1

Disfungsi Testis pada Penyakit Sistemik BAB 18

18.1 Latar Belakang

Penyakit non-testis sistemik memiliki efek besar pada testis meskipun ini tidak selalu cukup dikenali. Manajemen klinis gangguan medis apa pun
harus mencakup pertimbangan yang cermat tentang efek penyakit dan pengobatannya terhadap kesehatan reproduksi pria (termasuk kesuburan,
status androgenik, dan fungsi seksual).

Pria sangat menghargai kesehatan reproduksi mereka sebagai bagian dari kehidupan penuh. Konsekuensinya, pelestariannya merupakan
pertimbangan penting dalam perawatan medis dan ketidakpuasan dapat diantisipasi jika fokus pada penyakit yang diderita dan perawatannya
mengabaikan hal yang sering tidak dinyatakan, tetapi tetap sangat dirasakan, harapan pria bahwa mereka mempertahankan fungsi reproduksi
penuh.

Bab ini akan menyoroti dampak penyakit sistemik, non-testis pada fungsi testis. Pada bagian pertama, mekanisme patofisiologis untuk disfungsi
testis dipertimbangkan, sedangkan bagian kedua menyoroti penyakit tertentu dan pengobatannya dengan sistem organ. Disfungsi seksual dan
defisiensi testosteron atau perawatannya dibahas dalam bab-bab lain (Bab 16, 21,26) sementara efek obat pada fungsi testis, bidang yang masih
sangat kurang, hanya ditutupi sehubungan dengan penyakit tertentu yang diresepkan.

18.1 Mekanisme Gangguan Reproduksi oleh Penyakit Sistemik

Efek reproduksi klinis dari penyakit non-testis tergantung pada zaman kehidupan serta keparahan dan kronisitas penyakit yang mendasarinya.
Disfungsi reproduksi pria dapat disebabkan oleh dampak selektif pada tingkat spesifik dari aksis hipotalamus-hipofisis-gonad, tetapi seringkali pada
penyakit kronis non-testis, beberapa tingkatan dipengaruhi secara bersamaan. Durasi dan reversibilitas gangguan poros testis tergantung pada
keparahan dan mekanisme patofisiologis yang terlibat dalam penyakit yang mendasarinya dan pengobatannya. Gangguan sperogenogenesis dapat
bersifat sementara, berlangsung dari kurang dari satu siklus spermatogenik, biasanya terkait dengan fitur non-spesifik seperti demam, penurunan
berat badan atau efek sitokin dari penyakit non-testis. Mereka dapat bertahan untuk waktu yang lama atau bahkan tidak dapat dikembalikan
setelah perawatan obat sitotoksik untuk kanker atau penyakit serius lainnya.

18.2.1 Timbulnya Hipogonadisme

Ekspresi kekurangan androgen berbeda pada zaman kehidupan yang berbeda. Kekurangan androgen prenatal menghasilkan berbagai derajat
perkembangan yang tidak lengkap dari genitalia internal dan eksternal pria, bervariasi dari tidak adanya perkembangan seksual maskulin hingga
berbagai tingkat hipospadia, ginekomastia dan / atau kriptorkismus. Manifestasi androgen defisiensi pubertas sebagai pubertas yang tertunda,
proporsi kerangka eunuchoidal dan gangguan virilisasi, sedangkan defisiensi androgen postpubertal dapat muncul dengan gambaran klasik
defisiensi androgen yang diketahui pada orang dewasa (lihat Bab 5).

Karena tidak mengancam jiwa, defisiensi androgen yang terjadi dalam hubungan dengan penyakit kronis mudah terabaikan dan mungkin tetap tidak
terdiagnosis. Kurangnya pengakuan seperti itu sangat mungkin terjadi ketika efek defisiensi androgen yang relatif halus dibayangi oleh penyakit
sistemik utama dengan gambaran klinis yang lebih dramatis.

Sebagian besar fitur klasik defisiensi androgen, terlepas dari hot flushes pada pria castrate, adalah manifestasi defisiensi androgen yang
berkepanjangan, sedang hingga berat. Cacat dalam spermatogenesis hanya bermanifestasi setelah pubertas dan, tidak memiliki gejala selain
infertilitas, hanya terdeteksi selama evaluasi diagnostik untuk infertilitas atau kebetulan (mis., Cryostorage sebelum perawatan gonadotoksik) (lihat
Bab 24).

18.2.2 Tingkat Gangguan pada Sumbu Reproduksi Pria

Penyakit non-testis dapat mengganggu level yang berbeda dari poros hipotalamus-hipofisis-testis. GnRH, dan selanjutnya gonadotropin, sekresi
dapat ditekan oleh penyakit akut atau kronis melalui gangguan mekanisme pengaturan hipotalamus, sementara tambahan atau penyakit kronis
yang mendasari dapat berdampak langsung pada steroidogenesis sel Leydig atau spermatogenesis.

Penyakit sistemik yang parah atau kronis sering menghasilkan regulasi aksis hipotalamo-hipofisis yang cacat secara karakteristik, yang serupa dalam
mekanisme dengan mekanisme operatif fisiologis pada masa pubertas serta dalam siklus gonad tahunan hewan pemuliaan musiman. Mekanisme ini
secara khas melibatkan tiga fitur: penghambatan sekresi GnRH, hipersensitivitas terhadap umpan balik testis negatif dan resistensi terhadap
nalokson yang telah disebut regresi ontogenik (Handelsman dan Dong 1992, 1993). Regresi ontogenik melibatkan variasi reversibel dalam
sensitivitas terhadap umpan balik testis negatif yang menyebabkan perubahan koordinat gonadotropin dan sekresi testosteron selama periode stres
yang tidak menguntungkan untuk aktivitas reproduksi. Dengan memfasilitasi penarikan fungsi reproduksi secara tertib, regresi ontogenik
memfasilitasi kemunculan kembali yang teratur ketika keadaan lingkungan yang lebih menguntungkan sekali lagi menang.

Regresi ontogenik adalah mekanisme yang mendasari umum dalam berbagai penyakit sistemik, termasuk ginjal kronis, pernapasan, hati, inflamasi,
penyakit gizi serta penyakit kritis akut dan luka bakar parah. Ini mungkin merupakan mekanisme fisiologis adaptif purba yang dipicu oleh keadaan
lingkungan yang merugikan memastikan bahwa tidak ada kesesuaian reproduksi secara keseluruhan pada waktu yang tidak menguntungkan untuk
reproduksi yang berhasil, sambil mempertahankan kapasitas untuk pemulihan yang berhasil ketika keadaan yang lebih menguntungkan kembali.
Dalam konteks penyakit kronis, dampak kegagalan organ kronis dan transplantasi adalah contoh yang sangat jelas dari regresi ontogenik, baik dalam
aplikasi manusia yang negatif dan positif.

Regresi ontogenik mengacu pada regresi teratur fungsi reproduksi dengan cara yang memungkinkan pengulangan mudah ketika lingkungan yang
lebih menguntungkan berlaku. Mekanisme ini mungkin telah berevolusi untuk perbanyakan spesies untuk menunda kegiatan reproduksi sampai
keadaan yang lebih menguntungkan kembali

Penyakit non-gonad sistemik paling parah atau trauma seperti luka bakar, infark miokard, cedera traumatis atau bedah, dan penyakit kritis akut
(Woolf dkk. 1985; Dong dkk. 1992) menekan fungsi testis yang dibuktikan dengan kadar testosteron darah rendah, tidak berubah kadar inhibin
imunoreaktif, penurunan atau sedikit peningkatan kadar gonadotropin imunoreaktif dengan kadar LH bioaktif yang rendah dan penghapusan sekresi
LH pulsatil (Woolf et al. 1985; Semple et al. 1987; Dong et al. 1992). Defisiensi androgen biokimiawi sementara seperti itu (hipogonadisme
sekunder) sangat umum sehingga harus dianggap sebagai iringan teratur dari penyakit akut atau kronis yang parah. Hipogonadisme sekunder
bahkan lebih sering daripada hipotiroidisme (secara histori pernah salah menyebut sindrom "tiroid sakit") sebagai aspek berbeda dari
hipopituarisme fungsional yang dapat dibalikkan karena penyakit sistemik non-gonad. Secara teori, kekurangan androgen yang parah dan
berkelanjutan yang disebabkan oleh penyakit kronis dapat berkontribusi pada morbiditas penyakit yang mendasarinya. Namun demikian untuk
menentukan apakah defisiensi androgen biokimia merusak, insidens atau bahkan protektif memerlukan RCT yang dirancang dengan baik untuk
mengevaluasi efek jangka pendek dan jangka panjang dari penggantian androgen fisiologis. Namun, fokus utama dari bab ini adalah tinjauan studi
pengamatan yang menguraikan dampak penyakit non-gonad sistemik pada sumbu testis. Studi terapi penggantian androgen fisiologis atau terapi
androgen farmakologis pada penyakit sistemik non-gonad ditinjau secara rinci di tempat lain (Liu dan Handelsman 2004).

Fungsi testis ditekan oleh gambaran umum penyakit sistemik seperti sitokin, demam (Kandeel dan Swerdloff 1988; Carlsen et al. 2003), penurunan
berat badan dan penyakit kronis atau katabolisme (Handelsman dan Staraj 1985) dan membedakan antara efek ini sulit. Ekstrim fungsi nutrisi
mempengaruhi fungsi testis tetapi fungsi reproduksi pria lebih kuat daripada sistem reproduksi wanita selama keadaan katabolik seperti kurang gizi,
trauma, dan aktivitas fisik yang ekstrem. Latihan fisik yang berat memiliki efek minimal pada fungsi testis dan spermatogenesis di antara atlet elit
(Bagatell dan Bremner 1990) tetapi aktivitas fisik yang ekstrem menyebabkan penghambatan yang sangat dalam dari sekresi androgen gen testis
(misalnya, Schürmeyer et al. 1984; Stroud et al. 1997) yang mungkin dimodifikasi oleh pelatihan anaerob jangka panjang (Slowinska-Lisowska dan
Majda 2002).

BAB 18
 2

Gangguan spermatogenesis dapat menyebabkan infertilitas terutama melalui pengurangan jumlah sperma yang ejakulasi dan kemungkinan juga
dalam fungsi sperma. Replikasi seluler dan DNA yang intens dari epitel germinal membuatnya sangat rentan terhadap sitotoksin seperti iradiasi
pengion, obat sitotoksik (agen alkilasi yang sangat baik), agen terapeutik lain (misalnya, beberapa antibiotik) dan paparan pekerjaan atau lingkungan
(lihat Bab 5). 19). Agen tersebut menyebabkan semua derajat hipospermatogenesis dari depresi reversibel menjadi ablasi permanen dari penipisan
sel induk germinal. Karena spermiogenesis membentuk dasar morfologis untuk fungsi sperma, gangguan pada tahap spermato-genesis ini dapat
menghasilkan sperma hipofungsional (infertil).

