Gambar 1.

2-24 Peta area dua dimensi kortikal pada

monyet. Lokasi dari 32 daerah yang mungkin
dilibatkan dalam pemrosesan informasi visual
diidentifikasi dengan proyeksi. Perhatikan jumlah
area di luar cuping oksipital yang terlibat dalam
pemrosesan informasi visual. Konektivitas peta ini
diilustrasikan pada Gambar 1.2-25. Bilah kalibrasi
hanya berlaku untuk peta. (Dari Felleman DJ, Van
Essen DC: Distributed hierarchical processing di
primate cerebral cortex. Cereb Cortex. 1991; 1: 36,
dengan izin.)

dari lobus frontal dan berakhir di sumsum tulang belakang untuk mempengaruhi perilaku motorik.
Kedua, sistem motorik menunjukkan topografi yang kuat pada tingkat thalamik dan kortikal.
Sebagai contoh, saluran kortikospinalis diatur sehingga representasi topografi dari separuh
kontralateral tubuh jelas dalam motor primer dan korteks premotor. Representasi tubuh tidak
proporsional, dengan wilayah besar korteks motorik yang dikhususkan untuk area tubuh yang terlibat
dalam gerakan halus, seperti wajah dan tangan.
Akhirnya, ada konvergensi proyeksi dari beberapa daerah asosiasi sensorik ke daerah motorik
dari korteks frontal. Sebagai contoh, korteks premotor menerima konvergensi aferen dari daerah
somatosensori dan visual yang lebih tinggi dari korteks parietalis posterior, sedangkan aferen dari
korteks somatosensori primer berkumpul pada korteks motorik primer. Selain masukan kortikal,
korteks motorik primer menerima aferen dari nukleus lateral ventral thalamus; nukleus ini menerima
aferen terutama dari serebelum. Korteks premotor menerima masukan dari inti talamus anterior
ventral, yang menerima banyak masukan dari globus pallidus.

SISTEM ASOSIASI THALAMOKORTIKAL Area asosiasi multimodal dari korteks diatur

menurut beberapa prinsip umum. Pertama, daerah asosiasi menerima konvergensi input dari berbagai
sumber, termasuk daerah asosiasi unimodal dan multimodal dari korteks, nuklei asosiasi talamus, dan
struktur lainnya. Sebagai contoh, korteks prefrontal menerima aferen dari korteks sensoris tingkat
tinggi dari lobus parietal dan temporal, korteks prefrontal kontralateral, korteks cingulate sistem
limbik, inti dorsal medial dari talamus (asosiasi inti nukleus), dan bagian dari amigdala. Inti dorsal
medial menerima input yang diproses dari banyak sumber, termasuk beberapa daerah, seperti
amigdala, yang memproyeksikan langsung ke korteks prefrontal. Proyeksi redundan (langsung dan
tidak langsung) dapat berfungsi untuk melampirkan signifikansi tambahan untuk input tertentu yang
diterima oleh korteks prefrontal. Pentingnya input ini juga dapat dipengaruhi oleh kebetulan temporal
dan spasial mereka dengan input modulasi dari nuklei batang otak yang menggunakan monoamine
neurotransmitter dopamine, norepinefrin, atau serotonin. Sistem monoamina ini memproyeksikan
secara luas ke korteks serebral, meskipun dengan perbedaan kepadatan daerah yang substansial
(Gambar 1.2-26). Selain itu, kepadatan persarafan di korteks serebri biasanya jauh lebih rendah
daripada di beberapa daerah subkortikal.
Kedua, proyeksi yang berakhir di daerah asosiasi multimodal menunjukkan organisasi
topografi. Karena informasi yang disampaikan dalam proyeksi ini sangat diproses, tidak tampak
bahwa organisasi topografi aferen adalah representasi dunia luar. Meskipun demikian, pola yang
berbeda ada pada aferen yang diterima oleh daerah asosiasi. Misalnya, daerah cytoarchitectonic yang
berbeda dari proyek inti dorsal medial ke daerah diskrit dari korteks prefrontal. Selain itu, beberapa
aferen kortikal yang diterima oleh korteks prefrontal terorganisir secara topografi; daerah tertentu
dari korteks prefrontal terutama menerima informasi yang diproses dari satu modalitas.
Pola konektivitas jelas terkait dengan beberapa karakteristik fungsional yang dikaitkan
dengan korteks prefrontal. Sebagai contoh, pada monyet, lesi dari korteks prefrontal dorsolateral
secara konsisten menghasilkan gangguan pada kemampuan monyet untuk melakukan tugas-tugas
tunda respon spasial. Tugas-tugas ini mengharuskan monyet mempertahankan representasi spasial
dari lokasi objek selama periode penundaan di mana objek tidak terlihat; telah disarankan bahwa
korteks prefrontal memainkan peran dalam mempertahankan representasi spasial objek. Fungsi
seperti itu akan mengharuskan korteks prefrontal menerima informasi mengenai lokasi objek di
ruang angkasa, dan, memang, korteks prefrontal dorsolateral dipersarafi oleh aferen dari daerah
asosiasi dari korteks parietal yang menyampaikan informasi tersebut. Meskipun dorsolateral korteks
prefrontal diperlukan untuk kinerja tugas tanggap tertunda pada monyet, itu tidak cukup untuk
kinerja tugas. Sebagai contoh, lesi inti dorsal medial pada monyet menghasilkan kerusakan serupa
pada kinerja tugas tunda respon spasial. Dengan demikian, fungsi yang dikaitkan dengan korteks
prefrontal adalah hasil dari sirkuit neural yang melibatkan wilayah tersebut.
Pengetahuan tentang integrasi input aferen ke dalam sirkuit neural dari daerah prefrontal
tertentu mungkin juga penting untuk memahami sifat disfungsi kortikal prefrontal pada skizofrenia.
Pasien skizofrenia berkinerja buruk pada tugas yang diketahui dimediasi oleh korteks prefrontal.
Temuan ini telah berkorelasi dengan langkah-langkah lain untuk menunjukkan, meskipun secara
tidak langsung, bahwa proyeksi dopamin ke korteks prefrontal mengalami gangguan pada
skizofrenia. Sebagai contoh, penelitian pada primata nonmanusia telah menunjukkan bahwa kinerja
tugas tertunda-respons, jenis perilaku yang sama yang terganggu pada subjek skizofrenia,
membutuhkan tingkat input dopamin yang tepat ke korteks prefrontal dorsolateral.

SISTEM SEREBELLO-THALAMOKORTIKAL Serebelum secara tradisional dianggap terlibat

hanya dengan kontrol motorik, mengatur postur, gaya berjalan, dan gerakan sukarela. Namun,
penelitian terbaru menunjukkan bahwa otak kecil juga dapat memainkan peran penting dalam
mediasi kemampuan kognitif tertentu melalui masukan ke bagian talamus yang memproyeksikan ke
daerah asosiasi dari korteks serebral.
Serebelum terletak di fossa kranial posterior , inferior dengan lobus oksipital (Gambar 1.2-4
dan 1.2-10). Permukaan luar dari otak kecil, korteks serebelum , terdiri dari lipatan kecil, disebut
folia, dipisahkan oleh sulci . Dilihat dari permukaan dorsal, serebelum mengandung bagian tengah
yang dinaikkan, yang disebut vermis , dan bagian lateral yang disebut belahan serebelum(Gambar
1.2-10). Terletak di dalam serebelum adalah inti serebelum dalam , yang disusun sebagai
berikut: inti puasa terletak di sebelah garis tengah; yang bulat dan emboliform inti terletak sedikit
lebih lateral yang; dan nukleus terbesar, dentate, menempati posisi paling lateral. Secara
umum, korteks cerebellar dapat dianggap untuk memproses input ke otak kecil, dan inti yang dalam
untuk memproses output. Meskipun banyak bagian otak kecil yang saling berhubungan dengan
daerah otak yang mengatur tindakan motorik, sirkuit otak kecil yang terlibat dalam fungsi kognitif
mungkin menjadi perhatian terbesar dari sudut pandang penyakit
kejiwaan. Misalnya, korteks serebelar lateral dan nukleus dentate secara nyata diperluas di otak
primata. Telah disarankan bahwa perubahan ini terkait dengan peningkatan ukuran area kortikal
(terutama daerah prefrontal) yang dipengaruhi oleh output cerebellar dan peran diperluas otak kecil
dalam fungsikognitif . Bahkan, penelitian terbaru pada primata nonmanusia telah menunjukkan
bahwa dorsolateral korteks prefrontal menerima masukan dari dua inti thalamic ipsilateral (medial
dorsal dan lateral ventral), yang, pada gilirannya, menerima input dari kontralateral. inti
dentate serebelum . Sel-sel inti dentate yang terlibat dalam koneksi ini berbeda dari sel-sel yang
mempengaruhi motorik dan daerah premotor dari korteks serebral. Menariknya, studi pencitraan
fungsional pada subyek skizofrenia telah mengungkapkan pola aktivasi abnormal di otak kecil,
talamus, dan korteks prefrontal, menunjukkan bahwa disfungsi sirkuit ini mungkin terkait dengan
gangguan dalam proses kognitif yang ditunjukkan oleh pasien ini.

Sistem Basal Ganglia Ganglia basal adalah kumpulan inti yang telah dikelompokkan bersama
berdasarkan interkoneksi mereka. Inti ini memainkan peran penting dalam mengatur gerakan dan
gangguan gerak tertentu ( dyskinesias ), yang meliputi gerakan tersentak (chorea), gerakan
menggeliat ( athetosis ), dan gerakan ritmik (tremor). Selain itu, penelitian terbaru menunjukkan
bahwa komponen tertentu dari ganglia basal memainkan peran penting dalam banyak fungsi kognitif.

Struktur Utama Ganglia basal umumnya dianggap termasuk nukleus

kaudatus, putamen, globus pallidus (disebutsebagai paleostriatum atau pallidum ), nukleus subthalam
ic, dan substantia nigra (Gambar 1.2-27). Istilah striatum mengacu pada nukleus kaudatus
dan putamen bersama; istilah corpus striatum mengacu pada nukleus kaudatus, putamen ,
dan globus pallidus ; dan istilah inti lentiformmengacu pada putamen dan globus pallidus bersama.
Meskipun nukleus ini secara umum setuju untuk menjadi anggota ganglia basal, beberapa
kontroversi ada mengenai apakah nuklei lain harus dimasukkan dalam definisi ganglia
basal. Beberapa peneliti percaya bahwa daerah tambahan otak memiliki koneksi anatomi yang mirip
dengan komponen lain dari ganglia basalis dan harus, oleh karena itu, dimasukkan dalam istilah
tersebut.Daerah tambahan ini biasanya disebut ventral striatum dan pallidum ventral . The ventral
striatum termasuk nucleus accumbens (Gambar 1.2-27), yang merupakan wilayah di
mana putamen dan kepala sekering inti kaudatus, dan tuberkulum penciuman. The
ventral pallidum adalah wilayah yang menerima aferen dari ventral striatum dan termasuk, tetapi
tidak terbatas pada, sekelompok neuron disebut substantia innominata (Gambar 1.2-7). Bagian ini
berfokus pada struktur yang secara umum diterima sebagai milik ganglia basalis tetapi juga
membahas struktur tambahan bila relevan dengan anatomi fungsional sistem.
NUKLEUS KAUDATUS Nukleus kaudatus adalah struktur berbentuk C yang dibagi menjadi tiga
wilayah umum. Bagian anterior struktur disebut sebagai kepala, daerah posterior adalah ekor, dan
wilayah intervensinya adalah tubuh (Gambar 1.2-27). Nukleus kaudat dikaitkan dengan kontur
ventrikel lateral: kepala terletak pada tanduk frontal ventrikel lateral, dan ekor terletak pada tanduk
temporal (Gambar 1.2-7, 1.2-8, dan 1.2-9). Kepala nukleus kaudatus terus menerus
dengan putamen ; ujungnya berakhir di amygdala lobus temporal.

PUTAMEN
Putamen terletak pada medial otak untuk insula dan dibatasi lateral oleh serat dari kapsul eksternal
dan medial oleh globus yang pallidus (Gambar 1.2-7 dan 1.2-8). Seperti disebutkan di
atas,putamen terus menerus dengan kepala nukleus kaudatus (Gambar 1.2-27). Meskipun jembatan
neuron antara nukleus kaudatus dan putamen menunjukkan kontinuitas inti, kedua struktur
dipisahkan oleh serat anterior limbal dari kapsul internal.

GLOBUS PALLIDUS Berbeda dengan nukleus kaudatus dan putamen , yang berasal
dari telencephalic , globus pallidus berasal dari diencephalon. globus yang pallidus merupakan
komponen dalam dari nukleuslentiform (Gambar 1.2-27, panel bawah); dengan putamen , ia
membentuk struktur seperti kerucut, dengan ujungnya diarahkan secara medial (Gambar 1.2-7 dan
1.2-8). Ekstremitas posterior dari kapsul internal membatasi globus pallidus secara medial dan
memisahkannya dari talamus; putamen yang berbatasan globus yang pallidus secara lateral. Pada
manusia, meduler lamina medulermemisahkan globus pallidus menjadi segmen eksternal (lateral)
dan internal (medial) (Gambar 1.2-8).

NUKLEUS SUBTALAMIKUS Nukleus subtalamikus (dari Luys) juga berasal dari

diencephalon. Nukleus bersel banyak besar terletak dorsomedial ke dahan posterior dari kapsul
internal dan dorsal ke substansia nigra (Gambar. 1.2-8 dan 1.2-27). Lesi diskret
dari nukleus subthalamic pada manusia mengarah ke hemibalisme , sindrom yang ditandai dengan
kekerasan, gerakan choreiform yang kuat yang terjadi pada sisikontralateral terhadap lesi.

