Hasil Penggunaan Cangkok Mukosa Oral Autolog yang Direkayasa

Jaringan untuk Rekonstruksi Uretra: Sebuah Percobaan Pusat

Multisenter, Prospektif, Observasional

Abstrak

Latar Belakang

Panen mukosa mulut untuk urethroplasty karena striktur uretra berhubungan dengan morbiditas tempat
donor. Kami menilai fungsionalitas dan keamanan cangkok mukosa mulut rekayasa jaringan (TEOMG)
resmi di bawah praktik rutin dalam rekurensi striktur etiologi, lokasi, panjang, dan keparahan apa pun
(data dunia nyata).

Metode

99 pasien dari delapan pusat dengan tingkat pengalaman urethroplasty heterogen dimasukkan dalam
penelitian observasional non-intervensi prospektif ini. Hasil primer dan sekunder adalah tingkat
keberhasilan (SR) dan keamanan pada 12 dan 24 bulan.

Temuan

Semua kecuali satu pasien memiliki ≥ 1, 77,1% (64 dari 83) ≥ 2 dan 31,3% (26 dari 83) ≥ 4 perawatan
bedah sebelumnya. Rata-rata sebelum dan sesudah operasi ± laju aliran puncak SD (Qmax) adalah 8,3 ±
4,7 mL / s (n = 57) dan 25,4 ± 14,7 mL / s (n = 51). SR adalah 67,3% (95% CI 57,6-77,0) pada 12 dan 58,2%
(95% CI 47,7-68,7) pada 24 bulan (penilaian Kaplan Meier konservatif). SR berkisar antara 85,7% dan 0%
dalam hal pengalaman bedah tinggi dan rendah. Proporsi sederhana 12 bulan dan 24 bulan SR untuk
pasien yang dapat dievaluasi di semua pusat adalah 70,8% (46 dari 65) dan 76,9% (30 dari 39). Kecuali
untuk satu pasien, tidak ada efek samping oral yang dilaporkan.

Interpretasi

TEOMG aman dan efisien dalam urethroplasty.

1. Pendahuluan diperoleh dari uji coba multicenter prospektif di

bawah standar praktik klinis yang baik (GCP)
Striktur uretra mempengaruhi hingga 0,6% dari
(Latini et al., 2014, Mundy, 2006, Tritschler et al.
populasi pria dengan beban penyakit yang
, 2013). Akibatnya, teknik bedah yang berbeda
signifikan (Alwaal et al., 2014, Liu et al., 2016,
diterapkan sesuai dengan preferensi dokter
Wessells et al., 2017, Latini et al., 2014). Kecuali
bedah dan pengalaman sebelumnya. Selama
untuk pedoman dari American Urological
dua dekade terakhir, mukosa bukal menjadi
Association, tidak ada rekomendasi terapi yang
jaringan pilihan untuk rekonstruksi uretra
ada (Wessells et al., 2017, Latini et al., 2014).
(Wessells et al., 2017, Ram-Liebig et al., 2015,
Pedoman ini terutama didasarkan pada
Markiewicz et al., 2007). Namun, panen mukosa
pendapat ahli dan publikasi nilai kekuatan bukti
oral dapat menyebabkan morbiditas di lokasi
yang lebih rendah karena kurangnya data yang
donor (Ram-Liebig et al., 2015, Jang et al., 2005,
Fasolis et al., 2014, Markiewicz et al., 2008).
Tissue-engineered oral mucosa graft (TEOMG)
merupakan bahan alternatif untuk
urethroplasty. Ini membantu untuk menghindari
morbiditas yang terkait dengan panen graft di
situs oral dan menyediakan jaringan pengganti
untuk rekonstruksi uretra dalam ukuran berapa
pun yang diperlukan (Ram-Liebig et al., 2015).
Kami melakukan penelitian observasional
dengan TEOMG, dengan otorisasi pasar di
Jerman (MukoCell®), untuk memperluas
pengetahuan tentang kelayakan, keamanan, dan
kemanjuran ketika digunakan dalam kondisi
dunia nyata yang rutin pada pasien pria dewasa
yang tidak terpilih sebelumnya dengan uretra
pretreasi yang tidak berhasil melalui
pembedahan. penyempitan. Data saat ini dari
uji coba pengamatan kami dilaporkan ke Paul-
Ehrlich-Institut, badan pengawas di Jerman,
yang bertanggung jawab untuk otorisasi
pemasaran produk obat terapi lanjutan (ATMP) -
antara lain - dan persetujuan uji klinis, serta
kepada European Medicine Agency (badan Uni
Eropa untuk evaluasi produk obat).
2. Bahan-bahan dan Metode
2.1. Desain Penelitian dan Pasien
Penelitian ini adalah survei observasional
prospektif yang dilakukan di delapan pusat
urologi Jerman, dengan <10 hingga> 80
urethroplasties / tahun. Penelitian ini terdaftar
di Jerman di registry percobaan observasional
Paul-Ehrlich-Institut, NIS nomor 110.
Terdaftar adalah pasien pria dewasa dengan
striktur uretra berulang. Keputusan untuk
perawatan pasien perorangan dengan TEOMG
autologous hanya dipenuhi oleh ahli bedah yang
merawat.
Semua data yang diambil selama pengamatan
diperoleh dari penilaian perawatan klinis rutin
yang dilakukan oleh para peneliti sesuai dengan
praktik medis lokal mereka (data dunia nyata),
tanpa pemeriksaan tambahan, mandat
penelitian atau kunjungan klinik. Penelitian ini
dipantau oleh Organisasi Penelitian Kontrak
Jerman berlisensi independen.