Usia adalah modifikator penting dari respons testis terhadap penyakit sistemik (lihat Bab 14). Sumbu testis hipofisis hipofisisal yang matang telah
meningkatkan kerentanan, membuat remaja sangat rentan terhadap pubertas yang tertunda selama penyakit kronis. Pria yang berusia lanjut
menunjukkan penurunan kadar testosteron sementara SHBG dan kadar gonadotropin meningkat, perubahan yang sangat ditekankan oleh
koeksistensi penyakit kronis dan / atau pengobatannya. Perubahan-perubahan ini mencerminkan perubahan umum dalam fungsi hipotalamus
sebagai fitur regresi ontogenik termasuk penurunan testosteron, perubahan sekresi LH pulsatil dan sensitivitas terhadap umpan balik steroid dan
opioid negatif serta manifestasi testis yang sesuai seperti penurunan progresif dalam ukuran testis. , konten sel dan spermatogenesis.

Obat-obatan dapat merusak aksi androgen melalui berbagai mekanisme yang berbeda dan kadang-kadang termasuk (i) mengurangi sekresi LH
(misalnya, opiat), (ii) menghambat enzim steroidogenik (mis. Aminoglutethim-ide, ketoconazole, finasteride, dutasteride), ( iii) meningkatkan
metabolisme testosteron (misalnya, barbiturat, antikonvulsan, dan penginduksi enzim hati lainnya), (iv) antagonis reseptor androgen menghalangi
aksi testosteron (misalnya, cimetidine, spironolactone, cyproterone acetate), atau (v) bertindak sebagai antagonis fisiologis androgen dari
androgen). aksi (efek estrogenik dari digoxin, hiperprolaktinemia yang diinduksi obat). Namun, sangat sedikit obat terapeutik yang memiliki efek
potensial pada sistem reproduksi pria pria yang dipelajari secara terperinci (lihat Bab 19).

18.3 Penyakit dan Gangguan Tertentu

18.3.1 Penyakit Ginjal

Fungsi ginjal yang berkurang dapat menyebabkan defisiensi androgen dan spermatogenesis abnormal. Bergantung kepada

saat onset, disfungsi gonad bermanifestasi sebagai pubertas tertunda pada remaja dan / atau sebagai atrofi testis, gangguan spermatogenesis,
infertilitas, disfungsi seksual atau ginekomastia pada pria dewasa.

Gagal ginjal menyebabkan perubahan pada tingkat yang berbeda dari aksis hipotalamo-hipofisis dengan perubahan dalam regulasi hipotalamus
fungsi gonad hipofisis menjadi dominan, daripada defek perifer intrinsik ke testis. Penghambatan kedua spermatogene- sis dan steroidogenesis
disertai dengan peningkatan refleks sederhana untuk minimal dalam gonadotropin, bersama dengan fitur histologis testis merupakan indikasi
keadaan hipogonadotropik fungsional (Handelsman dan Dong 1993). Namun, tingkat clearance gonadotropin yang berkurang secara signifikan
dalam uremia menutupi efek sekresi gonadropin yang tidak tepat rendah untuk mengurangi tingkat produksi testosteron. Akibatnya, meskipun
kadar testosteron darah rendah, kegagalan kenaikan kadar LH darah yang tepat, bersama dengan defek dalam sekresi LH pulsatil dan regulasi
opiatergika hipotetis yang menyimpang dari sekresi gonadotropin, mencerminkan dominasi regulasi hipotalamus menyimpang dalam patogenesis
manusia. hipogonadisme uremik, sebagai manifestasi karakteristik dari regresi ontogenik. Frekuensi denyut GnRH dipertahankan, sementara
kekuatan nadi menurun, yang mengarah ke penurunan LH per burst, tetapi frekuensi pulsa LH plasma tidak berubah (Veldhuis et al. 1993).
Konsekuensi sekunder tambahan dari uremia yang mendasari dan pengobatannya termasuk ketidakpekaan LH relatif dari sel Leydig (Dunkel et al.
1997), peningkatan pembersihan metabolik seluruh tubuh testosteron (Handelsman dan Dong 1993) dan gangguan spermatogenesis (Prem et al.
1996) .

Gagal ginjal akut disertai dengan penurunan kadar testosteron dengan perubahan minimal kadar gonadropin atau SHBG dan respons yang
dipertahankan terhadap stimulasi GnRH, juga konsisten dengan hipogonadisme hipotalamus (sekunder) yang terbalik setelah pemulihan fungsi
ginjal. Studi eksperimental pada tikus mengkonfirmasi dominasi regulasi hipotalamus menyimpang dari fungsi gonad hipofisis dalam patogenesis
hipogonadisme uremik.

Disfungsi reproduksi menjadi jelas pada tahap awal gagal ginjal akut atau kronis; kerusakan selama pemeliharaan peritoneum atau hemodialisis
sepenuhnya terbalik hanya dengan transplantasi ginjal yang berhasil.

Kebanyakan pria dengan uremia pra-dialisis memiliki kadar testosteron yang rendah atau normal dan prevalensi dan keparahan peningkatan
defisiensi androgen biokimia pada pasien yang membutuhkan dialisis (Handelsman 1985; Albaaj et al. 2006). Transplantasi ginjal adalah satu-
satunya pengobatan yang efektif untuk mengembalikan fungsi testis dan membalikkan sebagian besar gangguan dalam sekresi dan spermatogenesis
testosteron (Prem et al. 1996; Akbari et al. 2003; Yadav et al. 2008). Namun demikian, sebagian kecil pria dengan transplantasi ginjal yang berhasil
memiliki defisiensi androgen biokimia persisten ringan (Albaaj et al. 2006) dan gangguan spermatogenesis (Inci et al. 2006), mungkin disebabkan
oleh normalisasi fungsi ginjal yang tidak lengkap. Meskipun temuan konsisten dari defisiensi androgen pada uremia kronis, studi terkontrol terapi
penggantian androgen jarang tetapi menjanjikan (Ballal et al. 1991; Johansen et al. 1999).

Farmakokinetik testosteron transdermal pada pria dengan gagal ginjal stadium akhir sebanding dengan pria hipogonad sehat (Singh et al. 2001),
sehingga dapat digunakan untuk pria yang kekurangan androgen dengan gagal ginjal. Bahkan jika terapi penggantian testosteron tidak diperlukan,
pengobatan testosteron farmakologis mungkin memiliki manfaat untuk pria dengan insufisiensi ginjal kronis. Misalnya, terapi androgen
farmakologis dengan testosteron atau androgen sintetis sebagai terapi tambahan untuk anemia ginjal (Ballal et al. 1991; Teruel et al. 1996), kurang
gizi (Johansen et al. 1999; Eiam-Ong et al. 2007) dan osteodistrofi ( Doumouchtsis et al. 2008) selama fase pra-dialisis dan dialisis telah ditentukan
dengan baik dan sering dianggap sebagai alternatif yang cukup efektif tetapi berbiaya rendah untuk pengobatan mahal modern seperti
erythropoietin atau bifosfonat, masing-masing.

Klaim bahwa perawatan lain, termasuk supresi hiperprolaktinemia, suplementasi seng atau eritopopoetin, meningkatkan fungsi testis tidak
dikonfirmasi dalam penelitian yang terkontrol dengan baik. Regimen imunosupresif konvensional yang melibatkan prednison, azatioprin, siklosporin
A, mikofenolat mofetil atau penghambat rapamycin (sirolimus, tacrolimus, everolimus) tampaknya memiliki sedikit atau tidak ada efek klinis yang
signifikan secara konsisten pada fungsi testis manusia. Namun, keterbatasan studi retrospektif membuatnya sulit untuk mengevaluasi laporan
pengamatan efek samping yang potensial (Tondolo et al. 2005; Zuber et al. 2008).

18.1.1 Penyakit Hati

Penyakit hati akut termasuk hepatitis menyebabkan peningkatan kadar SHBG yang beredar, yang mengakibatkan peningkatan refleks gonadotropin
dan sekresi steroid seks untuk mempertahankan hasil testosteron testis dan pasokan androgen jaringan. Signifikansi patofisiologis dari gangguan
biokimiawi sementara seperti itu selama penyakit akut masih belum jelas.

Gagal hati kronis dikaitkan dengan ciri-ciri hipogonadisme yang menonjol, termasuk infertilitas, gangguan spermatogenesis, atrofi testis,
ginekomastia, berkurangnya rambut tubuh, dan disfungsi seksual.

Tingkat produksi testosteron menurun, yang mengarah ke tingkat testosteron yang bersirkulasi lebih rendah, meskipun peningkatan yang terus-
menerus dalam kadar SHBG yang bersirkulasi (Luppa et al. 2006) dengan penurunan konsekuensi dalam tingkat pembersihan testosteron menutupi
keparahan defisiensi androgen. Meskipun kadar testosteron subnormal, kadar gonadropin tetap dalam kisaran eugonad rendah ke normal dengan
sekresi LH pulsatil yang berkurang, menekankan pentingnya disregulasi hipotalamus dalam patogenesis hipogonadisme pada penyakit hati kronis
(van Thiel et al. 1981) . Pada penyakit hati kronis, peningkatan testosteron yang bersirkulasi mungkin merupakan faktor risiko untuk karsinoma
hepatoseluler, menjelaskan dominan laki-laki dari kanker tersebut (Tanaka et al. 2004).

BAB 18
 3

Data eksperimental menunjukkan bahwa porto-caval shunt- ing, ekspresi aromatase berlebihan atau kekurangan faktor pertumbuhan insulin-like I
semuanya telah dikaitkan peran yang mungkin dalam disfungsi gonad karena sirosis, meskipun belum ada yang dikonfirmasi pada manusia (Castilla-
Cortazar et al. 2000, 2004).

Karena alkohol adalah penyebab paling umum dari gagal hati kronis pada masyarakat yang makmur, ciri-ciri klinis penyakit hati kronis yang biasa
adalah campuran dari manifestasi klinis akibat penyakit hati kronis per se dan toksisitas alkohol kronis (lihat juga Sekte 18.3. 13). Pria dengan
penyakit hati alkoholik menunjukkan tingkat gonadotropin yang jelas lebih tinggi menunjukkan kerusakan testis langsung tambahan dari alkohol, di
samping efek dominan hipotalamus dari gagal hati kronis; pria dengan gagal hati cenderung memiliki kadar gonadotropin yang rendah, terutama
dengan gagal hati dan koma yang parah di mana kadar gonadotropin berkurang secara nyata.