SUBSTANTIA NIGRA Substantia nigra hadir di otak tengah antara tegmentum dan
dasar pedunculi dan berasal dari mesencephalic (Gambar 1.2-8). substantia yang nigra terdiri dari dua
komponen: bagian kaya sel dorsal yang disebut sebagai pars compacta dan bagian ventral cell-sparse
melambangkan pars reticulata . Sebagian besar neuron di pars compacta dari substansia nigra pada
manusia berpigmen karena adanya neuromelanin ; sel-sel ini mengandung neurotransmitter
dopamine (Gambar 1.2-26). Dendrit dari neuron pars compacta sering meluas ke dalam
pars reticulata , di mana mereka menerima sinaps dari neuron dari pars reticulata yang menggunakan
neurotransmitter GABA penghambatan.
Pada hewan pengerat, neuron yang mengandung dopamin dari substansia nigra (wilayah A9)
telah dibedakan dari yang terletak di daerah tegmental ventral (wilayah A10)
dan bidang retrorubral(wilayah A8), tetapi studi terbaru pada monyet dan manusia menunjukkan
bahwa neuron dopamin dapat lebih terorganisir pada tingkat fungsional ke dalam tingkat dorsal dan
ventral (Gambar 1.2-28). Tingkatan dorsal dibentuk oleh sekelompok neuron medially lateral yang
mencakup sel-sel yang mengandung dopamin yang (1) terletak di mesencephalon ventral medial , (2)
dorsal yang tersebar ke kelompok sel padat di substantia. nigra , dan (3) didistribusikan lateral dan
caudal ke inti merah.Tingkatan ventral terdiri dari neuron dopamin yang padat di substantia nigra dan
kolom sel yang menembus ke dalam substansia nigra pars reticulata . Punggung lapis neuron
dopamin mengekspresikan tingkat yang relatif rendah dari mRNA untuk transporter dopamin dan
jenis dopamin 2 reseptor (D 2), mengandung calbindin protein pengikatan kalsium, dan mengirim
proyeksi aksonal ke daerah-daerah striatum yang didominasi oleh masukan dari struktur terkait
limbik dan daerah asosiasi dari korteks serebral. Sebaliknya, neuron ventral-tier mengandung kadar
tinggi dari utusan asam ribonukleat (mRNA) untuk transporter dopamin dan D 2 reseptor dopamin,
biasanya kurang calbindin, dan mengirim proyeksi aksonal ke daerah sensorimotor dari
striatum. Masing-masing fitur ini dapat berkontribusi terhadap kerentanan yang lebih besar dari
neuron tier ventral dengan patologi penyakit Parkinson, sedangkan neuron tier dorsal mungkin lebih
mungkin terlibat dalam patofisiologi skizofrenia.

Organisasi Internal Nukleus kaudatus dan putamen sering disebut bersama karena karakteristik
umum mereka. Sebagai contoh, pada hewan pengerat, nuklei ini merupakan struktur kontinu, dan, di
semua mamalia, mereka tersusun atas sel-sel yang secara histologis identik. Mayoritas neuron di
striatum adalah sel berukuran sedang (10 hingga 20 μm diameter) yang memiliki duri di dendrit
mereka; ini disebut neuron berduri menengah diketahui mengirim akson mereka keluar dari
striatum. Selain neuron berduri menengah, sel berukuran sedang tanpa duri (medium aspiny neuron)
hadir, seperti juga sel-sel besar dengan dan tanpa duri (neuron berduri besar
dan neuron aspinus besar ). Dengan pengecualian sel berduri menengah dan besar, sebagian
besar neuron striatal lainnya adalah neuron sirkuit lokal.
Studi imunohistokimia dan reseptor yang mengikat telah menunjukkan diskontinuitas dalam
distribusi zat-zat neurotransmitter tertentu yang membentuk sirkuit fungsional ganglia
basal.Misalnya, di striatum, zona yang mengandung kepadatan rendah acetylcholinesterase ( AChE )
aktivitas enzim dikelilingi oleh daerah yang kaya aktivitas AChE . The AChE -rich daerah yang
disebut sebagai matriks, dan AChE -Miskin zona yang disebut baik striosomes di primata atau patch
di hewan pengerat. Organisasi dari beberapa sistem neuropeptida mengikuti organisasi ini.Misalnya,
distribusi enkephalin , substansi P, dan somatostatin immunoreactivity menunjukkan
kompartementalisasi striatum. Selain itu, pada hewan pengerat, subtipe reseptor dopamin tertentu
hadir secara dominan dalam satu kompartemen dibandingkan dengan yang lain. Selain itu, distribusi
beberapa sistem aferen yang berhenti di striatum mengikuti organisasi matriks striosome .Sebagai
contoh, aferen dari talamus berakhir secara istimewa dalam matriks daripada di striosome .

Sirkuit Fungsional Proyeksi ke dalam, di dalam, dan keluar dari ganglia basal secara topografis
diatur dan mempertahankan topografi ini di seluruh sirkuit pemrosesan ganglia basal. Adanya pola
konektivitas seperti itu telah menghasilkan hipotesis bahwa sirkuit independen paralel dalam
informasi proses ganglia basal dari berbagai daerah otak dan menyokong fungsi-fungsi kompleks
yang terpisah.
INPUT KE GANGLIA BASAL Striatum adalah penerima utama dari input ke ganglia basalis. Tiga
sistem aferen utama diketahui berhenti di striatum: aferen corticostriatal , nigrostriatal ,
dan thalamostriatal (Gambar 1.2-29).Proyeksi corticostriatal berasal dari seluruh
wilayah neokorteks, yang timbul terutama dari sel-sel piramidal lapisan V dan VI, yang
menggunakan neurotransmitter glutamat rangsang. Sebuah topografi yang
mengatur proyeksi corticostriatal telah ditemukan pada monyet. Aferen
dari korteks sensorimotor berhenti terutama di putamen; daerah asosiasi dari korteks berakhir
istimewa dalam nukleus kaudatus. Daerah-daerah prafrontal, khususnya, memberikan masukan yang
berat ke kepala nukleus kaudatus. Selain itu, aferen dari area kortikal limbik, hippocampus,
danamygdala berakhir pada striatum ventral. Kelas utama kedua dari aferen menggunakan
neurotransmitter dopamine. Dalam Gambar 1.2-29, proyeksi-proyeksi ini ditampilkan yang timbul
darisubstansinya nigra pars compacta , tetapi, seperti disebutkan di atas (Gambar 1.2-28), bagian-
bagian striatum yang berbeda menerima masukan dari neuron-neuron yang mengandung dorsal atau
ventral-tier dari ventral mesencephalon . Studi mikroskop elektron telah menunjukkan bahwa banyak
sinapsis yang dibentuk oleh terminal akson dopamin pada dendrit neuron berduri menengah yang
berbatasan langsung dengan sinapsis yang disediakan oleh akson kortikostriatal , menunjukkan
bahwa dopamin dapat memainkan peran penting dalam modulasi pengaruh rangsang proyeksi
kortikal pada neuron striatal . Sistem aferen ketiga berasal dari thalamus. Inti talamik yang
menyediakan proyeksi adalah inti intalaminar , terutama inti median pusat.
Gangguan jalur input ganglia basal telah dikaitkan dengan beberapa gangguan gerakan,
seperti penyakit Parkinson, yang ditandai dengan kekakuan otot, tremor halus, gaya berjalan terseok-
seok, dan bradikinesia . Gambaran neuropatologi yang paling konsisten dari penyakit Parkinson
adalah degenerasi neuron dopamin di substantia nigra pars compacta , disertai dengan hilangnya
terminal dopamin di striatum. Senyawa levodopa ( Larodopa , Dopar ), prekursor dalam biosintesis
dopamin, digunakan sebagai pengobatan untuk penyakit Parkinson karena kemampuannya untuk
meningkatkan pelepasan dopamin dari terminal yang tersisa. Sebaliknya, administrasi agen
antipsikotik khas dalam pengobatan skizofrenia sering dikaitkan dengan fitur parkinsonian dan
kelainan sistem motorik lain; fakta bahwa agen ini adalah D 2 dopamin antagonis reseptor
diperkirakan untuk menjelaskan efek samping terkait gerakan mereka.

PENGOLAHAN INTERNAL Jalur pemrosesan utama dalam ganglia basalis dirangkum dalam
Gambar 1.2-30. Dalam striatum, subkelas dari neuron berduri menengah yang
mengandung zat neuropeptida P mengirim proyeksi penghambatan ke segmen
internal globus. pallidus dalam apa yang disebut jalur langsung. Sebaliknya, subpopulasi dari neuron
berduri menengah yang mengandung neuropeptidaenkephalin memberikan proyeksi penghambatan
ke segmen eksternal globus pallidus , yang, pada gilirannya, mengirimkan aferen penghambat ke
segmen internal globus pallidus dalam apa yang disebut jalur tidak
langsung. globus yang pallidus eksternal juga memproyeksikan ke
pars reticulata dari substansia nigra . Topografi yang ditemukan dalam proyeksi aferen ke striatum
tampaknya dipertahankan dalam jalur pemrosesan itu. Sebagai contoh, wilayah sensorimotor proyek
striatum paling banyak ke bagian ventral globus pallidus , sedangkan wilayah asosiasi
memproyeksikan ke daerah dorsal globus pallidus .
 Segmen eksternal globus pallidus juga menimbulkan proyeksi penghambatan yang berakhir
di nukleus subthalamic . Sebaliknya, neuron di nukleus subthalamic memberikan proyeksi rangsang
yang berakhir pada kedua segmen globus pallidus dan di pars reticulata . Meskipun sebagian besar
koneksi dalam ganglia basal bersifat unidirectional, sebuah proyeksi timbal balik ditemukan antara
segmen luar globus. pallidus dan nukleus subthalamic .
Sirkuit intrinsik ganglia basal terganggu oleh hilangnya neuron yang parah pada striatum
pada penyakit Huntington. Autosomal -dominant ini Gangguan ditandai dengan chorea progresif dan
demensia. Meskipun gen penyakit Huntington telah diidentifikasi, bagaimana
jumlah pengulangan trinukleotida yang berlebihan dalam gen ini mengarah pada degenerasi sel-
sel striatal selektifsaat ini adalah masalah penyelidikan yang intens. Menariknya, penelitian terbaru
menunjukkan bahwa neuron kortikal juga mengalami degenerasi pada penyakit Huntington.

OUTPUT DARI GANGLIA DASAR Segmen internal globus pallidus adalah sumber dari banyak
output dari basal ganglia (Gambar 1.2-31). Segmen dari globus ini pallidus memberikan proyeksi ke
ventral anterior lateral dan ventral anterior thalamus dan nuklei intalaminar thalamic, terutama inti
median tengah. The pars reticulata dari substansia nigra juga memberikan proyeksi ke ventral lateral
dan ventral thalamic nucleus ventral. Bagian-bagian dari ventral lateral dan ventral thalamic nuclei
ventral kemudian memproyeksikan ke korteks premotor dan prefrontal. Sebagai hasil dari
proyeksi kortekspremotor dan prefrontal ke korteks motorik primer, ganglia basal mampu
mempengaruhi output korteks motor primer secara tidak langsung. Selain itu, output kortikal dari
ganglia basal menunjukkan konvergensi yang ditandai; yaitu, meskipun striatum menerima aferen
dari semua wilayah neokorteks , keluaran akhir dari globus pallidus dan pars reticulata sebagian
besar disampaikan melalui thalamus ke bagian yang jauh lebih kecil dari neokorteks ,
daerah premotor dan prefrontal.
Konsekuensi fungsional dari sirkuit saraf ganglia basal juga dapat dipertimbangkan dalam
konteks beberapa neurotransmiter yang digunakan (Gambar 1.2-30 dan 1.2-31). Karena aferen dari
korteks dianggap menggunakan glutamat, yang merupakan neurotransmitter rangsang, aferen kortikal
mungkin merangsang struktur ganglia basal di mana mereka berhenti. Banyak jalur pengolahan
dalam ganglia basal menggunakan neurotransmitter GABA penghambatan. Akhirnya, jalur output
dari ganglia basal — yaitu, globus pallidus dan substansinya nigra pars reticulata—menggunakan
GABA juga. Dengan demikian, eksitasi dari aferen kortikal akhirnya menghancurkan struktur target
ganglia basalis karena jalur penghambatan back-to-back ganglia basal.
Secara historis, sistem motorik telah dibagi menjadi komponen piramidal ( corticospinal )
dan ekstrapiramidal (basal ganglia); divisi ini didasarkan pada temuan klinis yang menunjukkan
bahwa lesi pada setiap sistem menghasilkan sindrom motorik yang berbeda. Misalnya,
lesi sistem ekstrapiramidal menghasilkan gerakan tak sadar, perubahan tonus otot, dan kelambatan
gerakan; lesi dari sistem piramida menyebabkan spastisitas dan kelumpuhan. Karena temuan ini,
sistem piramidal dan ekstrapiramidal dianggap secara independen mengontrol gerakan sukarela
dan tidak sadar, masing-masing. Namun, pembagian ini tidak lagi akurat karena beberapa
alasan. Pertama, struktur lain dari otak di luar sistem piramidal dan ekstrapiramidal tradisional ,
seperti otak kecil, terlibat dalam kontrol gerakan. Kedua, sistem piramidal dan ekstrapiramidal tidak
independen, tetapi sirkuit neural dari sistem ini saling berhubungan. Sebagai contoh, basal ganglia
mempengaruhi perilaku motorik melalui daerah tertentu dari korteks serebral, yang kemudian secara
langsung (melalui saluran kortikospinalis ) atau tidak langsung (melalui nuklei batang otak spesifik)
menghasilkan aktivitas motorik.
Akhirnya, meskipun ganglia basal penting dalam kontrol gerakan, sistem saraf ini juga
tampaknya terlibat dalam fungsi otak lainnya. Sebagai contoh, studi terbaru tentang koneksi ganglia
basal pada primata nonmanusia juga mendukung peran untuk struktur ini dalam fungsi
kognitif. Korteks prefrontal dorsolateral telah ditunjukkan untuk menerima masukan dari bagian-
bagian dari talamus yang merupakan target dari proyeksi dari lokasi tertentu dalam segmen
internal globus yang pallidus , memberikan bukti untuk jalur pallido-thalamokortikal
yang berbeda . Dengan demikian, selain menghubungkan daerah asosiasi dari korteks serebral,
seperti area parietal prefrontal dan posterior, dengan kontrol aktivitas motorik pada korteks motorik
primer, beberapa output ganglia basal tampaknya diarahkan kembali ke daerah korteks
prefrontal. Temuan ini menunjukkan bahwa loop "tertutup" hadir antara korteks prefrontal dan basal
ganglia, yang mungkin memiliki fungsi kognitif daripada motorik.