Persidangan dirancang sesuai dengan Deklarasi
Helsinki dengan semua amandemennya.
Penelitian ini disetujui oleh komite etika lokal
dan otoritas pengawas nasional yang kompeten
(Paul-Ehrlich-Institut, Langen, Jerman). Sidang
mengikuti pedoman GCP, pedoman Eropa
tentang ATMP, dan UU Transplantasi Jerman.
Para pasien menandatangani persetujuan untuk
biopsi dan pengambilan darah, serta untuk
urethroplasty dengan TEOMG. TEOMG yang
ditanamkan dalam konteks penelitian ini
(MukoCell®) disediakan oleh UroTiss GmbH,
Jerman.
2.2. Koordinasi dan Jadwal
Untuk pembuatan MukoCell®, diperlukan biopsi
mulut kecil. Agar diizinkan untuk menjalani
biopsi, ahli urologi perlu persetujuan
berdasarkan Undang-Undang Obat Jerman dari
otoritas, yang memberikan lisensi Good
Manufacturing Practice (GMP) untuk TEOMG.
Untuk ini, klinik harus terlebih dahulu
menyediakan dokumen untuk menunjukkan
bahwa ia memiliki fasilitas yang sesuai. Rencana
kebersihan, sesuai dengan standar medis dan
cocok untuk melakukan prosedur biopsi dan
pengumpulan darah juga diperlukan. Ahli
urologi yang akan memiliki tanggung jawab
utama untuk pengambilan biopsi dan
pengumpulan darah, serta staf medis, yang akan
terlibat dalam prosedur harus dilatih untuk
pengambilan biopsi dan pengumpulan darah
dan penyimpanannya serta dokumentasi
prosedur sesuai dengan prosedur operasi
standar, sesuai dengan praktik profesional yang
baik. Setelah otorisasi pengumpulan jaringan
tersedia, dan pasien setuju untuk menjalani
urethroplasty dengan MukoCell®, ahli urologi
menghubungi perusahaan melalui telepon atau
email dan menginformasikannya tentang
tanggal, direncanakan untuk pengambilan biopsi
dan operasi urethroplasty. Dalam beberapa hari,
atau jika perlu dalam beberapa jam, ia
mendapatkan biopsi dari laboratorium Good
Manufacturing Practice (GMP). Kit biopsi stabil
selama 6 bulan. Bersama dengan kit biopsi,
pasien mendapatkan kode identifikasi yang
unik. Kode ini adalah langkah pertama dalam
perekrutan pasien ke dalam penelitian. Untuk
pengumpulan jaringan, catatan donor, yang
berisi dokumentasi kesesuaian donor dan
formulir persetujuan pasien, harus dilengkapi.
Setelah biopsi diambil, dimasukkan ke dalam
paket khusus, yang diambil pada hari yang
sama. Pada hari berikutnya, setibanya di
laboratorium GMP, pembuatan dimulai. Untuk
alasan keamanan, pemeriksaan serologis harus
negatif untuk agen infeksi spesifik (Human
Immunodeficiency Virus, Hepatitis B dan C,
Treponema Pallidum), untuk memungkinkan
pelepasan jaringan untuk pembuatan. Setelah
pembuatan dimulai, tanggal untuk urethroplasty
sudah ditetapkan. Menurut tanggal ini,
MukoCell® ditempatkan dalam paket ganda
steril, dan dikirim dalam wadah transportasi
yang memenuhi syarat ke rumah sakit. Ini harus
digunakan dalam waktu 48 jam.
TEOMG adalah produk industri. Karena itu
proses pembuatan tidak dapat diungkapkan
dalam semua detail. Semua prosedur (kode
identifikasi, pengambilan biopsi, manufaktur,
pengiriman) masing-masing distandarisasi,
divalidasi dan disertifikasi.
3. Prosedur
Untuk pembuatan TEOMG, biopsi mukosa mulut
kecil 0,5 cm2 (Gambar 1A) diambil dari mukosa
bukal pasien dan dikirim ke laboratorium GMP
untuk pembuatan aseptik graft, yang telah
dijelaskan di tempat lain (Ram-Liebig et al.,
2015). Di tempat pembuatan, semua botol
kultur, bahan dan dokumen diidentifikasi untuk
setiap pasien dengan kode identifikasi unik,
yang sama, seperti pada kit biopsi. Semua
langkah pembuatan berlangsung di isolator dan
langkah kultur di inkubator (37 ° C, 5% CO2) di
laboratorium GMP. Setelah pemisahan dari
submukosa, jaringan mukosa digunakan untuk
mengatur kultur sel dalam botol dan
inkubasinya. Perluasan sel memakan waktu
sekitar dua minggu. Setelah sel-sel epitel
konfluen, biakan primer dilepaskan dari labu
dan sel-sel bagian 1 yang tidak terpecah
diunggulkan pada membran yang dapat
terbiodegradasi. Selanjutnya, TEOMG akhir,
yang terdiri dari sel-sel epitel oral dari bagian
pertama yang dibiakkan pada protein yang
mengandung biodegradable, ditempatkan
dalam wadah steril, dikemas dan dilepaskan
secara farmasi untuk penggunaan terapeutik,
setelah pemeriksaan akhir kelayakan hasil
kontrol kualitas dan kelengkapan dokumentasi. .