Terlepas dari keracunan alkohol langsung pada testis (Villalta et al. 1997), faktor patogen utama untuk efek reproduksi penyakit hati adalah
hilangnya parenkim hepatik dan pirau portacaval (menyebabkan kemungkinan kelebihan dopamin serebral), tetapi peran relatif mereka terkait
tetap harus diklarifikasi. Secara umum, jumlah jaringan hati fungsional residual berkorelasi dengan tingkat defisiensi androgen biokimia. Demikian
pula disfungsi endokrin testis (Handelsman et al. 1995) dan konsekuensi defisiensi androgen parsial terhadap prostat (Jin et al. 1999) sebanding
dengan tingkat keparahan fungsi hati yang mendasarinya (van Thiel et al. 1981; Kaymakoglu et al. 1995) dan dibalik dengan transplantasi hati yang
sukses (van Thiel et al. 1990; Handelsman et al. 1995).

Pemberian testosteron meningkatkan rasa kesejahteraan, meningkatkan protein serum dan mengurangi edema tanpa efek samping yang serius
(Puliyel et al. 1977; Kley et al. 1979; Gluud et al. 1981), tetapi meta-analisis komprehensif dari bukti terbaik yang tersedia menunjukkan tidak ada
manfaat klinis atau biokimia yang signifikan atau berkelanjutan. Pengobatan standar saat ini dari hati kronis C dengan interferon alfa2b dan ribavirin
menyebabkan penurunan kadar testosteron darah, tanpa perubahan konsisten dalam kadar LH, FSH atau SHBG, efek yang dapat dibalik setelah
penghentian pengobatan (Kraus et al. 2005), konsisten dengan efek obat langsung dan / atau efek yang dimediasi melalui peningkatan penyakit
yang mendasari dan perbaikan mekanisme regresi ontogenik.
Pria dengan hepatitis aktif kronis yang membutuhkan imunosupresi pada dasarnya memiliki spermatogenesis normal walaupun dosis azathioprine
mencapai 150 mg setiap hari (Lange et al. 1978). Hanya sedikit informasi yang tersedia tentang parameter semen pada penyakit hati kronis lainnya.

Overload besi sistemik baik karena genetik atau hemochromatosis posttransfusional yang diperoleh sering menyebabkan hipogonadisme
hipogonadotropik karena deposisi besi hipofisis, menyebabkan kerusakan selektif relatif terhadap gonadotrop. Pada penyakit yang lebih lanjut, efek
tambahan sirosis dan diabetes lebih lanjut menyoroti presentasi klinis defisiensi androgen. Gangguan ini pernah sering disertai dengan defisiensi
androgen progresif pada pria paruh baya yang siap menerima terapi penggantian androgen atau, jika diperlukan kesuburan, terapi gonadotropin.
Hipogonadisme yang diinduksi oleh kelebihan besi jarang dibalik dengan desaturasi besi dari veneseksi dan / atau khelasi besi kecuali pada pria yang
lebih muda (<40 tahun) (Cundy et al. 1993). Terapi penggantian testosteron sering diperlukan dan efektif baik secara simptomatis (Kley et al. 1992)
dan dalam mengembalikan kehilangan kepadatan tulang akibat defisiensi androgen (Diamond et al. 1991). Induksi gonadotropin terhadap
spermatogenesis sangat efektif dalam hemochromatosis genetik, karena onset defisiensi gonadotropin mengikuti pubertas normal sedangkan terapi
GnRH pulsatil tidak efektif karena sekresi gonadotropin tidak dapat diinduksi (Wang et al. 1989).

Penemuan cacat genetik dalam hemochromato- sis dan pengembangan keluarga pra-gejala yang efektif dan skrining komunitas telah secara
dramatis mengurangi, tetapi tidak dihilangkan, presentasi akhir dari hemochromatosis genetik dengan manifestasi klinis defisiensi androgen. Untuk
kelebihan zat besi pasca transfusi lihat Sect. 18.3.7.

18.3.3 Penyakit Pernafasan

Infeksi sinopulmoner kronis (bronkitis berulang, bronkiektasis, sinusitis kronis, dan / atau otitis media) berhubungan dengan infertilitas akibat
sindrom Young, fibrosis sistemik (CF) dan sindrom silia diskinetik (termasuk silika imotil dan sindrom Kartagener). Baik sindrom Young dan CF
memiliki azoospermia obstruktif yang disebabkan oleh tidak adanya vas deferens bawaan pada CF, sedangkan pada sindrom Young epididimis dan
vas deferens secara anatomis utuh tetapi epididimis terhambat secara intraluminasi oleh sekresi yang digerakkan (Handelsman et al. 1984).
Sebaliknya, sistem duktular ekskuren dan pengeluaran sperma normal dalam sindrom silia diskinetik tetapi sperma imotil karena cacat dalam fungsi
aksonemal (Neugebauer et al. 1990), meskipun varian langka dari sindrom silia diskinetik kekurangan penyakit pernapasan, dengan cilial cacat
terbatas pada paru-paru atau sperma atau dengan obstruksi duktular, telah dijelaskan.

CF klasik, karena mutasi pada gen CFTR, juga berhubungan dengan pubertas tertunda yang disebabkan oleh penyakit kronis dan nutrisi suboptimal
dari disfungsi eksokrin pankreas. Hampir semua (95%) pria dengan CF memiliki tidak adanya vas deferen (CBAVD) bilateral bawaan, tetapi CBAVD
sendiri diakui sebagai varian genital CF, dengan sebagian besar pria yang terkena dampak membawa senyawa heterozigot untuk dua mutasi CFTR
yang berbeda. Mutasi yang paling sering dikaitkan dengan CBAVD adalah penghapusan F508 dari gen CFTR dan varian intron 8 (IVS8-5T) (Chillon et
al. 1995), tetapi sekitar 1.500 mutasi lain dari gen ini telah diidentifikasi sejauh ini, kebanyakan dari mereka menjadi perubahan nukleotida tunggal,
sering kali "pribadi" untuk keluarga tertentu. Kelimpahan genotipe ini membuat skrining untuk kasus sporadis sulit karena tidak mungkin untuk
menyaring secara komprehensif untuk semua mutasi, banyak di antaranya mungkin masih belum ditemukan. Namun, karena ART secara teratur
dapat mencapai ayah dari aspirasi sperma testis (Hubert et al. 2006), setiap anak adalah pembawa CF yang wajib dan pemberian informasi genetik
yang baik sangat penting. Apa yang menentukan pola klinis penyakit (CF vs CABVD) tetap menjadi teka-teki biologis yang menarik (Southern 2007)
(lihat Bab 15).

Sekitar setengah dari pasien pria dengan sarkoidosis menunjukkan hipogonadisme hipogonadotropik independen dari penggunaan glukokortikoid.
Keterlibatan saraf pada 5% dapat menghasilkan hipogonadisme hipogonadotropik dengan infiltrasi hipofisis (Bullmann et al. 2000). Kurangnya
temuan morfologis spesifik pada saluran reproduksi konsisten dengan efek penyakit kronis pada mekanisme regresi genetik. Apakah kadar
testosteron yang bersirkulasi rendah berkontribusi terhadap kelelahan, kelemahan otot, dan suasana hati yang tertekan masih harus ditetapkan
(Spruit et al. 2007).

Apnea tidur obstruktif dikaitkan dengan disfungsi seksual dan menurunkan kadar testosteron tanpa peningkatan refleks kadar gonadotropin yang
mengindikasikan mekanisme hipogonadotropik sentral (Grunstein et al. 1989). Efek-efek ini, yang dapat dibalikkan dengan pemeliharaan mekanis
dari patensi saluran udara bagian atas tanpa penurunan berat badan (Grunstein et al. 1989) terjadi secara umum bersamaan dengan obesitas dan
gejala sindrom metabolik (Liu et al. 2007). Kontribusi relatif dari hipoksia dan fragmentasi tidur pada hipogonadisme sentral ini masih harus
diklarifikasi. Pemberian testosteron dapat memicu apnea tidur obstruktif pada beberapa pria gemuk yang memiliki kecenderungan (Sandblom et al.
1983) dan efek jangka pendek yang merugikan pada tidur dan bernapas pada dosis yang lebih tinggi pada pria yang lebih tua (Liu et al. 2003b)
dengan menumpulkan dorongan ventilasi dan / atau kemoreseptor. sensitivitas (Matsumoto et al. 1985; Schneider et al. 1986). Hasil RCT
menunjukkan bahwa pemberian testosteron dosis tinggi dapat memiliki efek jangka pendek yang merugikan pada tidur dan pernapasan (Liu et al.
2003b), tetapi efek dosis rendah tetap harus dievaluasi.

Penyakit Paru Obstruktif Kronik (PPOK)

dikaitkan dengan keterlambatan pubertas karena penyakit kronis dan terapi kortikosteroid sistemik tetapi efek yang dilaporkan pada fungsi
reproduksi pria pascapubertas tetap tidak meyakinkan. Defisiensi androgen biokimia pada COPD (Kamischke et al. 1998) telah dikaitkan dengan
hipoksemia, peradangan sistemik dan penggunaan kortikosteroid yang berdampak pada regulasi sumbu hipotalamus-hipofisis yang konsisten
dengan mekanisme regresi ontogenik yang mendasarinya. Misalnya, di antara 138 pria dengan COPD, eksaserbasi menyebabkan penurunan kadar
testosteron yang bersirkulasi (berkorelasi positif dengan PaO2) dan peningkatan refleks gonadotropin yang dinormalisasi bersamaan dengan
peningkatan gas darah arterial selama pemulihan (Makarevich 2003; Laghi et al. 2005; Karadag et al. 2007). Beberapa bukti menunjukkan efek
samping dari pengobatan glukokortikoid jangka panjang seperti kehilangan otot atau tulang dapat diatasi dengan terapi androgen (Reid et al. 1996;
Crawford et al. 2003). Emfisema karena defisiensi genetik a-antitripsin terkait dengan fungsi testis normal dan kesuburan. Timbulnya gejala yang
parah dapat menjelaskan prevalensi penyakit genetik yang luar biasa tinggi yang mungkin gagal merusak “kebugaran” genetik sampai setelah usia
reproduksi.