Sistem Limbik Konsep sistem limbik sebagai substrat saraf untuk pengalaman dan ekspresi
emosional memiliki sejarah yang kaya tetapi kontroversial. Lebih dari 100 tahun yang lalu,
Paul Broca menerapkan istilah limbik (dari limbus Latin , untuk perbatasan) ke tepi lengkung
korteks, termasuk cingulate dan parahippocampal gyri , terletak di persimpangan diencephalon dan
hemisfer serebral (Gambar 1.2-32). Pada tahun 1937, James Papez mendalilkan, terutama atas dasar
data anatomi, bahwa daerah-daerah kortikal ini terkait dengan hippocampus, mammillary body, dan
talamus anterior dalam sirkuit yang memediasi perilaku emosional ( Gambar 1.2-33 ). Konsep ini
didukung oleh karya Heinrich Klüver dan Paul Bucy , yang menunjukkan bahwa lesi lobus temporal,
yang mengganggu komponen sirkuit, mengubah tanggapan afektif pada primata nonmanusia. Pada
tahun 1952, Paul MacLean menciptakan istilah sistem limbik untuk menggambarkan lobus
limbik Broca dan nuklei subkortikal terkait sebagai substrat saraf untuk emosi.
Namun, selama 40 tahun terakhir, telah menjadi jelas bahwa beberapa struktur limbik
(misalnya, hippocampus) juga terlibat dalam proses otak kompleks lainnya, seperti ingatan. Selain
itu, memperluas pengetahuan tentang konektivitas struktur limbik tradisional telah membuatnya
semakin sulit untuk menentukan batas-batas sistem limbik. Terlepas dari keterbatasan ini, konsep
sistem limbik masih dapat menjadi cara yang berguna untuk menggambarkan sirkuit yang
menghubungkan struktur telencephalic tertentu dan proses kognitif mereka dengan hipotalamus dan
jalur keluarannya yang mengontrol fungsi otonom, somatik, dan endokrin.

Struktur Utama
Seperti yang disarankan di atas, tidak ada suara bulat pada struktur otak yang membentuk sistem
limbik. Bagian ini termasuk bagian otak yang paling sering terdaftar sebagai komponen dari sistem
limbik: cingulate dan parahippocampal gyri (korteks limbik), formasi hipokampus , amigdala ,
daerah septum , hipotalamus, dan daerah talamus dan kortikal yang terkait.
KORTEKS LIMBIK Korteks limbik terdiri dari dua daerah umum, girus
singulat dan parahippocampal gyrus (Gambar 1.2-32). Girus singulat, terletak dorsal ke
corpus callosum , termasuk beberapa daerah kortikal yang sangat saling berhubungan dengan area
asosiasi dari korteks serebral. Sebagai cingulate gyrus bergerak ke posterior , ia menjadi kontinu
(melalui bundel cingulum dari serat dalam materi putih) dengan parahippocampal gyrus , terletak di
lobus temporal medial, yang mengandung beberapa daerah cytoarchitectonic yang berbeda . Salah
satu yang paling penting dari daerah ini adalah korteks entorhinal , yang tidak hanya corong yang
memproses informasi kortikal ke formasi hipokampus , tetapi juga merupakan jalur keluaran utama
dari formasi hipokampus .

FORMASI HIPPOCAMPAL Tiga zona berbeda — dentate gyrus , hippocampus,

dan kompleks subklinis — membentuk formasi hipokampus , yang terletak di dasar tanduk temporal
ventrikel lateral (Gambar 1.2-9). Zona ini terdiri dari strip yang berdekatan dari jaringan kortikal
yang berjalan dalam arah rostral- kaudal tetapi melipat satu sama lain secara mediolateral secara
spiral, sehingga menimbulkan penampilan berbentuk C. Dentate gyrus terdiri dari tiga lapisan:
lapisan molekuler luar, seleluler , yang menghadapi ruang subarachnoid
dari fisura hippocampal ; lapisan tengah terdiri dari sel-sel granula;dan lapisan polimorfik dalam
(Gambar 1.2-34). Sel-sel granula memperpanjang pohon dendritik mereka ke lapisan molekul dan
menimbulkan akson yang membentuk proyeksi serat berlumut ke hippocampus.
Hippocampus juga merupakan struktur trilamin yang terdiri dari lapisan molekul dan
polimorfik dan lapisan tengah yang mengandung neuron piramidal. Atas dasar perbedaan
dalamcytoarchitecture dan konektivitas, hippocampus dapat dibagi menjadi tiga bidang yang
berbeda, yang telah diberi label CA3, CA2, dan CA1. (CA adalah berasal dari
istilah cornu ammonissetelah dewa Amon Mesir , yang digambarkan dengan tanduk domba jantan,
yang oleh beberapa peneliti awal dianggap menggambarkan bentuk hippocampus.) Masalah putih
yang berdekatan dengan lapisan polimorfik hippocampus dikenal sebagai alveus . Akson dalam
struktur ini berkontribusi pada fimbria , yang, pada ujung kaudal hippocampus,
menjadi crus fornix. Struktur bilateral berkumpul untuk membentuk tubuh forniks, yang
perjalanan anterior dan kemudian berubah inferior untuk membentuk kolom fornix, yang melewati
hipotalamus ke dalam tubuhmammillary (Gambar. 1,2-35). Kompleks subicular umumnya dianggap
memiliki tiga komponen-the presubiculum, parasubiculum, dan subiculum yang -yang bersama-sama
berfungsi sebagai daerah transisi antara hippocampus dan parahippocampal yang gyrus .
Komponen dari formasi hipokampus memiliki pola yang berbeda dari konektivitas intrinsik
yang sebagian besar searah dan menyediakan aliran informasi tertentu (Gambar 1.2-36). Masukan
utama ke formasi hipokampus muncul dari neuron di lapisan II dan III dari korteks entorhinal yang
memproyeksikan melalui jalur perforant (yaitu, melalui subiculum dan hippocampus) ke dua pertiga
bagian luar dari lapisan molekul dentate gyrus. , di mana mereka sinaps pada dendrit sel
granula. Akar serat berlumut dari sel-sel granula kemudian memberikan proyeksi ke neuron
piramidal bidang CA3 dari hippocampus. Akson Axon dari proyek neuron piramida CA3 dalam CA3
dan, melalui apa yang disebut Schäffer collaterals, ke bidang CA1 pada hippocampus.Wilayah ini,
pada gilirannya, proyek ke kompleks subicular, yang menyediakan output
ke korteks entorhinal, menyelesaikan sirkuit.
AMYGDALA Terletak di lobus temporal medial hanya anterior ke formasi hipokampus adalah
sekelompok inti disebut sebagai amigdala (Gambar 1.2-8). Nukleus ini membentuk beberapa
kelompok berbeda:kompleks basolateral , sentromedial kelompok amygdaloid , dan kelompok
penciuman, yang mencakup nukleus amygdaloid kortikal . Kompleks basolateral, yang terbesar dari
tiga kelompok, berbeda dari inti amygdaloid tersisa dalam sejumlah
hal. Meskipun kompleks basolateral bukan struktur laminasi, konektivitasnya dan beberapa
karakteristik anatomi lainnya lebih mirip dengan daerah kortikal daripada inti amygdaloid
yang tersisa . Sebagai contoh, inti basolateral secara langsung dan timbal balik terhubung dengan
korteks temporal, picik, dan prefrontal. Selain itu, seperti beberapa daerah
kortikal, kompleks basolateral berbagi koneksi dua arah dengan medial dorsal thalamic nucleus dan
menerima proyeksi dari nukleus thalamik midline dan intralaminar .Akhirnya, neuron
dari kompleks basolateral dengan morfologi mirip piramidal muncul untuk memberikan proyeksi ke
striatum yang menggunakan asam amino rangsang sebagai neurotransmitter. Dengan demikian, atas
dasar karakteristik anatomi ini, seseorang dapat berhipotesis bahwa kompleks basolateral sebenarnya
berfungsi seperti wilayah kortikal multimodal.
Sebaliknya, sentromedial amygdala tampaknya menjadi bagian dari struktur yang lebih besar
yang terus menerus melalui sublenticular substantia innominata dengan inti tempat
tidur striaterminalis . Struktur yang lebih besar ini, yang telah disebut amigdala diperpanjang , terdiri
dari dua subdivisi utama. Subdivisi pusat amigdala diperpanjang termasuk inti amygdaloid pusat dan
bagian lateral dari inti tempat tidur dari stria. terminalis . Subdivisi ini timbal balik terhubung dengan
batang otak viscerosensory dan wilayah visceromotor dan dengan hipotalamus lateral. Selain itu, ia
menerima aferen dari daerah limbik kortikal dan basolateral kompleks amygdaloid . Sebaliknya,
subdivisi medial dari amigdala diperpanjang , terdiri dari inti amygdaloid medial dan ekstensi ke
dalam bagian medial dari inti tempat tidur stria terminalis , dibedakan dengan koneksi timbal balik
dengan bagian medial atau endokrin dari hipotalamus.

AREA SEPTAL Daerah septum adalah struktur materi abu-abu yang terletak tepat di
atas komisura anterior (Gambar 1.2-37). Inti septum yang timbal balik terhubung dengan
hippocampus, amigdala, dan hipotalamus dan proyek ke sejumlah struktur di batang otak.

HIPOTALAMUS Hipotalamus, struktur yang relatif kecil di dalam diencephalon, merupakan

komponen penting dari sirkuit saraf yang mengatur tidak hanya emosi, tetapi juga otonom, endokrin,
dan beberapa fungsi somatik. Selain hubungannya dengan komponen lain dari sistem limbik, ia
berhubungan dengan berbagai nukleus visceral dan somatik batang otak dan sumsum tulang belakang
dan memberikan output yang mengatur fungsi kelenjar pituitari. Pada permukaan inferiornya,
hipotalamus dibatasi secara rostral oleh kiasma optik dan kaudal oleh tepi posterior
dari tubuh mamiliari. Area hipotalamus antara dua struktur ini, yang disebut cinereum tuber ,
memunculkan median eminensia, yang berlanjut dengan tangkai infundibular dan kemudian lobus
posterior kelenjar pituitari (Gambar 1.2-38). Atas dasar fitur ini, hipotalamus dibagi dari anterior ke
posterior menjadi tiga zona: wilayah supraoptik, wilayah tuberal, dan wilayah mammillary. (Selain
itu, daerahpreoptic , struktur telencephalic yang terletak tepat anterior ke daerah supraoptik ,
biasanya dianggap sebagai bagian dari hipotalamus.) Ketiga zona ini juga dibagi pada setiap sisi ke
dalam area medial dan lateral oleh forniks saat melewati tubuh hipotalamus ke tubuh mamili . Seperti
ditunjukkan pada Tabel 1.2-3, enam bagian dari hipotalamus mengandung nuklei yang berbeda.
Nukleus-nuklei yang berbeda ini memberikan beragam fungsi dari hipotalamus. Sebagai
contoh, nukleus suprachiasmatic menerima baik proyeksi langsung dan tidak langsung dari retina dan
tampaknya menjadi penting dalam pengaturan ritme
diurnal. Nukleus supraoptik dan paraventrikular mengandung sel-sel
besar (neuron magnoselular) yang mengirimkan oksitosin -Mengandung dan serat vasopresin yang
mengandung ke posterior lobus saraf dari hipofisis. Selain itu, beberapa neuron dari proyek
inti paraventrikular ke median eminence, di mana mereka melepaskan neuropeptida ,
seperti corticotropin -releasing factor, ke dalam sistem darah portal. Neuropeptida ini kemudian
mengontrol sintesis dan pelepasan hormon hipofisis anterior. The paraventricular inti juga
menimbulkan turun proyeksi yang mengatur daerah otonom simpatis dan parasimpatis dari medula
dan sumsum tulang belakang.
Dalam wilayah tuba medial hipotalamus, inti ventromedial dan arkuata juga berpartisipasi
dalam pengaturan fungsi hipofisis anterior. Selain itu, inti ventromedial dapat memainkan peran
penting dalam perilaku reproduksi dan ingestif . Bagian posterior medial dari hipotalamus berisi inti
posterior dan badan mamiliari . Dalam mammillary tubuh, lateral dan medial mammillary inti
menerima hippocampus masukan melalui fornix (Gambar. 1,2-35) dan proyek untuk inti anterior
thalamus. Inti posterior berbagi koneksi timbal balik dengan amigdala yang diperpanjang . Nukleus
ini tampaknya relatif lebih berkembang pada primata daripada pada hewan pengerat, menunjukkan
bahwa ia memainkan peran yang penting tetapi masih harus diklarifikasi dalam otak manusia.
Bagian lateral dari hipotalamus mengandung kepadatan neuron yang relatif rendah yang
tersebar di antara serat longitudinal dari bundel otak depan medial. Wilayah ini saling berhubungan
dengan beberapa wilayah di otak depan, batang otak, dan sumsum tulang belakang.