Pembuatan setiap batch didokumentasikan
dalam protokol yang sesuai. Semua bahan dan
limbah yang tersisa dibuang sesuai dengan
Prosedur Operasi Standar tertentu. Waktu
seluruh prosedur (3 minggu) sangat andal,
memungkinkan untuk menyelesaikan tanggal
operasi segera setelah biopsi diambil dari
pasien. Setelah dibebaskan, TEOMG dikirim ke
rumah sakit untuk implantasi ke dalam uretra
pasien yang sakit (Ram-Liebig et al., 2015).
Pengiriman TEOMG adalah proses yang
divalidasi, memastikan stabilitas dan viabilitas
jaringan selama 48 jam.
Sebelum urethroplasty, informasi tentang
riwayat demografi dan medis dikumpulkan.
Sebelum dan sesudah operasi, hasil dari
pemeriksaan fisik, pengukuran tanda vital,
elektrokardiogram, pemeriksaan serologis,
pengobatan bersamaan, dan pemeriksaan
urologis konvensional (mis. Uretroskopi,
uretrografi Gambar. 1E, atau uroflowmetri)
dikumpulkan.
TEOMG ditanamkan sesuai dengan teknik
pengganti urethroplasty yang secara rutin
diterapkan oleh ahli bedah (Gambar 1B-D)
ketika mukosa bukal asli digunakan. Setelah
operasi, 18 hingga 20 Ch. Kateter silikon Foley
ditinggalkan di uretra. Kateter suprapubik
ditempatkan di kandung kemih dalam beberapa
kasus sekitar 3-6 minggu kemudian, kateter
dilepas dan pasien menjalani voiding
urethrography (Gbr. 1F).
Pemeriksaan urologis rutin seperti
uroflowmetri, uretroskopi, dan / atau
uretrografi biasanya diulang setiap 3 bulan
selama tahun pertama dan setiap 6 bulan
selama tahun kedua kecuali ada gejala striktur
ulang uretra (mis. Penurunan aliran urin).
4. Hasil
Hasil utama adalah tingkat keberhasilan (SR),
didefinisikan sebagai tidak adanya kekambuhan
striktur, pada 12 bulan setelah implantasi
TEOMG. Definisi yang dipilih secara prospektif
dari rekurensi striktur adalah: bukti laju aliran
puncak pasca operasi (Qmax) <15 mL / s pada
uroflowmetri ditambah uretra tidak dapat
dilewati dengan kateter (diameter = 16-18 Ch)
atau selama uretroskopi standar. Namun,
kriteria diagnostik ini tidak sesuai dengan
praktik diagnostik rutin aktual di lokasi yang
berpartisipasi, menghalangi penggunaan
definisi ini untuk pengulangan striktur. Oleh
karena itu, penilaian konsolidasi kekambuhan
striktur dibuat post hoc, berdasarkan peringkat
peneliti, berkemih spontan yang dilaporkan
pasien setelah urethroplasty, dan laju aliran
uroflow setelah menjalani urethroplasty (mis.
Qmax <15 mL / s). Penilaian dokter
"pengobatan berhasil = ya" digunakan untuk
mengecualikan kekambuhan striktur, kecuali
dalam kasus di mana pasien melaporkan
kesulitan berkemih spontan, di mana kemudian
striktur kembali terdeteksi, di mana ada
kebutuhan untuk intervensi instrumental lebih
lanjut, atau di mana pernyataan dokter itu
hilang dalam formulir laporan kasus. Dalam
situasi terakhir, setiap bukti striktur yang
terdeteksi selama pemantauan digunakan untuk
menilai kegagalan pengobatan, kecuali striktur
ulang jelas di luar area uretra yang dioperasikan
(mis. Rekurensi heterotopik). Dengan tidak
adanya bukti tersebut pada pasien ini, hasilnya
dianggap berhasil (yaitu tidak ada kekambuhan
striktur). Sebagai semacam analisis sensitivitas,
laju aliran yang tersedia secara terpisah
berdasarkan data yang tidak disensor dianalisis,
dengan demikian menggunakan komponen hasil
objektif dari titik akhir primer (mis. Qmax <10
mL / s) sebagai ukuran untuk pengulangan
striktur (Mundy, 2006). Untuk makalah ini,
analisis data uncensored juga dinilai
menggunakan Qmax terkait usia (Abrams et al.,
1987) sebagai bukti kekambuhan striktur.
Hasil sekunder adalah SR pada 3, 6, 18, dan 24
bulan setelah implantasi TEOMG, proporsi
pasien dengan buang air kecil spontan pada 24
jam setelah pengangkatan kateter yang
dimasukkan secara intraoperatif, dan Qmax
pada pengangkatan kateter dan 3, 6, 12, 18, dan
24 bulan setelah urethroplasty. Titik akhir
keselamatan termasuk kejadian buruk, frekuensi
komplikasi perioperatif (pada lokasi oral dan
uretra), tanda-tanda vital dan data
elektrokardiogram. Selain itu, nyeri mulut
dicatat dalam 10 hari pasca operasi, dan pada 3,
6, 12, 18, dan 24 bulan sebagaimana dinilai oleh
pasien pada skala Likert 4 poin (1 = tidak ada, 2
= ringan, 3 = sedang, 4 = sakit parah). Semua
kejadian buruk, baik lokal atau sistemik,
ditangani sesuai dengan pedoman GCP dari
Konferensi Internasional tentang Harmonisasi
(pedoman ICH-GCP E6 [R1]).