BAB 18
 4

18.1.1 Penyakit Ganas

Kanker dan pengobatannya dengan obat sitotoksik atau radiasi memiliki efek dramatis pada fungsi reproduksi pria dan secara teratur menghasilkan
kerusakan spermatogenik sementara, permanen, infertilitas dan, lebih jarang, defisiensi androgen (Howell dan Shalet 2005). Hal ini terutama
berkaitan dengan keganasan umum dari kehidupan reproduksi pria yang diobati secara medis dengan maksud kuratif selama kehidupan reproduksi
yang terdiri dari tumor dan sarkoma khusus (teratoma, seminoma) dan hematologi (limfoma Hodgkin dan non-Hodgkin). Meskipun keluarga
berencana sering menjadi masalah penting bagi pria usia subur dengan kanker, beberapa pria masih belum mendapat informasi tentang infertilitas
sebagai efek samping umum dari perawatan kanker. Sebuah survei terhadap pasien kanker pria Amerika Serikat yang berusia 14-40 tahun
mengungkapkan bahwa 51% menginginkan anak di masa depan, tetapi hanya 60% yang teringat informasi tentang infertilitas sebagai efek samping
dari perawatan (Schover et al. 2002).

Hampir semua pria dengan kanker menunjukkan disfungsi testis moderat termasuk depresi spermatogenesis bahkan sebelum perawatan sitotoksik.
Mekanisme patogenetik tetap tidak jelas, tetapi kontribusi dari demam, penurunan berat badan, prosedur diagnostik atau sitokin serta efek regresi
genetik penyakit kronis cenderung berkontribusi dan sulit untuk dibedakan. Pasien kanker sering mengalami penurunan massa otot, anoreksia,
kelemahan, kelelahan, depresi, dan disfungsi seksual. Gejala non spesifik tersebut sulit dibedakan dari gejala defisiensi androgen. Sementara serum
FSH secara konsisten meningkat sebanding dengan tingkat kerusakan germinal dari perawatan kanker sitotoksik, perubahan dalam tingkat sirkulasi
LH, T dan SHBG tidak konsisten (Garcia et al. 2006; Strasser et al. 2006; Greenfield et al. 2007 ). Sangat mungkin bahwa berbagai faktor individu
seperti sitokin (IL 6, IGF-1 dan lainnya), variasi dalam perawatan sitotoksik dan perawatan nyeri berbasis opiat (lihat Bagian 18.3.13) dan faktor-
faktor lain mempengaruhi status androgen bersih dalam penderita kanker pria. Di antara beberapa studi terkontrol yang sangat baik dari terapi
androgen di berbagai kanker pria (Darnton et al. 1999; Loprinzi et al. 1999; Howell et al. 2001) temuan tidak menetapkan manfaat yang konsisten
dari terapi androgen dan klinis lebih lanjut. uji coba akan diperlukan sebelum perawatan tersebut dibenarkan.

18.3.4.1 Bedah

Orchidectomy unilateral untuk kanker testis memiliki sedikit efek yang konsisten pada output sperma atau kesuburan, jika testis kontrontal normal.
Namun, kanker testis dan pembedahan memiliki efek sementara dan reversibel pada produksi dan keluaran sperma. FSH dan LH darah pasca-
orkidektomi meningkat secara moderat, tetapi testosteron tidak dipengaruhi oleh oridektomi unilateral (Petersen et al. 1999). Prostatektomi radikal
atau operasi kanker rektal dapat menghasilkan tingkat disfungsi ereksi pasca operasi yang tinggi. Teknik pembedahan yang ditingkatkan, seperti
pembedahan saraf atau unilateral alih-alih diseksi kelenjar getah bening retroperitoneal radikal bilateral, dapat meningkatkan fungsi ereksi dan
ejakulasi pasca bedah untuk mengurangi prevalensi ejakulasi kering dan disfungsi ereksi.

18.3.4.2 Kemoterapi / Radioterapi

Pengobatan dengan kombinasi kemoterapi dan / atau iradiasi terapeutik hampir selalu menyebabkan azobosia dan infertilitas. Namun, durasi
azotobia dan tingkat dan tingkat pemulihan spermatogenik bervariasi sesuai dengan rejimen yang digunakan dari penuh (misalnya, cisplatinum /
vinblastin / bleomycin untuk teratoma), parsial (misalnya, kombinasi kemoterapi untuk sarkoma) dan tergantung dosis (misalnya, iradiasi panggul
dengan perisai testis untuk seminoma) reversibilitas selama beberapa tahun setelah perawatan untuk sterilisasi yang pada dasarnya tidak dapat
diubah (misalnya, MOPP untuk penyakit Hodgkin [Whitehead et al. 1982]). Pada pria dengan penyakit Hodgkin, sterilisasi yang tidak dapat dihindari
dari program standar MVPP atau MOPP dapat dihindari dengan menggunakan siklus MOPP yang lebih sedikit (daCunha et al. 1984), MOPP secara
bergantian dengan rejimen ABVD (doxorubicin, bleo-mycin, vinocastine, dacarbazine ) (Viviani et al. 1991) atau ABVD saja yang memiliki khasiat
terapeutik yang sama tetapi toksisitas spermatogeniknya lebih rendah daripada MOPP (Viviani et al. 1985) mungkin karena tidak adanya agen
alkilasi yang kuat, yang khususnya gonadotoxic.

Regimen terapeutik yang digunakan untuk mengobati limfoma Non-Hodgkin seperti VAPEC-B (Radford et al. 1994), atau VEEP (Hill et al. 1995)
kurang gonadotoksik daripada rejimen yang biasa digunakan untuk penyakit Hodgkin, mungkin karena tidak adanya agen alkilasi yang kuat, pro-
carbazine dan dacarbazine (Bokemeyer et al. 1994).

Testis sangat sensitif terhadap radiasi pengion, dengan dosis tunggal 20 rad (cGy) menyebabkan azoospermia dan waktu pemulihan yang sebanding
dengan dosis (Rowley et al. 1974). Perisai testis yang efektif dapat sangat mengurangi dosis testis selama iradiasi panggul tetapi dosis pencar
(biasanya ~ 2% dari dosis) masih jauh melebihi ambang batas untuk kerusakan spermato- genik (<0,5% dari dosis). Berbeda dengan jaringan lain,
fraksinasi dosis meningkatkan pembunuhan spermatogonial (Meistrich dan Beek 1990).

Iradiasi tubuh total (TBI) yang diberikan untuk pengkondisian sebelum transplantasi sel punca hematopoietik alogenik (HSCT) menyebabkan
kerusakan spermatogenik yang parah. Pemulihan spermatogenik lebih mungkin terjadi pada pria yang lebih muda (<25 tahun) dan ketika mereka
tetap bebas dari penyakit Graft-versus-Host kronis (Rovo et al. 2006). Sebuah penelitian yang mengevaluasi korban jangka panjang setelah HSCT
melaporkan bahwa 19% pasien pria menunjukkan hipogonadisme hipogonadotropik 1,5 tahun setelah HSCT, tetapi kadar testosteron menjadi
normal setelah 3 tahun (Somali et al. 2005).

Pasien kanker tiroid yang menerima satu atau beberapa dosis standar radioiodine131I, pengalaman biasanya hanya gangguan sementara
spermatogenesis (Hyer et al. 2002).

Selain pretreatment cryostorage sperma (Kelleher et al. 2001), langkah-langkah untuk melindungi kesehatan reproduksi selama perawatan
termasuk meminimalkan kemoterapi gonadotoxic, perisai testis maksimal selama radioterapi, teknik operasi hemat saraf dan di masa depan,
kemungkinan transplantasi sel kuman autologous (Schlatt) 1999). Pilihan yang lebih spekulatif untuk masa depan, terutama untuk anak laki-laki
prapubertas, termasuk xenografting ektopik atau autografting jaringan testis, pematangan in vitro jaringan testis atau penggunaan sel induk
embrionik yang kuat. Perawatan sitoproteksi hormonal eksperimental menggunakan steroid dan / atau analog GnRH untuk menghambat fungsi
testis selama kemoterapi telah menunjukkan hanya janji yang terbatas dalam model eksperimental (Crawford et al. 1998) atau studi primata
manusia atau non-manusia awal (Meistrich dan Shetty 2008) .

Disfungsi testis pretreatment adalah salah satu kendala pada kriopreservasi sperma, meskipun sebagian besar pria dapat cryostore sperma jika
mereka mau. Pelestarian cryo sperma untuk pria tanpa keluarga lengkap merupakan persiapan yang efektif secara psikologis dan meyakinkan untuk
pemulihan dari perawatan. Sebagai bentuk asuransi kesuburan, hanya penggunaan terbatas bahan cryostored dalam inseminasi buatan atau faktor
laki-laki IVF / ICSI yang dapat diharapkan dan tindak lanjut yang sesuai, termasuk saran yang tepat mengenai kontrasepsi, prognosis untuk
penyembuhan dan analisis semen, adalah diperlukan untuk menentukan apakah akan membuang atau melanjutkan cryostorage sperma (lihat Bab
24)

Kekhawatiran yang sering terjadi di antara para penderita kanker adalah risiko cacat lahir pada anak pasca perawatan mereka. Data yang paling
komprehensif yang tersedia menunjukkan bahwa tidak ada peningkatan risiko teratogenik atau genetik untuk keturunan tersebut (Arnon et al.
2001). Dalam konteks ini, kriopreservasi elektif sperma sebelum terapi kanker menghindari paparan sperma terhadap efek genetik potensial dari
terapi sitotoksik meskipun sperma tersebut terus terpapar pada iradiasi lingkungan sekitar selama cryostorage. Namun demikian,
peningkatananeuploidi (Robbins et al. 1997; Genesca et al. 1990) dan / atau kerusakan DNA in vitro (O'Flaherty et al. 2008) pada sperma manusia
telah dilaporkan pada pria dengan kanker. Perbedaan antara penemuan-penemuan in vitro ini yang tampaknya merugikan pada integritas DNA
sperma dengan pengamatan klinis negatif menunjukkan bahwa seleksi embrio alami (dan mungkin sperma) dan mekanisme pengawasan yang
berujung pada kemungkinan peningkatan angka keguguran dapat melindungi pasangan terhadap teratogenik dan / atau risiko genetik dari
perawatan kanker yang dimediasi pihak ayah.

18.3.4 Penyakit Neurologis

Mekanisme dimana penyakit neurologis menghasilkan disfungsi testis hanya sebagian yang diketahui. Selain efek dominan regulasi hipotalamus
fungsi hipofisis-testis melalui sekresi GnRH, ada juga bukti untuk pengaturan saraf langsung fungsi testis (Selvage et al. 2006) dan efek steroid seks

BAB 18
 5

langsung pada fungsi otak yang beragam seperti sebagai pembentuk perkembangan otak, plastisitas saraf dan fungsi otak yang lebih tinggi seperti
suasana hati dan kemampuan kognitif (Parducz et al. 2006).