Sirkuit Fungsional Struktur utama sistem limbik saling berhubungan satu sama lain dan dengan
komponen lain dari sistem saraf dalam berbagai cara. Namun, beberapa jalur keluaran utama dari
sistem limbik didefinisikan dengan jelas. Dalam satu jalur (Gambar 1.2-39), informasi sensorik yang
diolah dari cingulate , korteks orbital dan temporal, dan amigdala ditransmisikan
ke korteks entorhinal dari gyrus parahippocampal dan kemudian ke formasi hipokampus . Setelah
melintasi sirkuit intrinsik dari formasi hipokampus , informasi diproyeksikan melalui forniks baik ke
talamus anterior, yang, pada gilirannya, proyek ke korteks limbik, atau ke daerah septum dan
hipotalamus. Kedua daerah terakhir ini memberikan umpan balik
kepada formasi hipokampus melalui forniks. Selain itu, badan mamillary dari proyek hipotalamus ke
talamus anterior. Akhirnya, hipotalamus dan daerah septum memproyeksikan ke batang otak dan
sumsum tulang belakang.
Jalur utama lain dalam sistem limbik berpusat pada keluaran dari amigdala (Gambar 1.2-
40). Sensorik yang diproses informasi, terutama dari daerah asosiasi korteks prefrontal dan temporal,
proyek ke amigdala . Output dari amigdala dilakukan melalui dua jalur utama (Gambar 1.2-37).
Sebuah rute dorsal, stria terminalis , menyertai nukleus kaudatus dalam lengkungan sekitar lobus
temporal dan mengandung akson yang memproyeksikan terutama ke daerah septum dan hipotalamus.
Rute keluaran utama kedua, jalur amygdalofugal ventral , melewati nukleus lentikuler dan
mengandung serat yang berakhir di sejumlah daerah, termasuk daerah septum , hipotalamus, dan inti
medial dorsal thalamic. Inti dorsal medial, pada gilirannya, banyak proyek ke prefrontal dan
beberapa daerah kortikal temporal.
Kedua jalur ini mengungkapkan bagaimana sistem limbik mampu mengintegrasikan konten
informasi sensorik dan kognitif yang sangat diproses dari sirkuit kortikal serebral dengan jalur
hipotalamus yang mengontrol sistem otonom dan endokrin. Selain itu, sistem limbik berinteraksi
dengan komponen sistem ganglia basal ( Gambar 1.2-41 ).
Misalnya, jalur amygdalofugal ventral juga memproyeksikan ke nucleus accumbens (ventral
striatum), area di mana kepala nukleus berekor caudatus dengan putamen ( Gambar 1.2-27 ). Daerah
ini mengirim eferen ke paladium ventral, perpanjangan globus pallidus . Daerah ini, pada gilirannya,
proyek ke medial dorsal thalamic nucleus. Jalur ini menunjukkan bahwa fungsi ganglia basal
melampaui regulasi aktivitas motorik dan menunjukkan perlunya mempertimbangkan fungsi atau
disfungsi daerah otak tertentu dalam konteks semua aspek sirkuit mereka.

IMPLIKASI
Bagian ini menggambarkan beberapa prinsip utama yang mengatur organisasi komponen otak
manusia ke dalam sistem saraf fungsional. Sistem ini dibentuk oleh koneksi yang luas dan sangat
spesifik di antara struktur anatomi tertentu, dan aktivasi dari berbagai koneksi ini menimbulkan
perilaku yang berbeda, kemampuan kognitif, dan keadaan emosional. Dengan demikian, pengetahuan
tentang organisasi anatomi sistem fungsional sangat penting untuk pengembangan dan pengujian
hipotesis mengenai dasar biologis dari tanda dan gejala gangguan neuropsikiatrik.

REFERENSI YANG DISARANKAN

Bagian 1.3 membahas neuroanatomi perkembangan , Bagian 1.4 membahas neurotransmitter
monoamina, Bagian 1.5 membahas neurotransmitter asam amino, Bagian 1.8
membahas pensinyalan intraneural , dan Bagian 2.5 membahas gangguan gerakan.
1.3: Perkembangan Saraf dan Neurogenesis
Emanuel Dicicco -Bloom MD
Mariann Sondell Ph.D.

Fungsi kognitif, emosional, dan sensorimotor yang beragam dari otak bergantung pada
banyak jaringan neuron yang saling berinteraksi, yang diposisikan di dalam sel-
sel glial . Substratneuroanatomical dari sistem fungsional telah dijelaskan pada bab
sebelumnya. Jaringan fungsional otak muncul dari populasi neuron yang muncul selama periode awal
perkembangan embrio.Memang, sistem saraf dimulai membentuk segera setelah usus primitif, atau
arkenteron, invaginates bola embrio sel yang dikenal sebagai blastula. Bab ini menjelaskan proses
seluler dan molekuler yang mendasari pembentukan sistem saraf dan memperkenalkan penemuan
baru-baru ini bahwa produksi sel saraf baru, atau neurogenesis , adalah proses seumur hidup, dengan
implikasi penting untuk psikiatri.
Sementara banyak penyakit kejiwaan menjadi nyata terutama setelah masa kanak-kanak,
seperti skizofrenia dan depresi, yang lain muncul dalam tahun-tahun kelahiran-misalnya, autisme dan
gangguan attention-deficit / hyperactivity. Meskipun berbagai presentasi, bagaimanapun, bukti yang
meningkat menunjukkan bahwa regulasi perkembangan otak yang tidak teratur memainkan peran
utama dalam penyakit kejiwaan dengan meletakkan dasar dari populasi neuron yang berubah yang
berbeda dalam jenis sel, angka, dan posisi atau koneksi abnormal yang rumit.Sebagai contoh, model
terbaru menunjukkan ada kelainan penting dalam populasi interneuron γ- aminobutyric acid (GABA)
pada skizofrenia, sedangkan pada autisme terdapat disregulasipertumbuhan otak awal dan organisasi
seluler. Dengan perkembangan postnatal progresif, sistem otak dewasa memanggil neuron komponen
untuk mencapai peningkatan tingkat pemrosesan informasi yang kompleks. Dengan demikian, sifat-
sifat neural baru muncul ketika populasi neuron menguraikan jaringan fungsional berdasarkan dan
dimodifikasi oleh pengalaman yang sedang berlangsung. Pada gilirannya, adalah mungkin bahwa
kelainan perkembangan pada populasi neuron, karena faktor genetik atau lingkungan, dapat
bermanifestasi pada waktu yang berbeda dalam kehidupan seseorang. Dua kelainan genetik, sindrom
Rett dan penyakit Huntington, menggambarkan hal ini: sindrom Rett , yang disebabkan oleh mutasi
pada protein pengikat CpG metil — pengatur metilasi DNA yang membungkam gen — menyajikan
antara tahun pertama dan kedua kehidupan, sedangkan penyakit Huntington, menyebabkan oleh
mutasi protein huntingtin , bermanifestasi pada dekade ketiga hingga keempat.
Tujuan bab ini adalah untuk menggambarkan peristiwa mendasar dalam pengembangan
sistem saraf sebagai dasar untuk mempertimbangkan kontribusi yang mungkin mereka untuk
penyakit kejiwaan. Meskipun asal perkembangan telah didefinisikan hanya pada beberapa penyakit
otak manusia, gambaran umum proses seluler yang memediasi pembentukan otak disediakan, dan
wawasan baru ke dalam sistem molekuler dan genetik yang mendasari urutan peristiwa
perkembangan dijelaskan. Pada gilirannya, proses seluler dan sistem molekuler ini dapat dianggap
sebagai target kandidat untuk mekanisme patogenetik . Gangguan atau regulasi abnormal dari target
seluler dan molekuler ini akan menghasilkan perubahan dalam pembentukan dan fungsi populasi
neuron, yang berpotensi menyebabkan penyakit. Akhirnya, penemuan terbaru yang menarik
mengenai perkembangan otak ditinjau: Bertentangan dengan pemikiran konvensional, neuron baru,
pada kenyataannya, dihasilkan sepanjang hidup primata — termasuk manusia. Penemuan ini
mengubah pemahaman saat ini tentang penyakit otak yang sedang berlangsung dan lokus dan
tindakan terapi farmakologi dan dapat memberikan sumber sel baru yang belum dikenali untuk
mengatasi perbaikan otak.
Pengembangan sistem saraf secara tradisional dipandang sebagai urutan kejadian, termasuk
proliferasi sel prekursor, penarikan siklus sel mitosis, migrasi sel, pembentukan akson dan dendrit,
ekspresi sistem neurotransmitter, pertumbuhan akson ke target, sinaps elaborasi, dan kelangsungan
hidup neuron selektif berdasarkan pada target yang tepat. persarafan . Pemisahan acara-acara ini ke
dalam proses diskrit lebih merupakan kenyamanan pedagogis daripada fakta, karena banyak dari
proses ini terjadi secara bersamaan, tidak hanya di dalam wilayah otak tetapi bahkan di sel yang
sama. Ini penting untuk dikenali, karena ini mengubah model konseptual tentang kemungkinan efek
mengubah satu proses, dan mungkin, pada kenyataannya, mengubah beberapa proses
konkuren. Misalnya, kehadiran reseptor neurotransmitter pada prekursor awal (yang terlibat dalam
proliferasi sel) memungkinkan neurotransmiter itu sendiri — dan obat terapeutik yang diberikan —
untuk secara langsung memengaruhi produksi sel saraf selama pengembangan, hasil yang tidak
diinginkan dari kekhawatiran. Dari kejadian di atas, sebuah bagian dibahas, berfokus pada
mekanisme molekuler. Setelah gambaran umum perkembangan datang deskripsi dari peran penting
gen pola saraf, sinyal ekstraseluler yang mengatur neurogenesisembrionik , mekanisme molekuler
migrasi sel dan pertumbuhan proses, perkembangan penyakit saraf , dan fungsi dan implikasi
dari neurogenesis dewasa yang baru ditemukan .

IKHTISAR PENGEMBANGAN SISTEM SARAF

Dalam mempertimbangkan perkembangan otak, beberapa prinsip memandu pemahaman. Pertama,
wilayah otak dan populasi neuron yang berbeda dihasilkan pada waktu perkembangan yang berbeda
dan menunjukkan jadwal temporal yang spesifik. Ini memiliki implikasi untuk konsekuensi dari
penghinaan perkembangan tertentu, seperti produksi autisme oleh obat thalidomide pada janin yang
hanya terpapar selama hari 20 hingga 24 kehamilan. Kedua, urutan proses seluler yang terdiri dari
ontogeni memprediksi bahwa kelainan pada kejadian awal selalu menyebabkan perbedaan pada tahap
berikutnya, meskipun tidak semua abnormalitas dapat diakses oleh alat klinis kami. Sebagai contoh,
defisit dalam jumlah neuron menyebabkan berkurangnya proses aksonal dan membenamkan materi
putih di otak yang matang. Namun, pada tingkat klinis, karena sel glial melebihi jumlah neuron 10
banding 1, perubahan pada populasi glial mayoritas ,oligodendrocytes , dan myelin mereka muncul
sebagai perubahan materi putih pada neuroimaging , dengan sedikit bukti gangguan neuronal. Ketiga,
jelas bahwa sinyal molekuler tertentu, seperti faktor pertumbuhan ekstraseluler dan reseptor serinak,
memainkan peran pada berbagai tahap perkembangan sel. Misalnya, kedua faktor pertumbuhan
seperti insulin I (IGF-I) dan faktorneurotropik yang diturunkan dari otak (BDNF) mengatur beberapa
proses seluler selama pembentukan dan fungsi neuron dewasa, termasuk proliferasi sel, promosi
kelangsungan hidup, migrasi neuron, pertumbuhan proses, dan modifikasi sinaptik sesaat (plastisitas)
yang mendasari pembelajaran dan memori. Dengan demikian, perubahan dalam ekspresi atau
pengaturan ligan atau reseptornya - dengan penghinaan lingkungan atau mekanisme genetik - akan
memiliki efek pada berbagai proses perkembangan dan matang. Bab ini membahas prinsip-prinsip ini
dan memeriksa sistem seluler dan molekuler yang mengatur perkembangan, mendiskusikan implikasi
untuk penyakit psikiatri.