4.1. Analisis statistik
Kami menghitung estimasi Kaplan-Meier untuk
bertahan hidup bebas striktur dengan interval
kepercayaan 95% (CI) yang sesuai untuk waktu
acara rata-rata. Dalam analisis Kaplan-Meier,
tidak ada bukti kegagalan pengobatan pada saat
pengamatan terakhir diklasifikasikan sebagai
pengamatan tersensor. Dalam hal keraguan,
kegagalan pengobatan diasumsikan. Proporsi
pasien (angka kasar) dengan keberhasilan
pengobatan juga dinilai, disertai dengan 95% CI,
untuk semua titik waktu dievaluasi. Untuk
analisis tanpa sensor ini, data yang hilang
diperhitungkan dengan menggunakan metode
pengamatan terakhir yang dilakukan. Untuk
pasien yang tidak memiliki bukti kegagalan
pengobatan pada saat pengamatan terakhir
terjadi sebelum titik waktu analisis, tidak
adanya kekambuhan striktur selama
kesenjangan pengamatan dikonfirmasi dengan
secara retrospektif menyaring catatan rumah
sakit, dan menilai kekambuhan pada kasus yang
tidak jelas. Jika tidak, semua analisis data
dilakukan menggunakan ringkasan statistik
deskriptif. Data dari semua situs dikumpulkan
dan dianalisis berdasarkan set analisis lengkap
(FAS; semua pasien yang terdaftar yang
menerima TEOMG [MukoCell®] dan memiliki
setidaknya satu penilaian pasca operasi) dan
populasi yang aman. Perangkat FAS identik
dengan perangkat analisis keselamatan. Analisis
bahaya proporsional Cox juga dilakukan
berdasarkan data tanpa sensor dengan usia
kovariat (<46, 46-65,> 65 tahun), indeks massa
tubuh (normal, kelebihan berat badan,
obesitas), jumlah uretrotomi sebelumnya dan /
atau operasi urethroplasty ( 1, 2–3, ≥ 4 operasi),
lama striktur (<20, 21-40,> 40 mm), dan durasi
kateterisasi (<21, 21–27,> 27 hari) untuk
memperkirakan dampak faktor-faktor ini. pada
hasil. Nilai p dua sisi <0,05 dianggap signifikan.
SPSS versi 22 digunakan untuk analisis.
Ukuran sampel didorong oleh presisi (lebar) dari
95% CI untuk proporsi sebenarnya dari SR / hasil
prosedur urethroplasty dengan TEOMG. Dengan
menggunakan rumus n = ukuran sampel yang
diperlukan, nilai z distribusi normal, α =
kesalahan alpha, d = lebar 95% CI, dan p = hasil,
ukuran sampel 100 pasien yang dievaluasi
diperlukan untuk presisi d = 0,18 ( 18%)
berdasarkan pada perkiraan keberhasilan
pengobatan p = 70% (12 bulan setelah prosedur
urethroplasty) dan α dua sisi 0,05. Ini sesuai
dengan probabilitas 95% bahwa tingkat hasil
populasi (benar) p berada dalam batas CI 95%.
Perkiraan keberhasilan pengobatan didasarkan
pada penelitian yang diterbitkan pada hasil
urethroplasty asli (mukosa oral) (Meneghini et
al., 2001).
5. Hasil
Pria yang memenuhi syarat dari delapan rumah
sakit Jerman dan berusia antara 22 dan 86
tahun direkrut dalam penelitian dan dirawat
dengan TEOMG. Jumlah pasien berdasarkan
pusat bervariasi antara 5 dan 27. Pasien yang
sudah memiliki kode identifikasi, tetapi tidak
dioperasikan karena alasan seperti perubahan
keputusan pasien, tidak konfirmasi diagnosis
striktur uretra, serologi positif untuk agen
infeksi yang diskrining dikeluarkan dari
pembelajaran.
Hasil tersedia untuk 99 pasien. Secara total, 65
pasien (65,7%) dan 39 pasien (39,4%) masing-
masing mencapai 12 dan 24 bulan masa tindak
lanjut. Karakteristik dasar pasien ditunjukkan
pada Tabel 1.
Etiologi penyempitan paling sering adalah
iatrogenik tetapi tidak diketahui pada sekitar
sepertiga peserta penelitian. Pada kebanyakan
pasien, striktur terletak di uretra bulbar (bulbar:
82,0%; penis: 18,0%); panjang striktur berkisar
antara 5 dan 130 mm dengan rata-rata
keseluruhan 38,0 mm. Semua kecuali satu
pasien yang dievaluasi memiliki setidaknya satu,
dan sekitar 77% dari pasien yang dapat
dievaluasi memiliki setidaknya dua perawatan
bedah sebelumnya (urethrotomy dan / atau
urethroplasty) untuk penyempitan uretra
mereka.
SR keseluruhan pada 12 bulan (hasil primer)
bervariasi antara pusat dengan kecenderungan
bahwa situs merekrut lebih sedikit pasien
memiliki proporsi yang lebih tinggi dari kasus
kekambuhan striktur (Tabel 2). Tiga ahli bedah
beroperasi di pusat 1, 3, dan 4 (2 ahli bedah /
pusat). Di pusat 2, 5, 6, 7 dan 8 selalu satu ahli
bedah melakukan semua operasi.
Pada sebagian besar pasien, kami mengamati
tidak ada kekambuhan striktur selama periode
observasi dengan SR 67,3% (95% CI 57,6-77,0)
pada 12 bulan, dan 58,2% (95% CI 47,7-68,7)
pada 24 bulan (Kaplan-Meier analisis (Gbr. 2A)).