18.3.4.1 Gangguan Genetik

Myotonic dystrophy, gangguan multi-sistem dominan autosomal adalah penyakit otot bawaan yang paling sering terjadi pada orang dewasa, dan
dikaitkan dengan berkurangnya kesuburan, atrofi testis, hipospermatogenesis, peningkatan gonadotropin dan kadar testosteron yang rendah atau
normal. Cacat testis tidak memiliki hubungan dengan tingkat keparahan, durasi atau pengobatan penyakit otot, terapi testosteron farmakologis juga
tidak meningkatkan kekuatan otot meskipun peningkatan massa otot (Griggs dkk. 1989; Vazquez dkk. 1990).

Mutasi genetik adalah ekspansi polimorfik dari tandem CTG triplet mengulangi kodon (> 35) di wilayah 3 'dari gen protein kinase myotonin pada
19q13, yang menyebabkan pembungkaman transkripsi dari alel SIX5 yang mengapit. Hilangnya SIX5 menghasilkan sterilitas pria dan penurunan
tergantung pada massa testis (Mastrogiacomo et al. 1996; Sarkar et al. 2004). Namun, penggunaan ART menawarkan hasil reproduksi yang baik,
tetapi konseling genetik yang diinformasikan dengan baik, mungkin termasuk pilihan diagnosis genetik praimplantasi, sangat penting (Verpoest et
al. 2008).

Basis genetik dari penyakit Kennedy (onset lambat, atrofi bulbospinal otot resesif terkait X) telah diidentifikasi sebagai peningkatan variabel dalam
jumlah CAG tripe-ulangi di luar rentang fisiologis (<38) pada ekson pertama reseptor androgen dalam suatu pengkodean wilayah untuk domain
terminal N yang tidak mengikat (La Spada et al. 1991). Atropi neuromuskuler progresif dimulai di pinggul dan bahu, berlanjut ke otot bulbar yang
dipersarafi dengan otak, yang mengakibatkan kesulitan dalam berjalan, berbicara dan menelan dan akhirnya sering mati karena kesulitan
pernapasan (Atsuta et al. 2006). Selain itu ada bukti halus dari resistensi androgen ringan yang didapat termasuk ginekomastia, gejala defisiensi
androgen, atrofi testis dan oligo / azoospermia. Tingkat keparahan penyakit dan usia onset berkorelasi dengan jumlah pengulangan triplet CAND
tandem (Atsuta et al. 2006). Patogenesis masih belum dipahami dengan jelas dengan faktor-faktor utama baik efek perolehan fungsi toksik seperti
penyakit neurode-generatif lainnya atau cacat dalam fungsi reseptor androgen (Warner et al. 1992). Meskipun temuan histologis patologis spesifik
dalam jaringan saraf dan otot (Adachi dkk. 2005; Katsuno dkk. 2006) dan beberapa model tikus yang sudah mapan (Monks dkk. 2008), patogenesis
neurotoksisitas dan hubungannya dengan mutasi reseptor androgen. masih harus dijelaskan sepenuhnya.

Sindrom rapuh-X, penyebab paling umum dari keterbelakangan mental dengan sekitar satu dari 4.000 pria yang terkena dan yang menjelaskan
kelebihan pria dalam institusi mental, adalah gangguan terkait-X yang disebabkan oleh ekspansi hypermethylated ke lebih dari 200 salinan triplet
CGG di 5 UTR gen FMR1 (Garber et al. 2008). Hal ini terkait dengan berbagai tingkat keterbelakangan mental, fitur dysmorphic yang halus dan
macroorchidism, yang sering menjadi sifat tepat sebelum masa pubertas (Lachiewicz dan Dawson 1994), tetapi menunjukkan fungsi gonad yang
normal (Cantu et al. 1976; Berkovitz et al. . 1986). Subkelompok pria yang lebih tua yang membawa alel premutation (FMR1) yang relatif umum
(didefinisikan oleh sekitar 55-200 pengulangan CGG), dapat mengembangkan sindrom tremor / ataksia rapuh terkait-X yang mudah dapat salah
didiagnosis sebagai sindrom Parkinson (Jacquemont et al. 2004).

Penyakit Huntington (HD) adalah gangguan neurode-generatif onset dewasa, yang ditandai dengan kelainan motorik, neuropsikiatri, dan kognitif.
Hal ini disebabkan oleh ekspansi trinukleotida CAG dalam gen HD pada kromosom 4p16.3, yang mengkode hun-tingtin (htt) (MacDonald et al.
1993). Individu yang terkena penyakit Huntington telah terbukti mengalami penurunan kadar testosteron total dan LH (Markianos et al. 2005),
tetapi kesuburan normal (Mastromauro et al. 1989; Pridmore dan Adams 1991), sedangkan evaluasi postmortem histologis patologis terbaru dari
testis dari empat pasien HD menunjukkan penurunan jumlah sel germinal, dan morfologi tubulus seminiferus yang abnormal dan temuan yang
sesuai dari disfungsi testis onset lambat pada model tikus penyakit (Van Raamsdonk et al. 2007).

Alasan mengapa penyakit-penyakit ini dengan replikasi DNA yang tidak dapat diwariskan semuanya disfungsi testis dan neurologis yang nyata masih
belum jelas.

Berbagai kelainan neurologis genetik langka lainnya yang melibatkan beberapa kelainan kongenital dikaitkan dengan hipogonadisme
hipogonadotropik, mungkin karena sirkuit saraf yang rusak yang melibatkan neuron GnRH hipotetis dan / atau generator nadi mereka (lihat Bab 12).
Sindrom-sindrom ini termasuk sindrom retardasi mental Prader-Labhart-Willi, hipotonia, perawakan pendek dan obesitas yang disebabkan oleh
penghapusan atau disomi uniparental dari kromosom 15 (Crino et al. 2003; Eiholzer et al. 2006), Laurence-Moon- Sindrom Biedl retinitis
pigmentosa, obesitas, retardasi mental dan polydactyly atau fitur-fitur dysmorphic lainnya, Friedreich dan sindrom ataksia serebelar lainnya,
sindrom multiple lentigines, defisiensi ligan sulfatase steroid (X-linked congential icthyosis) dan sindrom neurologis kongenital langka lainnya seperti
sindrom Syndrome (Schneider dan Bhatia 2008), Moebius, RUD, CHARGE, Lowe, Martsolf, Rothmund-Thompson, sindrom Borjeson-Forssman-
Lehman (Rimoin dan Schimke 1971). Pasien seperti itu mungkin memerlukan penggantian androgen walaupun faktor sosial biasanya menentukan
bahwa kesuburan yang membutuhkan induksi spermatogenesis gonadotropin jarang diminta.

18.3.5.2 Gangguan yang Diperoleh

Beberapa penelitian baru-baru ini mengamati korelasi negatif antara penyakit Alzheimer dan kadar testosteron darah, yang - jika mungkin -
kemungkinan besar disebabkan oleh efek regresi ontogenik non-spesifik dari demensia kronis pada regulasi hipotalamo-hipofisis fungsi testis, di
umum dengan banyak penyakit kronis. Sebuah studi percontohan kecil terapi penggantian testosteron pada pria dengan penyakit Alzheimer awal
yang telah menurunkan kadar testosteron yang beredar menghasilkan peningkatan marjinal dalam kemampuan spasial (Tan dan Pu 2003). Evaluasi
lebih lanjut dengan RCT yang dikontrol dengan baik dan bertenaga sesuai dengan penggantian testosteron, yang mengontrol efek mood non-
spesifik pada kognisi, akan diperlukan sebelum aplikasi klinis dari terapi tersebut dibenarkan.

Penurunan kadar testosteron yang berkaitan dengan usia pada pria lanjut usia dengan penyakit Parkinson dilaporkan serupa dengan kelompok
kontrol tanpa demensia atau penyakit neurode-generatif (Okun et al. 2004) dan RCT baru-baru ini menunjukkan tidak ada efek menguntungkan dari
terapi penggantian testosteron pada orang yang terpengaruh. pria dengan kadar testosteron batas (Okun et al. 2006).

Demikian pula, sekitar 25% pria dengan sklerosis multipel (MS) mengalami penurunan kadar testosteron yang bersirkulasi dengan kadar LH variabel
yang mungkin disebabkan oleh efek non-spesifik dari proses inflamasi kronis yang mendasarinya. Selain itu, demielisasi tulang belakang
menyebabkan gangguan fungsi ereksi dan ejakulasi tetapi spermatogenesis tidak terganggu oleh penyakit atau pengobatannya dengan interferon
beta. Efek neuroprotektif menjanjikan yang diklaim untuk perawatan testosteron dalam studi cross-over kecil dari pria dengan MS yang kambuh-
remisi perlu konfirmasi (Sicotte et al. 2007).

Epilepsi lobus temporal dikaitkan dengan hipogonadisme dan disfungsi seksual, sedangkan bentuk epilepsi lainnya hanya memiliki sedikit dampak
sistematis yang diketahui pada fungsi testis (Bauer et al. 2004). Data hewan klinis dan eksperimental menunjukkan bahwa pelepasan epileptiformis
dalam sistem temporolimbik mengubah regulasi hipotalamotipituitari dari sekresi GnRH dan gonadotropin. Operasi lobus temporal menormalkan
nilai-nilai testosteron darah (Bauer et al. 2000). Tingkat testosteron yang rendah dan hiposeksualitas adalah umum pada epilepsi yang diobati
dengan antikonvulsan (Fenwick et al. 1985; Isojarvi 2008). Anti-konvulsan meningkatkan sekresi SHBG hepatik yang mengarah pada penurunan
tingkat pembersihan metabolik untuk testosteron bersama dengan peningkatan total testosteron dan gonadropin, sementara kadar testosteron
bebas menurun. Parameter semen tampaknya sedikit terpengaruh pada pria epilepsi yang tidak diobati dan diobati fenitoin, meskipun data langka
(Taneja et al. 1994). Output sperma tetap normal tetapi morfologi dan motilitas terganggu selama pengobatan jangka panjang dengan fenitoin
(Schramm dan Seyfeddinpur 1980). Testosteron memiliki efek antiseizure pada model hewan percobaan tetapi efek pada kejang eksperimental
pada manusia beragam. Peran aromatisasi testosteron menjadi estradiol, yang memiliki efek proconvulsant, masih harus diklarifikasi (Herzog et al.
1998). Namun, studi klinis terkontrol yang lebih besar dari efek administrasi androgen pada kontrol kejang atau status androgenik akan menarik.