Neural dan Neurulasi Sistem saraf pada embrio manusia pertama kali muncul antara 2½ dan 4
minggu kehamilan . Selama perkembangan, munculnya jenis sel baru, termasuk neuron, dihasilkan
dari interaksi antara lapisan sel yang berdekatan. Pada hari gestasional 13, embrio terdiri
dari sel selembar . Setelah gastrulasi (hari ke 14 sampai 15), yang membentuk embrio dua sel-lapisan
yang terdiri dari ektoderm dan endoderm, wilayah neural plate dari ektoderm digambarkan oleh
mesoderm yang mendasari, yang muncul pada hari ke-16. Bentuk mesoderm oleh sel-sel yang
masuk. celah garis tengah di ektoderm disebut beruntun primitif. Setelah
migrasi, lapisan mesodermal terletak di antara ektoderm dan endoderm dan menyebabkan ectoderm
diatasnya menjadi plat saraf. Induksi biasanya melibatkan pelepasan faktor pertumbuhan larut dari
satu kelompok sel, yang pada gilirannya mengikat reseptor pada sel-sel tetangga, memunculkan
perubahan dalam faktor transkripsi nuklir yang mengontrol ekspresi gen hilir. Dalam beberapa kasus,
mekanisme yang diperantarai sel-sel sel yang terlibat. Di bagian pola gen di bawah ini, peran penting
faktor pertumbuhan larut dan fakta atau ekspresi transkripsi akan dijelaskan.
Pelat saraf, yang induksi selesai pada 18 hari, adalah lembaran epitel kolumnar dan
dikelilingi oleh epitel ektodermal . Setelah pembentukan, tepi plat neural meningkat, membentuk
lekukan saraf. Selanjutnya, perubahan sitoskeleton intraseluler dan pemasangan matriks sel-
ekstraseluler menyebabkan pegunungan menggabung di garis tengah dan sekering — suatu proses
yang disebut neurulasi — membentuk tabung saraf, dengan rongga pusat yang memelopori sistem
ventrikel. Fusi dimulai di daerah serviks di tingkat otak belakang (medulla dan pons ) dan berlanjut
secara rostral dan caudal . Neurulasi terjadi pada 3 sampai 4 minggu kehamilan pada manusia, dan
kegagalannya menghasilkan anencephaly rostrally dan spina bifida secara
kaudal.Defek neurulasi sudah diketahui dengan baik setelah terpapar asam retinoat dalam preparat
dermatologis dan antikonvulsan, terutama asam valproik , serta diet yang kekurangan asam folat.
Produk lain dari neurulasi adalah krista neural, yang selnya berasal dari tepi plat saraf dan
tuba neural dorsal. Dari posisi ini, sel-sel krista neural bermigrasi dorsolateral di bawah kulit untuk
membentuk melanosit dan ventromedial untuk membentuk ganglia sensoris akar dorsal dan rantai
simpatis dari sistem saraf perifer dan ganglia dari sistem saraf enterik. Neural crest, bagaimanapun,
menimbulkan beragam jaringan, termasuk sel-sel neuroendokrin , jantung, mesenkim , dan sistem
skeletal, membentuk dasar dari banyak sindrom kongenital yang melibatkan otak dan organ
lainnya. Asal neural crest di perbatasan ektoderm saraf dan epidermal dan
generasi melanosit membentuk dasar gangguan neurokutan , termasuk tuberous sclerosis dan
neurofibromatosis. Akhirnya, struktur nonneuronal lain dari asal mesodermal yang terbentuk
selama neurulasi adalah notochord yang ditemukan pada sisi ventral dari tabung saraf. Seperti
dibahas di bawah ini, notochord memainkan peran penting selama diferensiasi tabung saraf karena
merupakan sumber sinyal faktor pertumbuhan larut, seperti landak sonik ( Shh ), yang mempengaruhi
pola gen dan penentuan sel.
Diferensiasi Regional Sistem Saraf Embrio Setelah penutupan, tabung saraf berkembang
secara diferensial untuk membentuk subdivisi morfologi utama yang mendahului divisi fungsional
utama otak. Subdivisi-subdivisi ini penting perkembangannya karena berbagai daerah dihasilkan
sesuai dengan jadwal spesifik proliferasi dan migrasi dan diferensiasi selanjutnya. Tabung saraf dapat
digambarkan dalam tiga dimensi, termasuk longitudinal, sirkumferensial, dan radial. Dimensi
longitudinal mencerminkan organisasi rostrocaudal (anterior-posterior), yang paling sederhana,
terdiri dari otak dan sumsum tulang belakang. Organisasi dalam dimensi melingkar, tangensial ke
permukaan, mewakili dua sumbu utama: Dalam sumbu -ventral dorso, kelompok sel secara unik
diposisikan dari atas ke bawah. Di sisi lain, di sumbu medial ke lateral, ada simetri cermin-gambar,
konsisten dengan simetri kanan-kiri tubuh. Akhirnya, dimensi radial mewakili organisasi dari lapisan
sel paling dalam yang berdekatan dengan ventrikel ke permukaan paling luar dan menunjukkan
pelapisan sel khusus daerah. Pada 4 minggu, otak manusia dibagi secara longitudinal ke
dalam prosencephalon (otak depan), mesencephalon (otak tengah), dan rhombencephalon (otak
belakang). Ketiga subdivisi ini, atau vesikel, terbagi lagi menjadi lima divisi selama 5 minggu,
dengan prosencephalonmembentuk telencephalon (termasuk korteks, hippocampus, dan basal
ganglia) dan diencephalon (talamus dan hipotalamus), mesencephalon (yang membentuk otak
tengah), danrhombencephalon membentuk metencephalon ( pons dan cerebellum)
dan myelencephalon (medulla). Transformasi morfologi menjadi lima vesikula tergantung pada
proliferasi spesifik wilayah sel prekursor yang berdekatan dengan ventrikel, yang disebut zona
ventrikel (VZ). Sebagaimana dibahas di bawah ini, proliferasi erat bergantung pada faktor
pertumbuhan yang larut yang dibuat oleh sel yang berproliferasi sendiri atau dilepaskan dari pusat
sinyal regional. Pada gilirannya, produksi faktor pertumbuhan dan ekspresi reseptor kognitif juga
bergantung pada gen-gen pola khusus daerah. Sekarang diketahui bahwa prekursor VZ — yang
tampak morfologis homogen — mengekspresikan rangkaian dam determinan genetik molekuler yang
mengontrol pembentukan jenis neuron spesifik di setiap domain.
Dalam dimensi melingkar, organisasi dimulai sangat awal dan meluas ke banyak sub
divisi rostrocaudal . Di sumsum tulang belakang, mayoritas jaringan terdiri dari lempeng lateral,
yang kemudian membelah menjadi piring dorsal atau alar , terdiri dari interneuron sensorik , dan
motor atau pelat basal, yang terdiri dari neuron motor ventral. Dua lempeng kecil lainnya —
diistilahkan sebagai pelat atap dan pelat lantai — hampir tidak ada pada saat jatuh tempo; Namun,
mereka memainkan peran pengaturan penting sebagai pusat sinyal faktor pertumbuhan dalam
embrio. Memang, pelat lantai, dalam menanggapi Shh dari notochord yang terletak di ventrally,
menghasilkan Shh sendiri , yang, pada gilirannya, menginduksi sel-sel tetangga di sumsum tulang
belakang ventral dan batang otak untuk mengekspresikan faktor transkripsi spesifik wilayah yang
menentukan fenotipe sel dan fungsi. Sebagai contoh, dalam kombinasi dengan faktor-faktor lain, plat
lantai Shh menginduksi prekursor otak tengah untuk berdiferensiasi menjadi neuron yang mensekresi
dopamine dari substansia. nigra . Demikian pula, pelat atap mengeluarkan faktor pertumbuhan,
seperti protein morphogenetic tulang (BMPs), yang menginduksi nasib sel neuron dorsal di sumsum
tulang belakang. Dengan tidak adanya pelat atap, struktur dorsal, seperti cerebellum, gagal terbentuk,
dan struktur hippocampal garis tengah hilang. Akhirnya, dalam dimensi radial, organisasi lapisan
adalah subdivisi spesifik, yang dihasilkan oleh proliferasi diferensial prekursor VZ dan migrasi sel.
Zona Proliferatif Ventrikel dan Subventrikular Pola berbeda dari proliferasi prekursor dan
migrasi di berbagai daerah menghasilkan organisasi sistem saraf radial. Di setiap pembagian
longitudinal, kontrol neurogenesis mencocokkan produksi dengan ukuran akhir suatu
wilayah. Meskipun sudah diketahui bahwa banyak sel yang diproduksi selama perkembangan
mengalami kematian sel terprogram (hingga 10 hingga 40 persen) yang diatur oleh program genetika,
generasi sel awal secara kasar mencocokkan ukuran regional. Hubungan dekat ini menunjukkan
bahwa neurogenesis itu sendiri dikendalikan untuk menghasilkan komplemen sel yang
diperlukan. Ini bertentangan dengan konsep-konsep tradisional yang menunjukkan produksi sel
berlebih di mana-mana, dengan regulasi nomor sel yang dicapai terutama melalui kematian sel
selektif yang dimediasi oleh faktor-faktor kelangsungan hidup ( trofik ) yang berasal dari
target . Gen-gen pola yang dibahas di bawah ini memainkan peran utama dalam mengarahkan
proliferasi prekursor regional yang dikoordinasikan dengan persyaratan struktural akhir. Akibatnya,
pada penyakit yang ditandai oleh daerah otak lebih kecil dari normal, seperti skizofrenia, mungkin
ada kegagalan untuk menghasilkan neuron pada awalnya, sebagai lawan dari generasi normal dengan
kehilangan sel berikutnya.
Pembentukan tipe sel spesifik melibatkan proliferasi sel prekursor yang tidak terdiferensiasi
(atau progenitor), diikuti dengan penghentian proliferasi (keluar dari siklus sel) dan ekspresi karakter
fenotipik spesifik, seperti neurofilamen dan sistem neurotransmitter. Proliferasi prekursor terjadi
terutama di dua daerah padat selama perkembangan. Situs utama adalah VZ yang melapisi dinding
seluruh sistem ventrikel, yang mana situs berkontribusi untuk semua wilayah otak
dalam dimensi rostrocaudal . Untuk daerah tertentu, bagaimanapun - termasuk korteks serebral,
hippocampus, dan korteks serebelar - prekursor dari VZ bermigrasi ke zona sekunder di mana
mereka menghasilkan rentang jenis sel yang lebih terbatas.
Pada embrio awal, progenitor tabung saraf VZ diatur sebagai satu-sel-lapisan
tebal, pseudostratified neuroepithelium . Prekursor VZ bipolar memiliki proses sitoplasma yang
membentang dari ventrikular ke permukaan pial . Selama siklus sel, VZ muncul berlapis-lapis, atau
bertingkat, karena inti sel mengalami gerakan, yang disebut migrasi nuklir interkinetik . Siklus sel, di
mana sel-sel baru diproduksi, terdiri dari empat tahap, termasuk mitosis (M), ketika nuklei dan sel
membelah; G 1 , ketika sel-sel tumbuh dalam ukuran sebelum membelah lagi; Fase S, ketika sel
mensintesis DNA dan mereplikasi kromosom; dan G 2 , periode singkat diikuti oleh pembelahan sel
prekursor (fase M). M fase terjadi pada margin ventrikel, menghasilkan dua sel baru. Sang progeni
kemudian masuk kembali ke G 1 ketika mereka bergerak keluar menuju pia . Di bawah pengaruh
sinyal ekstraseluler, sel-sel ini menjadi berkomitmen untuk putaran lain dari divisi, ditandai dengan
masuk ke fase S, yang terjadi di dekat margin VZ atas. Setelah replikasi DNA, selama G 2, inti
bergerak kembali ke permukaan ventrikel, di mana mereka menjalani mitosis dan membagi. Peran
migrasi nuklir tidak diketahui, meskipun memungkinkan akses inti ke isyarat lingkungan yang
mempengaruhi proliferasi dan ekspresi gen selanjutnya. Beberapa mutasi genetik manusia
mengganggu pergerakan nuklir interinetik dan migrasi sel, menghasilkan neuron heterotopik dan
sindrom epilepsi.
Pada tahap paling awal, sel VZ membelah untuk meningkatkan genangan progenitor sebelum
memproduksi neuron postmitotik . Kemudian, selama periode neurogenesis , rata-rata, dengan setiap
siklus sel, prekursor membagi untuk menimbulkan baik neuron postmitotik dan prekursor pembagi
lainnya. Pada akhir neurogenesis , divisi prekursor menimbulkan dua neuronpostmitotik saja, sangat
meningkatkan produksi neuron dan menipiskan kolam prekursor. Neuron yang baru lahir tidak tetap
di VZ, tetapi bermigrasi ke tujuan akhir mereka, seperti lempeng kortikal serebral, bepergian
sepanjang proses sel-sel glial radial (Gambar 1.3-1C). Seperti prekursor VZ bipolar yang dijelaskan
di atas, glia radial memiliki satu proses yang terkait dengan permukaan ventrikel dan yang lain
mencapai permukaan pial — morfologi yang konsisten dengan penemuan baru-baru ini
bahwa glia radial , pada kenyataannya, merupakan pemisah VZ.Hubungan antara neuron yang baru
lahir dan proses radial glial memungkinkan sel-sel yang dihasilkan dalam domain VZ lokal, yang
dikenal untuk mengekspresikan gen pola yang berbeda, bermigrasi ke area fungsional kortikal
tertentu, menunjukkan bahwa prekursor VZ sudah memiliki nasib fenotipik mereka ditentukan pada
tingkat genetik sebelum penghentian sel pembagian dan migrasi awal. Namun, ada perdebatan aktif
tentang peran relatif gen VZ diekspresikan awal versus aferen thalamik yang tumbuh dalam
menentukan nasib dan fungsi neuronal kortikal. Pada hewan pengerat, neuron dihasilkan sebelum
lahir dan glia diproduksi setelah, sedangkan di otak manusia, produksi neuron umumnya terjadi
selama 4 bulan pertama kehamilan, dan kemudian, dari 16 minggu sampai kelahiran, neuron
menjalani migrasi dan prekursor glial berkembang biak, bermigrasi , dan menghasilkan myelin.
Selain rencana umum neurogenesis ini , di daerah yang berbeda, sel-sel lain diproduksi di
zona proliferatif sekunder. Misalnya, di korteks serebral dan talamus, zona subventrikular (SVZ)
menghasilkan sel astroglial , meskipun perdebatan terus berlanjut apakah itu juga
menghasilkan oligodendrocytes dan neuron. Di hippocampus, hilus dan,
kemudian, zona subgranularmenghasilkan dentate gyrus granule neuron, proses neurogenesis seumur
hidup . Akhirnya, pada cerebellum baru lahir, lapisan germinal eksternal (EGL) menghasilkan neuron
granula selama beberapa minggu pada hewan pengerat dan selama 7 hingga 20 bulan pada manusia,
populasi yang mungkin dipengaruhi oleh perawatan medis yang diberikan di unit perawatan intensif
neonatal.Berbeda dengan VZ, sel-sel zona sekunder tidak menunjukkan gerakan nuklir, menunjukkan
mekanisme regulasi yang berbeda. Setelah neurogenesis selesai, VZ berdiferensiasi menjadi sel-sel
epitel bersilia lapisan ependymal . Mendasari ependyma , sel-sel tak terdiferensiasi dari SVZ-disebut
sebagai subependyma - telah diidentifikasi sebagai populasi sel induk saraf yang mampu berkembang
biak dan menghasilkan neuron dan glia sepanjang hidup.