Tingkat keberhasilan berkisar antara 85,7%
dalam kasus tinggi dan 0% dalam kasus
pengalaman rendah dalam metode bedah.
Analisis uncensored memberikan SR yang sama
dengan 69,4% (68 dari 98 pasien, 95% CI 59,3-
78,3) pada 12 bulan dan 62,2% (61 dari 98, 95%
CI 51,9-71,8) pada 24 bulan. Dalam analisis
sensitivitas tanpa sensor, menggunakan Qmax
<10 mL / s sebagai bukti kekambuhan striktur,
SR 12-bulan dan 24-bulan adalah 72,8% (67 dari
92, 95% CI 62,6-81,6) dan 67,4% (62 dari 92,
95% CI 56,8-76,8), masing-masing,
menunjukkan bahwa hasil dari analisis primer
bersifat konservatif. Dalam makalah ini, karena
usia pasien rata-rata tinggi, kami juga menilai
analisis data tanpa sensor menggunakan Qmax
terkait usia (Abrams et al., 1987) sebagai bukti
kekambuhan striktur seperti yang ditunjukkan
pada Gambar. 2B. Proporsi sederhana 12 bulan
dan 24 bulan SR untuk pasien yang dapat
dievaluasi adalah 70,8% (46 dari 65) dan 76,9%
(30 dari 39), masing-masing.
Mayoritas kekambuhan striktur (70,3%)
berkembang dalam waktu 8 bulan setelah
penggantian urethroplasty, dan berkurang
secara bertahap setelahnya (Gambar 2). Dalam
kasus pengulangan, tidak disebutkan, jika
striktur baru berada di graft itu sendiri, atau
hanya pada ujung anastomosis proksimal atau
distal.
Setelah pengangkatan kateter, 92,6% (75 dari 81
pasien yang dapat dievaluasi) mampu berkemih
secara spontan dibandingkan dengan 70,8% (52
dari 72) pada awal. Sebelum operasi, rata-rata ±
SD Qmax adalah 8,3 ± 4,7 mL / s (n = 57)
meningkat menjadi 25,4 ± 14,7 mL / s (n = 51)
setelah pelepasan kateter.
Kehadiran penyakit bersamaan (kardiovaskular,
paru, onkologis, inflamasi, ortopedi, diabetes
mellitus), dan kebiasaan merokok (tidak pernah,
berhenti, aktif) tidak secara signifikan
mempengaruhi hasil sebagaimana dikonfirmasi
oleh analisis Kaplan-Meier (data tidak
ditampilkan).
Dengan analisis Kaplan-Meier, perbandingan
RFS pada 12 bulan dalam penyempitan dengan
lokalisasi di bulbar versus lokalisasi penis hanya
menunjukkan kecenderungan yang mendukung
penyempitan bulbar (p = 0,200). Regresi
univariat mengidentifikasi durasi kateterisasi
yang terkait dengan kekambuhan striktur pada
12 bulan dan jumlah operasi sebelumnya
sebagai faktor risiko untuk striktur ulang pada
24 bulan, menunjukkan rasio bahaya (SDM)
(95% CI) sebesar 2,23 (1,20-4,10; p = 0,010) dan
1,74 (1,02-2,93; p = 0,039), masing-masing
(Tabel 3). Pada analisis multivariat, waktu
pengangkatan kateter dan jumlah operasi
striktur sebelumnya tetap signifikan secara
statistik terkait dengan kegagalan pengobatan,
menunjukkan bahwa keduanya merupakan
faktor risiko independen untuk pengembangan
kekambuhan striktur.
Gambar. 3 menunjukkan plot Kaplan-Meier dari
re-striktur survival bebas dengan jumlah operasi
sebelumnya. SR jangka panjang paling baik pada
pasien dengan 1 perawatan bedah sebelumnya
dan terburuk pada pasien dengan riwayat ≥ 4
perawatan bedah (urethrotomy atau
urethroplasty) (p = 0,019 untuk 1 vs ≥ 4
perawatan sebelumnya, uji log-rank). Hanya
satu pasien yang tidak memiliki perawatan
sebelumnya sehingga tidak mungkin melakukan
perbandingan terhadap pasien tanpa pra-
perawatan bedah. Analisis Kaplan-Meier
mengenai ketahanan hidup bebas striktur
berdasarkan durasi kateterisasi menunjukkan
bahwa pasien dengan pengangkatan kateter ≥
28 hari pasca operasi menunjukkan risiko
kegagalan pengobatan tertinggi (p = 0,018 untuk
≤ 20 vs ≥ 28 hari, log-rank uji).
Panjang penyempitan, usia, dan indeks massa
tubuh tidak secara signifikan terkait dengan
kekambuhan striktur.
Tidak ada efek samping yang terjadi di lokasi
pengambilan mukosa mulut. Setelah
penyelidikan, tiga pasien melaporkan nyeri
ringan sementara di lokasi donor. Satu pasien
dilaporkan memiliki keluhan yang tidak
ditentukan.
Efek samping terkait pengobatan dan efek
samping serius selain rekurensi striktur, yang
dilaporkan oleh para peneliti, disajikan pada
Tabel 4.
Sembilan puluh pasien dinilai untuk nyeri uretra
dalam waktu 10 hari dari operasi urethroplasty.
Setelah penyelidikan, 57 (63,3%) melaporkan
tidak ada rasa sakit, 33 (36,7%) memiliki rasa
sakit ringan, dan 4 (4,4%) mengalami nyeri
sedang. Segera setelah pengangkatan kateter,
10% pasien melaporkan nyeri uretra ringan yang
mereda pada sebagian besar pasien pada bulan
ke-3. Pada dan setelah 3 bulan setelah
urethroplasty, nyeri uretra ringan sementara
dilaporkan secara sporadis saja (1-3 pasien).