Kerusakan saraf tulang belakang akibat trauma atau neurologis penyakit menyebabkan disfungsi testis tergantung pada tingkat keparahan pada
tingkat dan tingkat interupsi medula spinalis. Fungsi testis terganggu oleh moregulasi yang menyimpang, infeksi saluran kemih yang berulang dari
kateterisasi kandung kemih dan disfungsi neurogenik dan faktor iatrogenik (iradiasi diagnostik, obat-obatan). Hipospermatogenesis dan atrofi testis

BAB 18
 6

biasanya diamati pada pria dengan cedera tulang belakang jangka panjang, tetapi kesuburan dapat dipertahankan dengan kriopreservasi sperma
tepat waktu menggunakan elektroejaculasi ditambah dengan

bantuan pemupukan (Brown et al. 2006). Impotensi sebagian besar disebabkan oleh gangguan jalur saraf yang mengendalikan ereksi dan emisi
sementara libido tetap sesuai untuk usia. Konservasi fungsi seksual tergantung pada tingkat dan luasnya cedera tulang belakang. Cidera kepala
dapat menyebabkan defisiensi gonadotropin karena gangguan aliran darah portal hipofisis dan / atau infark hipofisis setelah tengkorak basal patah
tulang.

Kadar testosteron darah yang menurun dikaitkan dengan berbagai gangguan kejiwaan, seperti skizofrenia di mana efek utama dikaitkan dengan
gejala negatif (Kaneda dan Fujii 2000; Akhondzadeh et al. 2006).

Gangguan distimik pada pria lanjut usia dikaitkan dengan kadar testosteron darah rendah jika dibandingkan dengan pria tanpa depresi atau depresi
berat (Seidman et al. 2002). Sakit kepala cluster juga telah dikaitkan dengan testosteron darah rendah dan beberapa manfaat terapi sederhana dari
perawatan testosteron (Stillman 2006). Tanpa evaluasi sistematis lebih lanjut, sangat mungkin bahwa ini mewakili efek non-spesifik dari penyakit
non-testis kronis pada fungsi testis.

18.3.4 Penyakit Gastrointestinal

Penyakit seliaka dikaitkan dengan pubertas yang tertunda, subfertilitas, gangguan keluaran sperma, morfologi dan motilitas bersamaan dengan
peningkatan kadar testosteron darah, SHBG dan gonadotropin, sedangkan dengan penurunan kadar dihidrotestosteron (Bona et al. 2002).
Perubahan-perubahan ini reversibel pada perbaikan diet enteropati gluten. Pola endokrin yang khas ini menunjukkan resistensi androgen yang
didapat (mis., Kadar testosteron tinggi yang gagal menekan sekresi LH) dan / atau penghambatan pengurangan 5- ; Namun, studi rinci tentang
fungsi atau aksi reseptor androgen (Farthing dan Dawson 1983) masih kurang. Aktivasi hipotalamus opioidergik oleh peptida gluten telah disarankan
sebagai mekanisme yang merusak sumbu gonad.

Inflammatory bowel disease (IBD) sering dikaitkan dengan pubertas yang tertunda, yang lebih sering terjadi pada penyakit Crohn daripada kolitis
ulserativa. Kadar gonadodropin serum tidak konsisten dilaporkan meningkat atau menurun. Mekanisme yang mendasari mungkin melibatkan efek
gabungan dari kekurangan gizi dan sitokin sebagai TNF . Fungsi endokrin testis postpubertal sering tidak terpengaruh (Farthing dan Dawson 1983),
tetapi spermatogenesis sering terganggu. Hipospermatogenesis pada penyakit Crohn mungkin terkait dengan demam, penyakit kronis, mediator
inflamasi dan / atau status gizi (Farthing dan Dawson 1983). Demikian pula laki-laki dengan kolitis ulserativa yang menggunakan salazoprin
menunjukkan gangguan spermatogenesis, fungsi sperma dan kesuburan pria (Cosentino et al. 1984). Penggunaan salazopyrine secara rutin untuk
terapi perawatan akut dan preventif di awal perjalanan kolitis ulserativa di beberapa negara telah menghalangi studi fungsi testis pada pria yang
tidak diobati untuk menentukan sejauh mana efek kolitis ulserativa per se. Parameter semen membaik pada pasien yang beralih dari salazopyrine
ke asam 5-aminosalisilat (Zelissen et al. 1988); pasien yang belum menyelesaikan keluarga mereka harus diobati dengan obat yang terakhir. Pasien
dengan IBD memiliki frekuensi antibodi anti sperma yang lebih tinggi (ASA), kemungkinan karena peningkatan permeabilitas usus dan imunisasi
terhadap anti-flora flora usus (Dimitrova et al. 2005). ASA menunjukkan reaktivitas silang terhadap antigen spermatozoa dan beberapa
mikroorganisme, sebagai flora genital dan gastrointestinal fisiologis dan patologis. ASA juga meningkat setelah penyakit diare pada shigellosis dan
salmonellosis (Kalaydjiev et al. 2007).

Tidak ada studi terkontrol yang mengevaluasi efek penggantian testosteron dalam IBD pada pria dewasa. Penggunaan terapi testosteron jangka
pendek untuk menginduksi pubertas juga tidak dievaluasi, tetapi seperti pada penyakit kronis lainnya yang terkait dengan pubertas yang tertunda,
terapi testosteron yang dipantau dengan cermat tampaknya masuk akal.

Ulserasi peptikum tidak memiliki efek yang dilaporkan pada fungsi testis, meskipun pengobatan dengan reseptor H2 blocker cimetidine merusak
fungsi testis oleh andro-antagonisme reseptor gen yang tidak terkait dengan aktivitas penghambat reseptor H2-nya (Knigge et al. 1983). Efek ini
tidak diamati dengan ranitidin dan penghambat reseptor H2 lainnya atau obat anti-asam lainnya.

18.3.7 Penyakit Hematologis

Hemoglobinopati terkait dengan pubertas yang tertunda. Pada anak-anak yang ditransfusi secara teratur dengan kelebihan zat besi yang diinduksi
transfusi thalassemia menyebabkan defisiensi gonadotropin yang didapat secara fungsional serupa dengan hemochromatosis genetik (lihat Bagian
18.3.2).

Awitan terapi khelasi besi prubertas meningkatkan pematangan pubertas, mungkin dengan mencegah siderosis hipofisis (Bronspiegel-Weintrob et
al. 1990).

Sebagian besar pria dewasa dengan -thalassemia mayor menderita hipogonadisme hipogonadotropik dan gangguan parameter semen (Kidson-
Gerber et al. 2008; Safarinejad 2008). Kelebihan zat besi dapat menyebabkan sperma mengalami cedera oksidatif dan meningkatkan kerusakan DNA
(Perera et al. 2002). Data tentang anemia sel sabit bertentangan dengan sebagian besar penelitian, menunjukkan masalah testis primer dengan
kadar gonadotropin yang tinggi dan respons gonadotropin normal terhadap stimulasi GnRH (Abbasi et al. 1976), tetapi pasien sel sabit dapat,
bagaimanapun, mengembangkan sekunder. hipogonadisme dan dilaporkan memiliki spermatogenesis yang buruk (Agbaraji et al. 1988). Variasi
mungkin tergantung pada lokasi dominan dari infark mikro iskemik karena episode sabit. Dampak terapi hidroksiurea, yang digunakan untuk
mengobati atau mencegah krisis sabit, pada fungsi reproduksi pria pria belum diteliti dan karenanya hampir tidak diketahui (http: //
cerhr.niehs.nih.gov/chemicals/hydroxyurea/ Hydroxyurea_final.pdf).

Anemia defisiensi besi tidak memiliki efek yang diketahui pada fungsi testis tetapi anemia megaloblastik dari defisiensi folat atau vitamin B12
menghambat replikasi DNA di sumsum dan dapat menyebabkan terhentinya epitel germinal; Namun, tidak ada laporan spermatogenesis di antara
pria dengan megaloblastosis yang tersedia untuk menguji hipotesis ini, mungkin mencerminkan kurangnya vitamin B12 atau defisiensi folat pada
pria muda yang tidak mengonsumsi alkohol di negara maju. Hemofilia dikaitkan dengan penurunan mencolok dalam kesuburan pria (Francis dan
Kasper 1983) meskipun apakah ini dijelaskan sepenuhnya oleh pengendalian kesuburan sukarela tidak jelas, karena tidak ada studi fungsi testis pada
hemofilia yang tersedia.

18.3.8 Penyakit Endokrin dan Metabolik

Penyakit tiroid memengaruhi fungsi reproduksi pria dengan efek yang paling mencolok terlihat melalui perubahan kadar SHBG yang bersirkulasi
(Krassas dan Pontikides 2004) dan kerusakan spermatogenik sementara akibat pengobatan yodium radioaktif dari kanker tiroid (Handelsman dan
Turtle 1983; Pacini et al. 1994; Esfahani et al. 2004). Hormon tiroid merangsang sintesis SHBG hati sehingga hipertiroidisme meningkatkan kadar
SHBG yang beredar dan hipotiroidisme menyebabkan kadar SHBG yang rendah, perubahan yang dibalik dengan normalisasi kadar hormon tiroid
(Kumar et al. 1990). Kenaikan SHBG menurunkan tingkat pembersihan testosteron, menghasilkan peningkatan testosteron total, estradiol dan kadar
gonadropropin. Efek bersih pada aksi androgen jaringan keseluruhan masih belum jelas. Gambaran klinis meliputi ginekomastia, disfungsi ereksi,
dan gangguan ejakulasi pada sejumlah besar kasus (Carani et al. 2005). Gejala-gejala ini sembuh ketika keadaan euthyroid kembali.
Spermatogenesis mengalami depresi pada tirotoksikosis (O'Brien et al. 1982) dan hipotiroidisme lama pada onset prepubertal tetapi sedikit
dipengaruhi oleh hipotiroidisme pascapubertas (de la Balze et al. 1962). Motilitas sperma adalah parameter kesuburan utama yang dipengaruhi oleh
hipertiroidisme dan membaik setelah pengobatan (Krassas et al. 2008).

Hiperplasia adrenal kongenital, paling sering disebabkan oleh defisiensi 21-hidroksilase dapat menyebabkan kegagalan testis sekunder, gangguan
spermatogenesis dan infertilitas (Jaaskelainen et al. 2000; Tiitinen dan Valimaki 2002), meskipun sebagian besar pria yang diobati dan tidak diobati
adalah subur ( Urban et al. 1978). Disfungsi gonad dapat disebabkan oleh penghambatan sekresi gonadotropin oleh konsentrasi androgen adrenal
dalam darah yang tinggi, tetapi sel adrenal yang menyimpang dalam testis, yang disebut tumor sisa adrenal testis, dapat menyebabkan azoo-

BAB 18
 7

spermia dan akhirnya kerusakan testis yang parah oleh obstruksi dan kemacetan seminiferus. tubulus setelah stimulasi oleh hormon
adrenokortikotropik (ACTH) yang meningkat secara kronis (Stikkelbroeck dkk. 2001; Claahsen-van der Grinten dkk. 2008).