Pola Radial dan Tangensial Neurogenesis dan Migrasi

Ada tiga pola neurogenesis spatiotemporal yang diakui yang mendasari pembentukan otak
regional. Meskipun deskripsi yang luas tidak dibenarkan, beberapa contoh menggambarkan prinsip-
prinsip umum mengenai hubungan siklus sel keluar (ulang tahun sel) ke posisi sel akhir,
peran glia radial dalam migrasi, dan kapasitas yang berbeda dari zona proliferatif sekunder. Ada dua
pola radial migrasi sel dari VZ, yang disebut sebagai dari dalam ke luar dan dari luar ke dalam. Yang
ketiga melibatkan migrasi sel nonradial atau tangensial, beberapa di antaranya berasal dari zona
proliferatif sekunder. Secara eksperimental, pola-pola ini didefinisikan dengan menandai sel-sel
mitosis menggunakan penggabungan nuklir prekursor DNA berlabel -
3
baik tritiated [ H ] timidinatau bromodeoxyuridine ( BrdU ) -untuk mengidentifikasi hari terakhir
prekursor dalam fase S, setelah itu keluar dari siklus sel , membedakan, dan bermigrasi ke posisi
akhirnya.
 Dua pola radial neurogenesis mencerminkan apakah struktur secara filogenetik lebih tua —
seperti sumsum tulang belakang, tektum , dan dentate gyrus hipokampus — atau baru-baru
iniberevolusi, seperti korteks serebral. Dalam struktur yang lebih primitif, sel-sel awal yang
dihasilkan diposisikan di luar, dengan sel-sel yang lahir kemudian berada di dalam, lebih dekat ke
VZ.Pola ini menunjukkan bahwa, karena lebih banyak sel yang dihasilkan, mereka secara pasif
memindahkan sel yang lahir sebelumnya lebih jauh. Dalam pola kedua yang relevan dengan korteks
serebral, sel-sel awal lahir terletak di bagian dalam, dengan sel-sel yang lahir kemudian bermigrasi
melewati yang sebelumnya untuk mengambil posisi di luar. Gradien dari dalam ke luar ini
membutuhkan mekanisme yang lebih kompleks dan tidak dapat hanya mengandalkan gerakan sel
pasif. Meskipun fungsi sel glial radial awalnya dianggap unik terkait dengan gradien di dalam-ke-
luar, studi terbaru menunjukkan bahwa peran glia radial dalam kedua pola spatiotemporal. Akhirnya,
karakter spesifik suatu wilayah dapat diubah oleh migrasi ke dalam sel nonradial yangdihasilkan di
lokasi lain, relevan dengan interneuron GABA di korteks dan hippocampus atau granula neuron di
serebelum, dentate gyrus hippocampal , dan bulbus olfaktorius.
Yang menarik bagi psikiatri, korteks serebral adalah model paradigmatik neurogenesis di
dalam-ke-luar . Berasal dari veneikel telencephalic otak depan embrionik , lapisan enam sel yang
khas mewakili dasar cytoarchitectural dan fisiologis umum untuk fungsi neokorteks. Dalam setiap
lapisan, neuron menunjukkan morfologi aksodendritik terkait , menggunakan neurotransmiter umum,
dan membangun koneksi aferen dan eferen yang sama. Secara umum, piramidal neuron dalam
lapisan 3 membentuk sinapsis di dalam dan di antara hemisfer kortikal, sedangkan neuron lapisan 5/6
lebih dalam memproyeksikan terutama ke nuklei subkortikal , termasuk thalamus, batang otak, dan
sumsum tulang belakang. Mayoritas neuron kortikal berasal dari otak depan VZ.Pada tahap paling
awal, sel postmitotik pertama bermigrasi keluar dari VZ untuk membentuk lapisan superfisial yang
disebut preplate . Dua jenis sel penting menyusun preplate : sel Cajal-Retzius , yang membentuk
lapisan terluar 1, atau zona marjinal, dan neuron subplate , yang terletak di bawah lapisan masa
depan 6. Daerah-daerah yang berbeda ini terbentuk ketika neuron lempeng kortikal yang kemudian
bermigrasi bermigrasi ke dalam dan membagi praputar dalam dua (Gambar 1.3-1B , C ).
Setelah pembentukan preplate , VZ kortikal menghasilkan, dalam mode luar-dalam, lapisan
pertama 5/6 neuron dan kemudian lapisan yang lebih dangkal dalam urutan temporal. Dengan
demikian, hari di mana prekursor keluar dari siklus sel di VZ, ulang tahunnya, pada dasarnya
memprediksi jenis dan lokalisasi neuron yang dihasilkan. Saat ini, mekanisme molekuler yang
memediasi korelasi ini sedang didefinisikan, termasuk sinyal proliferasi stimulasi dan penghambatan
spesifik. Secara signifikan, VZ kortikal adalah sumber utama neuron piramidal rangsang yang
mensekresikan glutamat.
Baru-baru ini, preplate embrio memiliki signifikansi klinis. Sel Cajal-
Retzius menghasilkan reelin glikoprotein ekstraselular , sinyal penting untuk migrasi
neuronal. Ketika gen reelindihapus secara genetik pada tikus, migrasi neuron kortikal terbalik. Yaitu,
gradien luar-dalam-luar-biasa dari pembangkitan sel dan posisi laminar menjadi terbalik,
menghasilkan pola luar-ke-dalam. Dengan demikian, neuron awal muncul lebih jauh dari VZ, dan
sel-sel yang lahir paling baru tetap paling dekat dengan ventrikel. Tingkat
abnormal protein reelin dan mRNA telah ditemukan pada beberapa penyakit, termasuk depresi
bipolar dan skizofrenia, dan mutasi reelin manusia berhubungan dengan lissencephaly (otak
halus), malformasi pola gyral dengan hilangnyagyri dan sulci , dan kelainan pada serebelum. Di sisi
lain, neuron subplate , yang bertahan hanya sampai perkembangan postnatal awal pada hewan
pengerat, memainkan peran penting sebagai target sementara untuk terminal axon thalamic dalam
perjalanan ke korteks. Setelah neuron piramidal mengendap menjadi lapisan yang benar di piring
kortikal, proses talamus bermigrasi lebih jauh untuk mencapai target lapisan 4,
dan menumpuk neuron menjalani kematian sel terprogram.
Penemuan baru-baru ini, dipostulasikan selama bertahun-tahun, telah mengubah pandangan
kita tentang asal-usul populasi neuron kortikal yang terlibat dalam penyakit otak manusia.Percobaan
neuron-tracing dalam kultur dan in vivo menunjukkan bahwa neokorteks , turunan otak depan
punggung, juga dihuni oleh neuron yang dihasilkan di otak depan ventral (Gambar 1.3-1). Studi
molekuler gen pola, terutama Dlx , sangat mendukung model ini. Berbeda dengan neuron piramidal
rangsang, mayoritas penghambatan GABA mensekresi interneuron berasal dari mitosis prekursor
dari eminensia ganglion yang menghasilkan neuron ganglia basal. Subset interneuron juga
mengeluarkan neuropeptida —seperti neuropeptida Y (NPY) dan somatostatin — dan oksida nitrat
oksida (NO) — enzim penghasil, NOS. Tidak terkait dengan glia radial VZ
kortikal , interneuron GABA ini mencapai pelat kortikal dengan bermigrasi secara tangensial, baik di
zona marjinal superfisial atau posisi dalam di atas VZ, daerah subplate di mana aferen thalamik juga
tumbuh. Secara signifikan, di otak dari pasien skizofrenia, korteks prefrontal menunjukkan
berkurangnya kepadatan interneuron di lapisan 2. Selain itu, ada peningkatan regulasi pengikatan
reseptor GABA tipe A (GABA A ), kompensasi fungsional potensial, serta defisiensi relatif neuron
NOS-expressing. Pengamatan ini telah menyebabkan hipotesis bahwa skizofrenia adalah
karena aktivitas GABAergic berkurang . Asal muasal interna GABA dari eminensia ganglionikdan
hubungan mereka dengan gen pola spesifik ( Dlx ) meningkatkan model genetik baru penyebab
penyakit dan strategi yang mungkin untuk intervensi penyakit. Dengan demikian, lebih luas,
perkembangan kortikal mewakili konvergensi dua pola utama neurogenesis , yang terdiri dari migrasi
neuron radial dan non -radial .
Berbeda dengan neurogenesis di dalam-ke-luar yang diamati di korteks, daerah filogenetik
yang lebih tua, seperti hipotalamus, sumsum tulang belakang, dan dentate gyrus hipokampus ,
menunjukkan urutan terbalik dari pembangkitan sel. Neuron postmitotik pertama terbentuk secara
dangkal, dan sel-sel yang dihasilkan terakhir melokalisasi ke arah pusat. Meskipun pola luar-ke-
dalam ini mungkin mencerminkan perpindahan sel pasif, glia radial dan molekul pensinyalan migrasi
spesifik jelas terlibat. Selanjutnya, sel-sel tidak selalu terletak pada ekstensi langsung dari lokus
mereka dari generasi VZ. Sebaliknya, beberapa kelompok sel bermigrasi ke lokasi tertentu, seperti
yang diamati untuk neuron inti olivari inferior .
Sangat penting dalam psikiatri, hippocampus menunjukkan pola neurogenesis radial
dan nonradial . Lapisan sel piramidal, tanduk Ammon CA1–3 neuron, dihasilkan dalam gaya luar-
dalam-dalam yang khas dalam otak depan dorsomedial dari usia kehamilan 7 hingga 15 minggu,
meskipun pola migrasi tampak kompleks. Namun, dentate gyrus granule neurons — populasi utama
lainnya — mulai muncul pada 18 minggu dan menunjukkan neurogenesis postnatal luar-ke-dalam
yang berkepanjangan , yang berasal dari beberapa zona proliferasi sekunder yang bermigrasi. Pada
tikus, misalnya, granula neurogenesis dimulai pada hari embrio 16 (E16 ) dengan proliferasi di
dentate VZ dari otak depan. Pada E18, agregat prekursor bermigrasi sepanjangrute subpial ke
dentate gyrus , menghasilkan sel granula di dekat dentate. Setelah lahir, ada migrasi lain, pelokalan
prekursor proliferatif ke dentate hilus , yang bertahan hingga 1 bulan kehidupan. Setelah itu,
prekursor granul pindah ke lapisan di bawah dentate gyrus, disebut zona subgranular (SGZ), yang
menghasilkan neuron sepanjang hidup pada tikus dewasa, primata bukan manusia, dan manusia. Pada
hewan pengerat, prekursor SGZ berproliferasi sebagai respons terhadap iskemia serebral, cedera
jaringan, dan kejang, serta faktor pertumbuhan. Akhirnya, volumehippocampal yang berkurang
yang dilaporkan dalam skizofrenia meningkatkan kemungkinan bahwa neurogenesis yang tidak
teratur berperan dalam patogenesis, baik sebagai dasar untuk disfungsi atau konsekuensi dari cedera
otak, konsisten dengan asosiasi infeksi gestational dengan manifestasi penyakit.
Akhirnya, kombinasi yang berbeda dari migrasi radial dan nonradial diamati di otak kecil,
wilayah otak baru-baru ini diakui untuk memainkan fungsi penting dalam tugas nonmotor , dengan
signifikansi khusus untuk gangguan spektrum autisme. Kecuali untuk sel granula, neuron utama
lainnya — termasuk Purkinje dan nukleus dalam — berasal dari VZ primer ventrikel keempat,
bertepatan dengan neuron batang otak lainnya. Pada tikus, ini terjadi pada E13 hingga E15 dan pada
manusia, usia kehamilan 5 hingga 7 minggu. Neuron granula, serta keranjang
danstellata interneuron , berasal dari zona proliferasi sekunder, EGL, yang mencakup otak kecil saat
lahir. EGL prekursor berasal dari ventrikel VZ keempat dan bermigrasi secara dorsal melalui batang
otak untuk mencapai posisi dangkal ini. EGL tikus berproliferasi selama 3 minggu, menghasilkan
lebih banyak neuron daripada struktur lainnya, sedangkan pada manusia, prekursor EGL ada
setidaknya selama 7 minggu dan hingga 2 tahun. Ketika prekursor EGL berhenti berkembang biak,
sel tubuh tenggelam di bawah permukaan dan menumbuhkan proses bilateral yang meluas melintang
di lapisan molekul, dan kemudian soma bermigrasi lebih jauh ke bawah ke lapisan granul internal
(IGL). Sel-sel mencapai IGL bersama glia Bergmann khusus , yang melayani fungsi-fungsi
bimbingan yang mirip dengan glia radial . Namun, dalam kasus ini, sel-sel berasal dari zona
proliferatif sekunder yang menghasilkan neuron secara eksklusif dari garis sel granula, menunjukkan
nasib saraf yang terbatas. Secara klinis, populasi postnatal pada bayi ini
menyebabkan neurogenesis granula serebelar rentan terhadap penghinaan infeksi pada anak usia dini
dan target yang tidak diinginkan dari beberapa obat terapeutik — seperti steroid — yang diketahui
dapat menghambat proliferasi sel.