Pengukuran tanda vital dan penilaian
elektrokardiogram tidak mengungkapkan
temuan yang relevan secara klinis. Temuan
pemeriksaan fisik konsisten dengan penyakit
yang mendasarinya dan prosedur bedah yang
diterapkan, atau dianggap tidak terkait dengan
implantasi TEOMG.
6. Pembahasan
Kami telah menunjukkan bahwa penggunaan
TEOMG untuk rekonstruksi bulbar dan uretra
penis adalah layak, aman, dan manjur dalam
populasi yang sangat pra-dirawat. Dalam
penelitian multisenter, prospektif, observasional
kami dalam kohort yang tidak dipilih
sebelumnya, kami mengamati hasil klinis yang
memuaskan setelah 12 dan 24 bulan pada
sebagian besar pasien.
Penelitian prospektif multicentral dari
urethroplasty jarang terjadi (Mundy, 2006,
Tritschler et al., 2013). Sebuah meta-analisis
baru-baru ini dari 10 penelitian kohort uretra
transplantasi mukosa bukal dan anastomosis
end-to-end pada segmen pendek bulbar striktur
uretra melaporkan tingkat kekambuhan 30%
(Yuri et al., 2016). Survei saat ini, dievaluasi oleh
CRO independen, termasuk penis kompleks dan
striktur yang lebih panjang (Liu et al., 2016,
Ortega dan Pena, 2009, Bello, 2016, Breyer et
al., 2010, Yalcinkaya et al., 2015), dan
mengecualikan end-to end anastomosis
(diketahui memiliki SR sangat tinggi) (Ortega
dan Pena, 2009, Ivaz et al., 2017). Karena itu
seseorang dapat mempertimbangkan hasil
penelitian kami secara umum sesuai dengan
urethroplasty mukosa bukal (Yuri et al., 2016,
Chauhan et al., 2016).
Penelitian sebelumnya dalam urethroplasty
biasanya bersifat retrospektif, dilakukan di
institusi tunggal khusus, dan operasi dilakukan
oleh ahli bedah yang berpengalaman (Liu et al.,
2016, Chauhan et al., 2016, Barbagli et al., 2005,
Kulkarni et al., 2012, Andrich dan Mundy, 2008).
Akibatnya, SR yang dilaporkan diharapkan
tinggi. Dalam penelitian kami, klinik dengan
berbagai tingkat pengalaman dalam operasi
rekonstruksi uretra dimasukkan, menampilkan
populasi striktur uretra nasional yang heterogen
dan pola praktik rutin. Oleh karena itu, data
kami dapat menggambarkan lebih dekat
penggunaan urethroplasty dan efektivitasnya
dalam kondisi dunia nyata. Data dikumpulkan
secara prospektif, dengan menggunakan
formulir laporan kasus standar, dan, jika perlu,
ditindaklanjuti melalui telepon. Mereka
dipantau dan dievaluasi oleh organisasi
penelitian klinis independen dan karena itu
mewakili tingkat bukti yang lebih tinggi (Latini et
al., 2014, Bellomo dan Bagshaw, 2006) (level 2,
sebagaimana diadaptasi oleh Konsultasi
Internasional tentang Penyakit Urologi dari
Oxford Centre. untuk Kedokteran Berbasis
Bukti) (Latini et al., 2014), dibandingkan dengan
penelitian sebelumnya yang tidak melebihi level
3 (Wessells et al., 2017, Latini et al., 2014,
Mundy, 2006, Tritschler et al., 2013), atau
rekomendasi sebagian besar didasarkan pada
pendapat ahli (bukti level 4) (Latini et al., 2014).
Dari ini, registri obat MukoCell® didirikan, yang
terdiri dari hasil urethroplasty dunia nyata.
Populasi pasien dalam penelitian kami sebagian
besar telah menjalani beberapa operasi uretra
sebelumnya (urethrotomy dan / atau
urethroplasty) yang gagal. Sejumlah besar
dilatasi juga dilaporkan (127 dilatasi pra operasi
pada 10 pasien, dilatasi multipel pada 8 pasien,
tidak ada dilatasi pada 6 pasien dan tidak
diketahui pada pasien yang tersisa) tetapi tidak
dinilai dalam evaluasi statistik kami. Karena
tingginya jumlah perawatan gagal sebelumnya
dalam kelompok penelitian dan korelasi yang
dikenal dengan kekambuhan striktur (Liu et al.,
2016, Bello, 2016, Breyer et al., 2010, Kulkarni
et al., 2012), keseluruhan disajikan tingkat
keberhasilannya, seperti yang dapat diharapkan
untuk urethroplasty dengan mukosa mulut asli.
Analisis subkelompok mengenai jumlah operasi
sebelumnya (Gbr. 3) menegaskan hal ini,
menampilkan tingkat keberhasilan yang jauh
lebih tinggi dari 83,3% pada pasien dengan satu
operasi sebelumnya.