Hiperkortisolisme dari penyebab apa pun dapat menghambat fungsi testis pada beberapa level aksis HPT, yang mengarah pada pengurangan kadar
testosteron dan gonadotropin yang bersirkulasi yang dibalikkan oleh gangguan paparan glukokortikoid berlebihan (Luton et al. 1977). Sejauh mana
defisiensi androgen berkontribusi pada keadaan katabolik dan gejala disfungsi seksual dan kelemahan selama hiperkortisolisme tidak jelas.
Mekanisme ini melibatkan beberapa tingkat aksis HPT termasuk penghambatan sekresi GnRH hipotalamus, GnRH yang merangsang sekresi LH
hipofisis dan stimulasi LH dari biosintesis testosteron sel Leydig.

Efek diabetes mellitus (DM) pada fungsi reproduksi pria terutama disebabkan oleh komplikasi neuropatik dan vaskular diabetes yang menyebabkan
disfungsi ereksi dan / atau ejakulasi (Dunsmuir dan Holmes 1996), sedangkan efek langsung hiperglikemia pada fungsi testis tidak diketahui dengan
baik. . Beberapa studi cross-sectional melaporkan sedikit penurunan kadar testosteron pada pria dengan DM tipe 2 (Barrett-Connor 1992; Dhindsa
et al. 2004; Grossmann et al. 2008), yang kemungkinan besar mencerminkan beberapa faktor yang memediasi efek penyakit kronis (melalui
ontogenik hipotalamus mekanisme regresi), obesitas (melalui SHBG diturunkan) dan steroidogenesis sel Leydig terganggu (Pitteloud et al. 2005).
Subjek dengan DM tipe 1 sebaliknya dilaporkan memiliki level TT dan gonadotropin normal (Tomar et al. 2006).

Sementara beberapa bukti awal menunjukkan bahwa terapi penggantian testosteron meningkatkan sensitivitas insulin pada pria sehat dengan
kadar testosteron rendah (Simon et al. 2001) dan memiliki efek menguntungkan pada resistensi insulin, penurunan hiperglikemia dan lemak visceral
pada usia paruh baya yang gemuk. laki-laki (Marin et al. 1992a, b) dan pasien dengan DM tipe 2 (Kapoor et al. 2006), penelitian yang lebih kuat
tampaknya diperlukan untuk mengevaluasi secara kritis manfaat dan risiko terapi adjuvant testosteron pada pria diabetes untuk mengurangi
komplikasi pembuluh darah.

Spermatogenesis dan kesuburan sedikit terpengaruh pada pria dengan diabetes yang fungsi seksualnya utuh. Terlepas dari berkurangnya volume
semen yang disebabkan oleh fungsi ejakulasi yang rusak yang dimediasi oleh saraf, pria dengan diabetes memiliki parameter sperma konvensional
yang normal, meskipun beberapa peningkatan dalam nuklir nuklir dan kerusakan DNA mitokondria dari signifikansi klinis yang tidak pasti telah
dilaporkan (Agbaje et al. 2007) ).

Studi terbaru melaporkan hubungan antara sindrom metabolik dan defisiensi androgen biokimia. Ini telah didefinisikan sebagai hubungan positif
antara kadar testosteron darah rendah dan ketidakpekaan insulin dimanifestasikan secara klinis sebagai tumpang tindih antara hiperglikemia,
hiperinsulinemia dan obesitas. Kausalitas dari hubungan ini tetap tidak meyakinkan tetapi ada kemungkinan bahwa kekurangan testosteron adalah
konsekuensi daripada penyebab status metabolisme yang terganggu (Liu et al. 2003a; Chen et al. 2006).

Anoreksia nervosa jarang terjadi pada pria tetapi kemudian menyebabkan penghambatan fungsi endokrin testis (Buvat et al. 1983). Laki-laki
anorektik menunjukkan kadar testosteron rendah dengan gonadotropin rendah dan respons yang buruk terhadap stimulasi GnRH. Kenaikan berat
badan dikaitkan dengan peningkatan kadar testosteron dan LH, konsisten dengan korelasi positif dengan kadar leptin (Wabitsch et al. 2001). Efek
dari kurang gizi moderat atau defisiensi mikronutrien diet selektif (mis., Menit, kofaktor) pada fungsi testis manusia kurang jelas.

Obesitas menghambat fungsi endokrin testis dan memiliki efek negatif pada spermatogenesis dan kesuburan. Anak laki-laki yang obesitas
menunjukkan keterlambatan perkembangan pubertas dengan penurunan kadar testosteron untuk usia kronologis, tetapi pada akhirnya
pertumbuhan normal dan perkembangan testis normal (Denzer et al. 2007). Penurunan kadar testosteron darah dan SHBG sebanding dengan
tingkat kelebihan berat badan, sedangkan kadar estradiol darah meningkat, mungkin karena peningkatan konversi perifer yang bergantung pada
aromatase dari testosteron menjadi estradiol. Yang terakhir menjelaskan pengamatan bahwa penurunan kadar testosteron darah mungkin sebagian
dibalikkan oleh aromatase inhibitor (Loves et al. 2008). Mekanisme patogen utama dari penurunan kadar testosteron darah yang disebabkan oleh
obesitas dapat melibatkan hiposomatotropisme fungsional dan / atau resistensi insulin yang menyebabkan penurunan sekresi SHBG hati.
Perubahan hormon ini tidak disertai dengan gambaran klinis defisiensi androgen yang jelas dan dibalik dengan penurunan berat badan. Obesitas
sedang memiliki sedikit efek terbuka pada fungsi reproduksi pria tetapi dapat berkontribusi pada penurunan fungsi hipotalamus dan testis hipofisis
pada pria lanjut usia (Gray et al. 1991; Travison et al. 2007).

Konsentrasi dan keluaran sperma berhubungan dengan indeks massa tubuh (BMI) dalam bentuk U dengan produksi sperma tertinggi dalam
kelompok dengan BMI antara 20 dan 25 kg / m2 (Jensen et al. 2004; Magnusdottir et al. 2005; Kort et al. 2006). Mekanisme patofisiologis dari
penurunan spermato- genesis pada BMI tinggi atau rendah tidak jelas, termasuk apakah mereka merupakan efek langsung dari berat badan atau
secara tidak langsung karena faktor metabolisme nutrisi dan / atau gaya hidup yang terkait. Namun demikian ada sedikit bukti yang konsisten untuk
obesitas sebagai penyebab infertilitas pria.

18.3.9 Penyakit Kekebalan

Autoantibodi terhadap spermatozoa berkembang pada sekitar 70% pria setelah vasektomi tetapi tidak memiliki efek merusak yang jelas pada
kesehatan umum (Petitti 1986) meskipun mereka dapat menghambat fungsi dan kesuburan sperma setelah pembalikan vasektomi (Linnet et al.
1981). Autoantibodi sperma diamati pada 5% pria infertil nonvasectomized yang juga memiliki peningkatan prevalensi autoantibodi spesifik organ
lainnya (lihat Bab 15). Kompleks imun dengan signifikansi yang tidak diketahui telah diamati pada membran basal tubulus seminiferus pria infertil.

Sebagian besar penyakit autoimun telah ditandai (> 5: 1) dominasi perempuan (misalnya, lupus eritema-tosus sistemik, hepatitis aktif kronis, sirosis
bilier kronis) yang tetap tidak dijelaskan dan keterlibatan testis dalam penyakit kekebalan tubuh tidak biasa selain dari polarteritis nodosa di mana
testis biopsi mungkin bersifat diagnostik. Artritis reumatoid menyebabkan depresi berkepanjangan dari kadar testosteron selama aktivitas flare
dengan pemulihan spontan selama remisi (Cutolo et al. 1991). Di antara pria dengan artritis reumatoid yang sudah lama dengan dan tanpa
pengobatan glukokortikoid, ada prevalensi tinggi gangguan tes. - fungsi endokrin tertentu (Martens et al. 1994; Silva et al. 2002). Namun, uji klinis
acak substitusi testosteron tidak menunjukkan manfaat pada aktivitas penyakit pada pria dengan rheumatoid arthritis (Hall et al. 1996). Fungsi
endokrin testis normal pada pria dengan ankylosing spondylitis (Stahl dan Decker 1978; Gordon et al. 1986), lupus erythematosus sistemik (Stahl
dan Decker 1978) atau osteoartritis (Spector et al. 1988). Pengobatan penyakit imunologis dengan obat-obatan sitotoksik dapat menyebabkan
kerusakan spermatogenik yang parah, tergantung dosis dan kadang-kadang tidak dapat diperbaiki yang tipikal dari agen alkilasi.

Orkitis autoimun (lihat Bab 13) adalah komponen langka dari gugus autoimun spesifik organ dan hipofisitis autoimun yang menyebabkan defisiensi
gonadropin terisolasi atau panhypopituitarism juga tidak biasa (Obermayer-Straub dan Manns 1998).

18.3.10 Penyakit Menular

Infeksi sistemik sering mempengaruhi fungsi testis bahkan tanpa menyebabkan orkitis (lihat Bab 13). Banyak mekanisme yang terlibat, termasuk
efek demam, mediator inflamasi seperti tumor necrosis factor- dan sitokin, penurunan berat badan dan katabolisme kronis. Efek netto tergantung
pada keparahan dan durasi, serta lokasi infeksi.

Epididimo-orkitis jarang terjadi pada anak laki-laki prapubertas, tetapi terjadi pada 15-30% laki-laki pubertas atau postpubertal yang terkena
gondong dengan 15-30% kasus menjadi bilateral (Philip et al. 2006; Hviid et al. 2008), jadi bahwa, terlepas dari hubungan yang terkenal, secara
keseluruhan, gondong jarang menyebabkan infertilitas yang kemudian dapat dikelola sebagaimana bentuk infertilitas pria lainnya (Lin et al. 1999).
Mekanisme patofisiologis termasuk infeksi virus langsung pada tubulus, nekrosis seminiferus yang diinduksi tekanan karena edema parenkim dalam
kapsul testis yang ketat serta reaksi inflamasi terkait yang kuat. Kerusakan testis langsung terbukti pada fase akut dengan penurunan testosteron
darah yang jelas dan peningkatan refleks gonadotropin darah sebelum atrofi testis yang terjadi pada setengah dari pria yang terinfeksi. Melaporkan
bahwa pengobatan gondok-orkitis dengan interferon Alpha 2B mencegah atrofi testis dan mungkin melindungi kesuburan memerlukan verifikasi
lebih lanjut (Ku et al. 1999). Namun, vaksinasi tetap menjadi perlindungan terbaik terhadap gondok terkait infertilitas.