KONSEP POLA NEURAL

Konversi morfologi dari sistem saraf melalui tahap embrio, dari plat saraf melalui tabung saraf ke
vesikel otak, dikendalikan oleh interaksi antara faktor ekstraseluler dan program genetik intrinsik.
Dalam banyak kasus, sinyal ekstraseluler adalah faktor pertumbuhan larut yang disekresikan dari
pusat sinyal regional, seperti notochord, pelat lantai atau atap, atau jaringan mesenkim sekitarnya .
Kemampuan prekursor untuk merespon (kompetensi) tergantung pada ekspresi reseptor kognitif,
yang ditentukan oleh gen-gen pola yang proteinnya mengatur transkripsi gen. Pengamatan baru yang
luar biasa adalah bahwa subdivisi telencephalon embrio-pada awalnya didasarkan pada perbedaan
matang dalam morfologi, konektivitas, dan neurokimia profil-profil-juga dibedakan
secara embrionik oleh pola-pola ekspresi gen yang berbeda . Model klasik telah menyarankan bahwa
korteks serebri dihasilkan sebagai struktur yang cukup homogen, tidak seperti kebanyakan epitel,
dengan area fungsional individu yang ditetapkan relatif terlambat, setelah pembentukan lapisan
kortikal, dengan pertumbuhan akson aferen dari talamus. Sebaliknya, penelitian terbaru menunjukkan
bahwa prekursor VZ proliferatif sendiri menunjukkan determinan molekul regional, sebuah
" protomap ," yang neuron postmitotik bawa bersama mereka ketika mereka bermigrasi sepanjang
radial glia ke pelat kortikal. Akibatnya, innervating thalamic aferents hanya berfungsi untuk
memodulasi determinan molekul intrinsik dari protomap . Memang, dalam dua mutan genetik yang
berbeda, Gbx2 dan Mash1, di mana persarafan thalamocortical terganggu, ekspresi gen kortikal pola
hasil tidak berubah. Di sisi lain, pertumbuhan aferen thalamic mungkin diarahkan oleh gen-gen
berpola dan kemudian memainkan peran dalam modulasi pola ekspresi regional. Dengan demikian,
proses yang bergantung pada pengalaman dapat berkontribusi lebih sedikit pada spesialisasi kortikal
daripada yang semula dipostulasikan.
Istilah gen pola konotasikan keluarga protein yang terutama berfungsi untuk mengontrol
transkripsi gen lain yang produknya termasuk faktor transkripsi lain atau protein yang terlibat dalam
proses seluler, seperti proliferasi, migrasi, atau diferensiasi. Secara karakteristik, protein faktor
transkripsi mengandung dua domain utama: satu yang mengikat daerah promotor DNA gen dan yang
lain yang berinteraksi dengan protein lain, baik faktor transkripsi atau komponen dari utusan kedua
intraseluler. Yang penting, faktor transkripsi membentuk multimeric kompleks protein untuk
mengendalikan aktivasi gen. Oleh karena itu, faktor transkripsi tunggal akan memainkan peran
beragam dalam berbagai jenis dan proses sel, sesuai dengan apa faktor-faktor lain yang hadir. Sifat
kombinatorial regulasi promotor gen menyebabkan keragaman hasil fungsional ketika gen pola
tunggal diubah. Selain itu, karena interaksi protein bergantung pada afinitas protein-protein, mungkin
ada perubahan kompleks sebagai tingkat ekspresi faktor tunggal yang diubah. Ini mungkin salah satu
mekanisme penting dari variasi manusia dan kerentanan penyakit, karena polimorfisme pada
promotor gen, yang diketahui terkait dengan penyakit manusia, dapat mengubah tingkat produk
protein gen. Faktor transkripsi dapat mengaitkan terutama dengan satu mitra pada titik
rendah konsentrasi tetapi dengan yang lain pada titer yang lebih tinggi. Sifat multimerik dari
kompleks pengaturan memungkinkan satu faktor untuk merangsang satu proses sekaligus
menghambat yang lain. Selama perkembangan, gen pola dapat dengan demikian mempromosikan
satu kejadian — misalnya, pembentukan neuron — dengan merangsang satu promotor gen,
sementara secara bersamaan mengambil faktor lain dari promotor yang berbeda yang aktivitasnya
diperlukan untuk fenotipe alternatif, seperti sel glia . Akhirnya, faktor-faktor tersebut sering
menunjukkan fungsi lintas regulasi, di mana satu faktor secara negatif mengatur ekspresi orang lain.
Kegiatan ini mengarah pada pembentukan batas jaringan, memungkinkan pembentukan subdivisi
regional, seperti ganglia basal dan korteks serebral di otak depan.
Selain interaksi kombinatorial, gen berpola menunjukkan urutan temporal ekspresi dan fungsi
yang berbeda, bertindak secara hierarkis. Hirarki fungsional dibentuk dengan menggunakan
pendekatan genetik, baik menghapus gen (kehilangan fungsi) atau over / ectopically
mengekspresikannya (gain fungsi) dan mendefinisikan konsekuensi perkembangan. Pada tingkat
yang paling umum, analisis genetika menunjukkan bahwa gen pola yang dibatasi secara
regional berpartisipasi dalam menentukan identitas dan, oleh karena itu, fungsi sel di mana mereka
diekspresikan. Subdivisi otak, dan korteks serebral secara khusus, diidentifikasi oleh ekspresi gen
yang teregeneralisasi di VZ proliferatif dari tabung saraf, yang mengarah ke diferensiasi berikutnya
dari jenis-jenis neuron yang berbeda di setiap dewasa ( postmitotik ) wilayah. Dengan
demikian, protomap VZ embrio tampaknya memprediksi daerah-daerah kortikal yang akan
dihasilkannya. Tampaknya gen yang berbeda mendasari berbagai tahap perkembangan otak,
termasuk (1) menentukan bahwa ektoderm akan menimbulkan sistem saraf (berlawanan dengan
kulit); (2) mendefinisikan karakter dimensi suatu wilayah, seperti identitas posisi
dalam kapak dorsoventral atau rostrocaudal ; (3) menentukan kelas sel, seperti neuron atau glia ; (4)
mendefinisikan kapan proliferasi berhenti dan diferensiasi dimulai; (5) menentukan subtipe sel
tertentu, seperti interneuron GABA; dan (6) mendefinisikan posisi laminar di wilayah tersebut,
seperti korteks serebral. Meskipun penyelidikan sedang berlangsung, penelitian menunjukkan bahwa
banyak langkah ini bergantung pada interaksi faktor transkripsi dari beberapa keluarga. Selanjutnya,
faktor transkripsi tunggal memainkan peran pengatur pada beberapa tahap dalam kehidupan
perkembangan sel, menghasilkan hasil yang kompleks — misalnya, dalam studi kehilangan fungsi
dan penyakit manusia.
Faktor-faktor transkripsi banyak milik keluarga protein yang telah sangat dilestarikan melalui
evolusi. Banyak faktor penting untuk perkembangan otak ditemukan pada awalnya di Drosophila, di
mana mereka memediasi segmentasi tubuh dan organ dan morfogenesis atau mengatur
perkembangan saraf. Terdiri dari wilayah pengikatan DNA dan domain interaksi protein-protein,
banyak bertindak sebagai heterodimer . Pada mamalia, keluarga hox secara kritis menentukan sumbu
anterior-posterior dari ekor ke otak tengah, memainkan peran utama dalam mendefinisikan segmen
otak belakang ( rhombomeres ) dan saraf kranialnya , melayani untuk menentukan identitas
posisional. Heliks-loop-heliks dasar ( bHLH ) DNA dan protein pengikat keluarga melalui daerah
dasar dan heliks, secara berurutan — mengatur beberapa tahap secara berurutan dari plat saraf
ke neurogenesis . Keluarga gen lainnya memiliki nama yang mencerminkan domain interaksi protein,
termasuk LIM homeodomain ( Lhx ), jari seng, domain berpasangan ( Pax ), heliks bersayap (BF1 =
Foxg1, Hnf3β), dan Pou . Meskipun banyak gen pola yang terkait dengan masing-masing daerah
telah didefinisikan dan beberapa interaksi dijelaskan, banyak pertanyaan tetap tentang keterkaitan di
antara mereka. Namun, beberapa faktor melokalisasi ke daerah-daerah sebagai diskrit
sebagai daerah Brodmann , yang menyokong fungsi kortikal yang spesifik. Akhirnya, perlu dicatat
bahwa membatasi diskusi gen berpola pada faktor transkripsi hanya sewenang-wenang untuk tujuan
kesederhanaan, karena gen target hilir dan protein sama melokalisasi ke daerah tertentu. Memang,
salah satu molekul pola pertama yang dijelaskan adalah limbic system-associated membrane protein
(LAMP), penanda klasik dari korteks limbik. LAMP, yang muncul secara signifikan sebelum aferen
ekstrinsik tiba, ditentukan dalam prekursor VZ proliferatif, dengan ekspresi terus jangka panjang.
Ada banyak protein hilir berpola yang memediasi efek-efek gen regulator,
seperti cadherin dan ephrins , yang penting dalam migrasi sel dan pembuatan jalur akson .
Akhirnya, ekspresi gen berpola di subdivisi sistem syaraf tidak sensitif terhadap faktor
lingkungan. Sebaliknya, ekspresi sangat diatur oleh faktor-faktor pertumbuhan yang dilepaskan dari
pusat-pusat sinyal regional. Memang, meskipun abad eksperimental klasik embriologi dijelaskan
secara morfologis induksi jaringan baru antara tetangga lapisan sel, hanya baru-baru memiliki
identitas molekul protein larut morfogen dan gen respon sel yang mendasari pembangunan sudah
ditetapkan. Pensinyalan molekul dari pusat diskrit membentuk gradien jaringan yang memberikan
informasi posisi (dorsal atau ventral), memberikan spesifikasi sel, dan / atau mengontrol
pertumbuhan regional. Sinyal termasuk BMP, protein Wingless- Int ( Wnts ), Shh , fibroblast growth
factors (FGFs), dan faktor pertumbuhan epidermis (EGFs). Sinyal-sinyal ini mengatur domain
perkembangan yang dicirikan oleh ekspresi faktor transkripsi spesifik, yang, pada gilirannya,
mengontrol transkripsi gen regional lebih lanjut dan proses perkembangan. Pentingnya mekanisme
ini untuk pengembangan kortikal serebral baru sekarang muncul, mengubah konsep peran
dari persarafan thalamik berikutnya dan proses yang bergantung pada pengalaman. Mengingat
prinsip-prinsip temporal dan kombinatorial yang dibahas di atas, perkembangan otak dapat dilihat
sebagai interaksi yang kompleks dan berkembang dari informasi ekstrinsik dan intrinsik.

SIGNAL INDUKTIF KHUSUS DAN MENYEBABKAN GEN DALAM

PEMBANGUNAN
Induksi sistem saraf pusat (SSP) dimulai pada tahap plat saraf ketika notochord , mesenkim
yang mendasari , dan ektoderm epidermal di sekitarnya menghasilkan molekul sinyal yang
mempengaruhi identitas sel tetangga. Secara khusus, ektoderm menghasilkan BMP yang mencegah
nasib saraf, melayani untuk mempromosikan dan mempertahankan diferensiasi epidermal. Cara lain
untuk menyatakan ini adalah bahwa diferensiasi saraf adalah keadaan standar, yang terjadi kecuali
jika dihambat. Pada gilirannya, induksi syaraf berlanjut ketika aksi BMP diblokir. Protein
penghambat BMP, seperti noggin, follistatin , dan chordin , disekresikan
oleh nodus Hensen (homolog ke amfibi Spemann organizer), sebuah pusat sinyal di rostral end of
primitive streak, yang menghalangi pembentukan kulit dan memungkinkan ektoderm untuk
mengadopsi nasib neural. Setelah tabung saraf menutup, pelat atap dan pelat lantai menjadi pusat
sinyal baru, mengatur tabung saraf dorsal dan ventral, masing-masing. Sebagaimana dinyatakan
sebelumnya, sistem ligan / reseptor yang sama digunakan secara berurutan untuk berbagai fungsi
selama pengembangan. BMPs adalah contoh kasus, karena mereka mencegah perkembangan saraf di
tahap plat saraf, sedangkan setelah neurulasi , faktor-faktor yang dihasilkan oleh tabung saraf dorsal
itu sendiri untuk menginduksi nasib neuron sensorik.

Saraf tulang belakang Sintesis, pelepasan, dan difusi sinyal induktif dari sumber sinyal
menghasilkan gradien konsentrasi yang menentukan nasib neural yang berbeda di sumsum tulang
belakang. The notochord dan pelat lantai mensekresikan Shh , yang
menginduksi motoneurons dan interneuron secara ventral, sedangkan ektoderm epidermal dan plat
atap melepaskan beberapa BMP yang memberi implikasi pada puncak saraf dan relay indera
interneuron di bagian punggung. Sinyal faktor pertumbuhan induktif bertindak untuk memulai
diskrit wilayah ekspresi gen faktor transkripsi. Misalnya, konsentrasi tinggi Shh menginduksi faktor
transkripsi heliks bersayap gen Hnf3β dalam sel pelat lantai dan Nkx6.1 dan Nkx2.2 dalam tabung
saraf ventral, sedangkan ekspresi gen dorsal lebih, Pax6, Dbx1, Dbx2, Irx3, dan Pax7, adalah
ditekan. Sebagai tanggapan terhadap Shh , motoneuron ventral mengekspresikan gen faktor
transkripsi Isl1, yang produk proteinnya sangat penting untuk diferensiasi neuron.
Selanjutnya, interneuron ventral membedakan, mengekspresikan En1 atau Lim1 / 2 independen
dari Shh signaling. Sebaliknya, pelepasan dorsal cord dan roof plate dari BMP menginduksi riam
yang berbeda dari gen pola untuk mendapatkan diferensiasi interneuron sensorik. Secara agregat,
tindakan terkoordinasi Shh dan BMP menginduksi dimensi dorsal-ventral dari sumsum tulang
belakang. Dengan cara yang sama, sinyal induktif lainnya menentukan organisasi rostral- keuskupan
dari CNS, seperti asam retinoat anterior , pengatur hulu dari gen pola cacing hox , dan
FGFs posterior . Ekspresi yang tumpang tindih dan unik dari banyak hox anggota keluarga gen dan
krox20 adalah penting untuk menetapkan pola segmental di sumbu anterior-posterior dari otak
belakang dan sumsum tulang belakang, sekarang model klasik dijelaskan dengan baik dalam ulasan
sebelumnya.