Ada perbedaan nyata dalam SR antara pusat
dengan kecenderungan umum bahwa situs yang
merekrut lebih banyak pasien memiliki SR lebih
tinggi. Ini mungkin disebabkan oleh kurva
pembelajaran dalam melakukan implantasi
TEOMG seperti yang dilaporkan untuk prosedur
urologis lainnya (Abboudi et al., 2014). Tingkat
heterogen dari pengalaman urethroplasty (SR
berkisar antara 0% hingga 85,7%) serta berbagai
manajemen pasca bedah juga dapat memiliki
pengaruh. Selain itu, beberapa peneliti telah
memasukkan pasien dengan penyakit striktur
uretra yang kurang kompleks (Alwaal et al.,
2016) sementara ahli bedah lain menggunakan
implantasi TEOMG sebagai pilihan terapi
terakhir, yang dikaitkan dengan peningkatan
risiko kekambuhan striktur. Pengisian yang tidak
jelas atas beberapa formulir laporan oleh para
ahli urologi telah menghasilkan peringkat
statistik dari beberapa hasil yang berhasil
sebagai kekambuhan. Penyempitan heterotopik,
aliran urin pasca operasi 16 ml / s dan 27 ml / s,
dan formulir laporan kasus yang hilang, dalam
total enam pasien, telah dinilai sebagai
kekambuhan striktur dalam analisis statistik,
karena pendekatan GCP konservatif. Ini secara
khusus menunjukkan kesulitan dan
keterbatasan penerapan prinsip-prinsip GCP
pada uji coba observasional, dengan tingkat
kebebasan intrinsiknya. Akhirnya, selama masa
tindak lanjut pasca operasi, 1 infeksi saluran
kemih (Navai et al., 2008) dengan suhu demam,
mungkin telah menyebabkan kekambuhan.
Di antara para ahli urologi, ada beberapa
kontroversi mengenai waktu pengangkatan
kateter setelah menjalani urethroplasty (Al-
Qudah et al., 2005). Berdasarkan hasil yang
dipaparkan, kami menyarankan bahwa setelah
implantasi TEOMG, kateter yang menetap
sebaiknya tidak dibiarkan lebih dari 3-4 minggu.
Kami tidak dapat mengidentifikasi panjang
penyempitan sebagai faktor risiko independen
untuk kegagalan pengobatan, yang dapat
menunjukkan bahwa implan TEOMG yang
dirancang sesuai dengan kebutuhan individu
mendukung hasil yang sukses sebagian besar
independen dari panjang penyempitan.
Kami tidak mendeteksi efek samping tak
terduga terkait dengan implantasi TEOMG, dan
khususnya, efek samping serius yang dilaporkan
ternyata tidak terkait dengan TEOMG itu sendiri,
tetapi lebih pada operasi implantasi secara
umum. Hanya satu kejadian buruk (nyeri ringan
dan sementara) yang terjadi di tempat donor
mukosa mulut, yang menunjukkan tidak adanya
morbiditas di tempat donor.
Eksisi segmen besar mukosa mulut asli
menghasilkan efek samping jangka panjang (>
12 bulan) pada sekitar 20% kasus, mis. bekas
luka dan kontraktur oral (Jang et al., 2005,
Fasolis et al., 2014, Markiewicz et al., 2008).
Iritasi mekanik kronis dari gigi palsu yang tidak
pas dan gosok gigi (Perry et al., 2015) serta
gigitan parafungsional dari mukosa mulut
(Piemonte et al., 2010) tonjolan memiliki
hubungan yang tinggi dalam perkembangan
kanker mulut. Penggunaan TEOMG akan
memberikan kemungkinan untuk menghindari
hal ini (Perry et al., 2015, Piemonte et al., 2010)
dan lainnya (Jang et al., 2005, Fasolis et al.,
2014, Markiewicz et al., 2008) potensi risiko
yang terkait dengan eksisi mukosa mulut asli.
Selain itu, penggunaan TEOMG dikaitkan
dengan pengurangan anestesi dan waktu
operasi. Ini adalah makna khusus mengenai
pasien usia lanjut, yang berada pada risiko
khusus mengenai anestesi dan gangguan
penyembuhan luka. Karena kenyataan, bahwa
mungkin untuk menghasilkan bahkan untuk
pasien di atas 80 tahun TEOMG berkualitas
tinggi tanpa tanda-tanda penurunan proliferasi
dan viabilitas sel, urethroplasty dengan TEOMG
juga dapat dipertimbangkan pada pasien ini.
Penelitian kami memiliki beberapa
keterbatasan. Kelompok pengacakan dan
kontrol yang hilang mungkin menyebabkan bias.
Namun, hasilnya dikumpulkan secara prospektif,
dan pemantauan dan verifikasi data sumber
independen dilakukan. Tidak ada ukuran
obyektif standar untuk pengulangan striktur.
Namun, penggunaan kriteria konsolidasi untuk
kegagalan pengobatan mengingat semua
informasi yang tersedia dapat menempatkan
batasan ini ke dalam perspektif. Uretroplasti
dilakukan oleh ahli bedah yang berbeda dengan
tingkat pengalaman yang beragam, yang dapat
mewakili faktor perancu. Akhirnya, 98 dari 99
pasien yang terdaftar menjalani pembedahan
pra-render sehingga tidak mungkin untuk
melakukan perbandingan riwayat kelangsungan
hidup bebas striktur terhadap pasien yang
menjalani urethroplasty pengganti pertama.
Keterbatasan lain dari penelitian ini adalah
bahwa tingkat fibrosis spongiosal dan adanya
striktur obliteratif sebelum operasi, diketahui
berkorelasi dengan keberhasilan dan kegagalan,
tidak dicatat dalam kebanyakan kasus. Demikian
pula, situs striktur baru (jika panjang penuh
cangkok, hanya situs anastomosis, atau jika
heterotopik) tidak didokumentasikan dengan
jelas dalam sebagian besar kasus dan telah
dievaluasi sebagai kegagalan terapi.
Stabilitas kualitas cangkok merupakan aspek
penting dari semua ATMP. Untuk otorisasi
produk rekayasa jaringan, data stabilitas harus
diberikan kepada pihak berwenang,
menunjukkan bahwa kualitas produk tetap tidak
berubah selama pengiriman. Ini ditunjukkan
untuk TEOMG selama 48 jam. Fakta bahwa
TEOMG harus diterapkan dalam jangka waktu
ini, dapat dianggap sebagai batasan produk.
Dalam rekayasa jaringan, cangkok yang berbeda
dengan satu atau lebih jenis sel telah diselidiki.
Ilmuwan sebelumnya (Butler & Orgill, 2005)
telah menunjukkan bahwa sel-sel epitel
autologus, yang dikultur pada suatu matriks,
meregenerasi tidak hanya epidermis, tetapi juga
dermis setelah implantasi. Selain itu, mereka
menunjukkan bahwa selama regenerasi,
membran basal dari penampilan normal
terbentuk di persimpangan dermo-epidermal.
Mengenai regenerasi uretra, kami telah
menunjukkan dalam penelitian sebelumnya
(Ram-Liebig et al., 2015) pada babi regenerasi
lengkap jaringan uretra beberapa minggu
setelah implantasi TEOMG. Epitelisasi dasar luka
oleh sel-sel epitel yang ditanamkan, yang
diketahui menghasilkan sitokin yang berbeda,
tampaknya merangsang mekanisme untuk
memulai proses penyembuhan luka dan standar kualitas dan keamanan harus dijaga
regenerasi jaringan pada lapisan subepitel. untuk ATMP seperti TEOMG. Selain itu, untuk
mendapatkan akses pasar, diperlukan bukti
Untuk pembuatan TEOMG, koordinasi yang
klinis tingkat tinggi, dan oleh karena itu
tepat antara tempat pembuatan dan klinik
penelitian klinis yang memakan biaya dan waktu
adalah wajib. Salah satu tantangan dalam
harus dilakukan. Kita sekarang dihadapkan pada
prosedur ini adalah Good Praktik Profesional
keputusan antara cangkok, yang memang bebas
yang sesuai dengan dokumentasi pengambilan
biaya tetapi membutuhkan eksisi dan lebih
biopsi oleh dokter. Setelah mendapatkan
kurang kerusakan bagian tubuh yang sehat,
pelatihan masing-masing dan melakukan
sebagian dengan komplikasi parah, dan produk,
dokumentasi beberapa kali, prosedur biasanya
yang tidak bebas biaya, tetapi membantu
menjadi rutin. Tantangan lain adalah bahwa
menghindari intervensi tambahan. Dari sudut
koordinasi yang tepat antara ahli urologi, pasien
pandang etika, integritas fisik adalah barang
dan laboratorium GMP diperlukan. Durasi
yang berharga dan memiliki nilai tinggi.
proses pembuatan untuk beberapa ATMP tidak
Menurut pendapat kami, kami harus berusaha,
dapat diprediksi dan operasi hanya dapat
bukan mengorbankan integritas tubuh hanya
dijadwalkan dalam jangka pendek. Namun
karena penghematan biaya. Solusi terbaik dalam
demikian, dalam kasus TEOMG, proses yang
hal TEOMG karenanya adalah penggantian
kuat dan dapat diproduksi kembali
jangka pendek dari produk ini dengan asuransi
dikembangkan, yang menghasilkan interval
kesehatan.
waktu yang sangat ketat untuk semua batch
yang diproduksi sejauh ini. Sebagai kesimpulan, kami telah menunjukkan
bahwa TEOMG merupakan alternatif yang aman
Dalam pembuatan ATMP, kesulitan dalam
dan efisien untuk mukosa mulut asli sebagai
pengambilan biopsi dan persiapan cangkok
cangkok untuk pengganti bedah uretra yang
dapat terjadi, mengakibatkan perubahan hasil
menyempit, yang dapat menyelamatkan risiko
pasien dan perbedaan statistik dalam hal
dan ketidaknyamanan pasien di situs donor
perubahan dalam tingkat keberhasilan. Namun,
intra-oral. Selain itu, hasil kami menunjukkan
karena pembuatan standar dan kualitas TEOMG
bahwa bedah substitusi harus dilakukan pada
yang konsisten, kesulitan ini tidak terjadi.
awal penyakit sebelum intervensi berulang kali
Kualitas TEOMG yang konsisten bahkan dapat
gagal, dan bahwa pengalaman ahli bedah dan
dianggap sebagai keunggulan dari cangkok ini
manajemen pasca bedah yang tepat (mis.
dibandingkan mukosa mulut asli, yang mungkin
Pengangkatan kateter dini) adalah kunci untuk
memiliki kualitas yang bervariasi.
hasil yang menguntungkan.
Untuk ATMP, seperti untuk semua langkah
terapi, hubungan biaya-manfaat harus positif
dan harus dinilai untuk setiap produk secara
individual. Dalam kasus TEOMG, manfaatnya
terdiri dari menghindari operasi kedua, yaitu
eksisi dan berpotensi merusak mukosa mulut
yang sehat. Saat ini, teknologi rekayasa jaringan
membantu menghindari intervensi oral
tambahan. Namun demikian, ATMP tidak dapat
dikirimkan secara gratis. Bahkan, tidak seperti
untuk mukosa mulut asli, aturan ketat untuk