Korteks Serebral Bukti terbaru menunjukkan bahwa perkembangan otak depan juga tergantung
pada sinyal induktif dan gen pola seperti yang diamati dalam struktur kaudal lebih banyak. Dalam
embrio, struktur otak depan belakang termasuk hippocampus medial, korteks serebral dorsolateral ,
dan korteks entorhinal ventrolateral , sedangkan di otak depan basal, globus pallidus terletak di
medial dan striatum lateral. Berdasarkan ekspresi gen dan kriteria morfologi, telah dihipotesiskan
bahwa otak depan dibagi menjadi pola grid mirip kotak-kotak dari domain yang dihasilkan oleh
perpotongan kolom longitudinal dan segmen melintang, tegak lurus dengan sumbu
longitudinal. Kolom dan segmen ( prosomeres ) menunjukkan ekspresi terbatas dari gen pola,
memungkinkan untuk kombinasi faktor-faktor unik dalam setiap subdivisi embrio. Banyak gen ini,
termasuk Hnf3β, Emx2, Pax6, dan Dlx2, pertama kali diekspresikan bahkan sebelum neurulasi di
lempeng saraf dan kemudian dipertahankan, memberikan determinan protomap dari VZ yang
dijelaskan di atas. Seperti pada sumsum tulang belakang, ekspresi gen otak depan dipengaruhi oleh
susunan yang sama dari pusat sinyal yang dapat larut, Shh , BMP, dan asam retinoat.
Ketika vesikula telencephalic terbentuk, pusat sinyal melokalisasi ke tepi korteks. Pada garis tengah
dorsal, ada tonjolan neural anterior, mesenkim kranial anterior mensekresi FGF8, pelat atap, dan, di
persimpangan plat-vesikel atap, hem kortikal (Gambar 1.3-2). Faktor-faktor lain berasal secara lateral
dari sambungan dorsal-ventral otak depan, serta dari struktur otak depan basal itu sendiri.
Pengembangan otak depan awal dimulai dengan pembentukan dua telencephalic vesikel
dari rostral tabung saraf -sebagian, yang prosencephalon . Proses ini dipengaruhi oleh molekul
pensinyalan yang disekresikan, seperti FGF8 dan Shh , dari punggungan neural anterior, diikuti oleh
pelat atap, tepi kortikal, dan sel-sel lain dari meninges dan kulit. Gangguan piring atap diketahui
menyebabkan holoprosencephaly (HPE), ditandai oleh ventrikel otak tunggal dengan korteks serebral
terus menerus di garis tengah. HPE manusia terkait dengan mutasi genetik di beberapa komponen
kaskade induktif, termasuk Shh , patchnya ( Ptc ) reseptor, dan beberapa faktor transkripsi, termasuk
Six3, Zic2, dan TGIF, komponen dari keluarga transformasi faktor pertumbuhan β ( TGFβ ). Shh dan
Six3 yang coexpressed di punggungan saraf anterior dan kemudian di garis tengah ventral,
sedangkan Zic2 dinyatakan dalam piring dorsal atap. Selanjutnya, HPE terlihat pada beberapa
kasus sindrom Smith- Lemli - Opitz , suatu defek dalam biosintesis kolesterol, yang diperlukan
untuk aktivitas Shh penuh . Di sisi lain, overekspresi dari sinyal dorsal BMP menindas FGF8
dan Shh dan mengubah proliferasi sel dan kematian sel, memunculkan cyclopsia. dalam embrio.
Dengan demikian, faktor pertumbuhan pusat sinyal menunjukkan regulasi silang. Pada gilirannya,
interaksi seimbang dari sinyal induktif dalam perkembangan otak depan diperlukan untuk
pertumbuhan normal. Akhirnya, ketika sumber retakan saraf anterior FGF8 dilenyapkan, tidak ada
induksi BF1 (Foxg1) dan hampir tidak ada hasil korteks serebral.
Studi genetik terbaru telah mulai memberikan wawasan tentang mekanisme yang
menghasilkan keragaman daerah kortikal serebral. Setelah bentuk vesikula telencephalic , menentang
gradien gen pola tampaknya menjadi penting dalam menentukan karakteristik rostral- kaudal dari
korteks. Meskipun cenderung menjadi lebih kompleks dengan penemuan-penemuan baru, model saat
ini menunjukkan bahwa rostral -lateral cortex mengekspresikan tingkat
tinggi gen homeodomain Pax6, sedangkan pameran korteks kaudal-medial Emx2, Lhx 2, dan Lhx 5
(Gambar 1.3-2). Sebuah prediksi adalah bahwa mengubah ekspresi gen seharusnya menyebabkan
perubahan pada area kortikal, terutama proporsi motorik ke korteks sensorik. Konsisten dengan
model ini, ekspresi penanda korteks motorik jelas berkurang pada tikus mutan untuk Pax6, serta
untuk faktor transkripsi bHLH hilir , Ngn2, yang mengaturnya. Selain itu, penurunan karakteristik
korteks motorik disertai dengan peningkatan proporsional pada karakteristik korteks sensoris kaudal.
Selain itu, ada juga perubahan dalam dimensi dorsal-ventral: Gen biasanya terbatas pada ventral
striatum dan pallidum , yaitu Gsh dan Dlx , sekarang diekspresikan ektopik di wilayah punggung.
Pergeseran dorsal gen ventral yang sama terjadi dengan penghapusan gabungan set faktor transkripsi
dorsal lainnya, Ngn1 / 2 dan Gli3, yang menghasilkan hilangnya korteks serebral. Pengamatan ini
menunjukkan bahwa gen-gen berpola mengerahkan fungsi penghambatan timbal balik dalam
beberapa dimensi, sebuah mekanisme untuk menetapkan batas-batas perkembangan antar area.
Pentingnya pola fungsi gen untuk perkembangan manusia adalah jelas dari mutasi manusia:
penghapusan PAX6 menghasilkan kelainan mata (katarak, aniridia , anophthalmia ) dan epitel
penciuman dan bulb. Selanjutnya, korteks serebral adalah hipoplastik , menunjukkan nodul sel yang
berdiferensiasi rendah berdekatan dengan zona proliferatif, tidak adanya zona marginal (lapisan 1),
dan schizencephaly , gangguan yang ditandai dengan celah ketebalan penuh melalui belahan otak.
Sebaliknya, kehilangan Emx2 pada tikus menghasilkan korteks yang kecil dan salah kaprah ,
dengan area kaudal-medial hilang dan perluasan korteks anterior ke area posterior yang kosong
(Gambar 1.3-2). Meskipun membutuhkan penelitian lebih lanjut, tidak ada perubahan dalam
proliferasi prekursor di VZ, menunjukkan bahwa pergeseran karakter molekuler mencerminkan
transformasi asli spesifikasi areal. Interpretasi ini didukung oleh perubahan paralel dalam densitas
dan distribusi serat aferen thalamokortikal yang kemudian berkembang yang mempersarafi korteks
serebral yang dimodifikasi. Dalam perkembangan manusia, mutasi homozigot dari
gen EMX2 menghasilkan schizencephaly , sedangkan heterozigot menunjukkan lesi yang kurang
parah. Efek dosis gen dari mutasi EMX2 manusia menunjukkan bahwa perubahan yang lebih
moderat dalam ekspresi EMX2 selama pengembangan, misalnya, dari polimorfisme promotor, dapat
memiliki efek yang lebih halus namun luas pada komposisi dan fungsi sel kortikal . Akhirnya,
hilangnya faktor transkripsi medial lain , Lhx2, juga menghasilkan perubahan kortikal pada tikus,
dengan korteks lateral yang tidak ada di medial dan berkurang, meskipun manifestasinya lebih
kompleks. Penelitian selanjutnya perlu mengkarakterisasi proses seluler yang mendasari perubahan,
terutama membedakan spesifikasi sel yang diubah dari perubahan dalam proliferasi atau
kelangsungan hidup atau keduanya.
Akhirnya, dampak dari sinyal molekul pada spesifikasi areal telah ditunjukkan secara elegan
dalam percobaan mengubah tingkat FGF8 secara genetik. Berlebih dari FGF8 di yang normal
anterior lokasi punggungan saraf yang menyebabkan pergeseran posterior dari area kortikal,
sedangkan yang mengekspresikan fragmen reseptor larut, yang disekap faktor endogen, atau
mengurangi ekspresi gen FGF8 menggeser batas anterior . Selanjutnya, memperkenalkan FGF8 ke
korteks posterior di mana Emx2 mendominasi menginduksi duplikasi organisasi somatosensori .
Hasil ini menunjukkan bahwa FGF8 mengubah rasio Pax6 dan tingkat Emx2
di neuroepithelium kortikal — dengan kata lain, mengubah gradien— respecifying karakter rostral-
kaukal yang muncul. Secara khusus, FGF8 menurunkan
regulasi Emx2. Sebaliknya, pensinyalan Wnt dan BMP secara positif mengatur transkripsi Emx2,
menunjukkan aksi kombinatorial dari sinyal ekstraseluler pada ekspresi gen yang berpola dan
perkembangan kortikal konsekuen. Lebih umum, gradien gen pola mungkin mengatur sifat daerah
kortikal di semua tiga dimensi. Meskipun masih banyak yang harus dilakukan, target gen pola kritis
akan mencakup protein yang menengahi interaksi sel - seperti perekat cadherins , ephrins membran-
terikat dan reseptor Eph mereka, dan anggota immunoglobulin superfamili —membuat peran dalam
diferensiasi sel, migrasi sel, dan pertumbuhan proses saraf.
Apakah studi molekuler ini mengidentifikasi bagaimana berbagai daerah kortikal berinteraksi
dengan neuron thalamic untuk membentuk modalitas fungsional spesifik, seperti penglihatan dan
sensasi? Telah diusulkan bahwa, awalnya, tidak ada perbedaan fungsional dalam korteks, tetapi
bahwa mereka disebabkan oleh ingrowth akson thalamic ekstrinsik, yang menyampaikan posisi dan
fungsional spesifikasi, yang disebut protocortex Model. Namun, sebaliknya, bukti molekuler yang
melimpah di atas menunjukkan bahwa perbedaan intrinsik didirikan di awal neuroepithelium oleh
determinan molekul yang mengatur spesifikasi areal, termasuk penargetan aksep thalamic,
disebut protomap model. Mutan di atas sekarang memberikan uji eksperimental dari dua model
alternatif ini dan menunjukkan bahwa kedua model itu tidak sepenuhnya benar. Meskipun ada
regionalisasi molekul awal dari korteks, penargetan awal akson thalamic ke korteks adalah
independen dari perbedaan molekuler ini. Pada hewan pengerat, thalamic afferents pertama-tama
menargetkan ke daerah kortikal yang biasanya pada prenatal, pada embrio lanjut. Namun, begitu
mereka mencapai korteks, yang terjadi beberapa hari setelah kelahiran, interaksi cabang akson
thalamikus dengan isyarat regional lokal menyebabkan modifikasi perkembangan awal dan
pembentukan koneksi yang sesuai dengan identitas molekuler areal.

Hippocampus Sebagai wilayah yang sangat penting dalam skizofrenia dan autisme, mendefinisikan
mekanisme yang mengatur pembentukan hipokampus dapat memberikan petunjuk untuk dasar
perkembangan gangguan ini. Pada tikus, hippocampus terletak di dinding medial
dari telencephalic vesicle. Di mana ia bergabung dengan plat atap-atap masa depan ventrikel ketiga-
ada pusat sinyal baru didefinisikan, hem kortikal, yang mengeluarkan BMPs, Wnts , dan FGFs
(Gambar 1.3-2). Eksperimen genetik telah menentukan gen berpola yang terlokalisasi pada hem
kortikal dan primordia hipokampus , yang penghapusannya menghasilkan berbagai cacat
morphogenetic. Pada tikus yang kekurangan Wnt3a, yang diekspresikan pada hem kortikal,
hippocampus benar-benar hilang atau sangat berkurang, sedangkan korteks serebri yang berdekatan
terutama dilestarikan. Fenotip serupa dihasilkan dengan menghapus faktor intraseluler di hilir
ke aktivasi reseptor Wnt , gen Lef1, menunjukkan bahwa jalur Wnt3a-Lef1 diperlukan
untuk spesifikasi atau proliferasi sel hipokampus atau keduanya — masalah yang masih harus
ditentukan. Ketika gen hem kortikal lain, Lhx5, dihapus, tikus kekurangan hem dan pleksus choroid
tetangga, yang merupakan sumber faktor pertumbuhan. Namun, dalam kasus ini, sel-sel hem kortikal
mungkin, pada kenyataannya, berproliferasi berlebihan, dan primordia hippocampal dapat hadir
tetapi tidak teratur, menunjukkan kelainan pada proliferasi sel, migrasi, dan diferensiasi. Kelainan
terkait diamati dengan mutasi Lhx2. Akhirnya, urutan faktor transkripsi bHLH memainkan peran
dalam neurogenesis hippocampal : diferensiasi dentate gyrus rusak pada NeuroD dan Mash1 mutan.
Secara signifikan, ekspresi dari semua gen-gen pola hipokampus ini diatur oleh faktor-faktor yang
disekresikan oleh rambatan neural anterior, plat atap, dan hem kortikal, termasuk FGF8, Shh , BMPs,
dan Wnts . Selain itu, wilayah otak depan basal mengeluarkan protein terkait EGF, TGFα , yang
dapat merangsang ekspresi LAMP. Berbagai sinyal dan gen ini sekarang berfungsi sebagai kandidat
untuk gangguan pada penyakit manusia pada hippocampus.

Basal Ganglia Selain fungsi motorik dan kognitif, basal ganglia mengambil peran penting baru
dalam fungsi neokorteks, karena mereka tampaknya menjadi asal embrio dari hampir
semua internavion GABA dewasa , mencapai neokorteks melalui migrasi tangensial (Gambar 1.3-1).
Studi ekspresi gen telah mengidentifikasi beberapa faktor transkripsi yang muncul dalam prekursor
yang berasal dari ventral forebrain ganglionic eminences, memungkinkan interneuron untuk diikuti
ketika mereka bermigrasi ke dalam lapisan kortikal. Sebaliknya, mutan delesi
genetik menunjukkan interneuron yang berkurang atau tidak ada , menghasilkan hasil yang konsisten
dengan teknik penelusuran lainnya. Faktor transkripsi ini, termasuk Pax6, Gsh2, dan Nkx2.1,
menetapkan batas antara zona prekursor yang berbeda di otak depan ventral VZ melalui mekanisme
yang melibatkan represi bersama. Sebagai model yang disederhanakan,
medial ganglionic keunggulan (MGE) mengungkapkan terutama Nkx2.1 dan menimbulkan sebagian
GABA interneuron kortex..