BAB 18
 8

Prevalensi defisiensi androgen simptomatik di antara laki-laki HIV-positif dengan penyakit lanjut sebelum terapi antiretroviral (ART) yang sangat
aktif baru-baru ini dilaporkan 6% (Dube et al. 2007). Sebelum ART tersedia, defisiensi androgen dilaporkan pada ~ 50% laki-laki dengan AIDS,
sedangkan sekarang ~ 20% pasien AIDS memiliki kadar testosteron darah rendah (Rietschel et al. 2000). Mayoritas laki-laki yang terinfeksi HIV
menunjukkan hipogonadisme hipogonadotropik atau normogonadotropik, yang menunjukkan disregulasi hipotalamo-hipofisis, sedangkan setelah
peningkatan tingkat LH dan FSH AIDS dan evaluasi postmortem menunjukkan atrofi testis (Salehian et al. 1999). Berapa banyak dari efek-efek ini
disebabkan oleh perawatan obat yang masih belum jelas (Dube et al. 2007).

Kerusakan spermatogenik pada pria dengan AIDS hampir universal pada postmortem (de Paepe dan Waxman 1989), sedangkan spermatogenesis
(Crittenden et al. 1992) tidak terpengaruh pada pria seropositif HIV asimptomatik (van Leeuwen et al. 2007) tetapi memburuk dengan klinis. status
dan perawatan (van Leeuwen et al. 2008).

Kekurangan androgen pada AIDS dikaitkan dengan penurunan berat badan, termasuk hilangnya massa otot, konsisten dengan efek non-spesifik dari
penyakit kronis non-testis lainnya (Grinspoon et al. 1996).

Keganasan terkait HIV seperti limfoma atau infeksi oportunistik seperti toksoplasmosis dapat menyebabkan lesi massa mengganggu poros
hipotalamo-hipofisis-testis pada semua tingkatan. Faktor-faktor tambahan yang berkontribusi terhadap hipogonadisme pada pasien HIV termasuk
edikasi yang biasa digunakan dalam kelompok ini (seperti ketonadazole, megestrol-asetat, gansiklovir, spironolacton) atau penggunaan obat yang
lazim seperti opiat, alkohol, dan ganja.

Terapi penggantian testosteron pada laki-laki HIV-positif yang bergejala memiliki efek menguntungkan pada komposisi tubuh (Bhasin et al. 1998,
2007) dan meningkatkan kualitas hidup pada laki-laki yang kekurangan androgen dengan sindrom wasting AIDS (Grinspoon et al. 1998).

Penyakit yang ditularkan secara seksual dapat memengaruhi kesuburan dengan merusak spermatogenesis (mis., Ureaplasma urealyticum dapat
menyebabkan asthenozoospermia dan gangguan kondensasi DNA) atau dengan menyebabkan penyempitan uretra dan epididymo-orchitis (mis.,
Gonore). Dampak negatif dari infeksi klamidia pria pada kesuburan pasangan (diketahui karena penularan ke wanita) sudah diketahui, tetapi
pengaruh langsung pada kesuburan pria tidak pasti, meskipun peningkatan kerusakan DNA sperma dan interaksi langsung antara sperma dan
klamidia telah dilaporkan (Cunningham dan Beagley 2008).

Manifestasi genital dari kusta lepromatosa mengarah pada 50% subjek yang terkena atrofi testis dan hipogonadisme hipergonadotropik (Martin et
al. 1968), sedangkan kusta tuberkuloid jarang mengarah pada hipogonadisme, yang sebagian besar merupakan sekunder dari penyakit
granomatoma hipotalamus.

Toksoplasmosis kongenital (Massa et al. 1989) dan infeksi bawaan lainnya dengan keterlibatan otak dilaporkan muncul sebagai hipogonadisme
hipogonadotropik. Toksoplasmosis akut pada pria dapat memicu hipogonadisme hipogonadotropik baik melalui ensefalitis toksoplasma langka atau
melalui mekanisme penyakit akut yang parah. Selain itu dalam infeksi oligosimptomatik, reaksi inflamasi yang diinduksi sitokin dari hipotalamus
dapat menyebabkan pelepasan GnRH yang terganggu yang menyebabkan hipogonadisme hipogonadotropik dengan respons normal terhadap GnRH
eksogen (Oktenli et al. 2004).

Tuberkulosis dapat menyebabkan hipogonadisme hipogonadotropik dengan gangguan aksis gonad (Post et al. 1994) dan dapat menyusup ke
saluran genito-kemih, menyebabkan epididimitis dan akibatnya infertilitas. Meskipun sebagian besar kasus ditemukan di negara-negara
berkembang dan negara-negara dalam transisi, kerja diagnostik harus mempertimbangkan kemungkinan ini terutama pada populasi migran (Al-
Ghazo et al. 2005; Tzvetkov dan Tzvetkova 2006).

Penyakit tidur yang disebabkan oleh infeksi parasit dengan Trypanosoma brucei menyebabkan hipogonadotropik hipogonadotropik yang hanya
dapat dibalik sebagian, mungkin karena kombinasi infiltrasi parasit langsung dan efek sentral sekunder dari reaksi inflamasi sistemik yang parah
(Petzke et al. 1996).

18.3.4 Penyakit Kardiovaskular

Hipertensi dikaitkan dengan penurunan kadar testosteron yang bersirkulasi (Hughes et al. 1989) dan obat antihipertensi terkait dengan kadar
testosteron yang bahkan lebih rendah (Suzuki et al. 1988). Ini atau dikacaukan oleh obesitas dapat menjelaskan hubungan epidemiologis terbalik
(tidak tergantung usia dan obesitas) antara tekanan darah dan kadar testosteron (Svartberg et al. 2004). Penurunan kecil dalam kadar testosteron
darah tidak cukup untuk menjelaskan prevalensi disfungsi ereksi yang sangat tinggi pada pria yang dirawat hipertensi. Ini mungkin mencerminkan
atherogenesis yang lebih maju dan faktor hemodinamik daripada efek hormon mediasi antihipertensi (Jaffe et al. 1996).

Studi epidemiologis observasional menunjukkan secara konsisten bahwa kadar testosteron yang rendah dikaitkan dengan peningkatan tingkat
penyakit kardiovaskular, tetapi arah kausalitas tetap tidak diketahui. Apakah ada faktor tambahan di luar penyakit kronis non-spesifik (regresi
ontogenik) efek penurunan kadar testosteron darah karena adanya penyakit kardiovaskular akut atau kronis masih harus ditentukan. Beberapa
(Khaw et al. 2007; Laughlin et al. 2008), tetapi tidak semua (Smith et al. 2005; Araujo et al. 2007), penelitian prospektif terbaru menunjukkan bahwa
kadar testosteron serum rendah dapat memprediksi kematian kardiovaskular. Dalam hubungannya dengan kadar testosteron rendah yang dikaitkan
dengan beberapa faktor risiko kardiovaskular lainnya, masih harus dijelaskan apakah kadar testosteron rendah lebih dari sekadar fenomena
universal yang mencerminkan berbagai aspek penyakit kardiovaskular kronis. Pada konsentrasi farmakologis, testosteron memiliki sifat vasodilator
yang tergantung dosis secara ex vivo pada manusia dan hewan percobaan resistensi hewan (Jones et al. 2004; Malkin et al. 2006a).

Uji klinis terapi penggantian testosterone telah dilakukan di antara pria dengan penyakit jantung koroner (Jaffe 1977; Bahasa Inggris et al. 2000;
Webb et al. 2008) dan pada gagal jantung kongestif (Malkin et al. 2004, 2006b). Namun, manfaatnya tetap marginal dan tidak konsisten tetapi
memerlukan penelitian yang lebih besar dan lebih lama, yang diperlukan sebelum terapi adjuvan testosteron tersebut dibenarkan.

Ada hubungan yang kuat antara penyakit kardiovaskular aterosklerik dan disfungsi ereksi. Selain sindrom Leriche klasik (penyakit oklusif aoriliili yang
menyebabkan disfungsi ereksi, klaudikasio intermiten dan denyut nadi femoralis yang tidak ada atau berkurang), ada prevalensi tinggi penyakit
kardiovaskular yang diketahui dan tidak terdiagnosis (angina, iskemia, infark, infark). , stroke trombotik, insufisiensi vaskular perifer) di antara pria
dengan disfungsi ereksi organik (lihat Bab 16). Sekarang semakin dipahami bahwa timbulnya disfungsi ereksi adalah peristiwa peringatan sentinel
dini bagi yang baru mulai, tetapi biasanya masih belum terdiagnosis, penyakit kardiovaskular. Ini membentuk dasar patologis penting untuk
vaskulogenik, bentuk paling sering dari disfungsi ereksi organik. Selain itu, interaksi dengan terapi nitrat untuk penyakit kardiovaskular menciptakan
efek samping paling serius dari phosphodiesterase-5-inhibitor dalam pengobatan disfungsi ereksi. Ada juga bukti bahwa aterosklerosis merupakan
penentu penting dari degenerasi testis pada pria lanjut usia.

18.3.12 Penyakit Dermatologis

Psoriasis dikaitkan dengan gangguan spermatogenesis yang berkorelasi dengan tingkat dan keparahan penyakit daripada dengan pengobatan
metotreksat atau kortikosteroid (Grunnert et al. 1977).

18.3.13 Penyakit Kronis Lainnya

Hereditary angioedema (HAE) adalah gangguan autosom yang dominan pada sistem komplemen yang disebabkan oleh mutasi gen C1-INH pada
chromo-beberapa 11q12, yang dapat menyebabkan defisiensi (tipe 1 HAE) atau gangguan fungsi (tipe 2 HAE) penghambat C1-esterase. Penyakit ini
ditandai dengan serangan edematosa episodik sebagian besar tangan dan kaki, tetapi kadang-kadang juga melibatkan genitalia, batang, wajah,
lidah, dinding usus dan sistem pernapasan, yang dapat berakibat fatal, jika tidak diobati secara memadai (Frank 2008 ). Meskipun ini adalah suatu
kondisi di mana androgen 17-yl teralkilasi sintetik telah membuktikan efek menguntungkan pada perjalanan klinis penyakit (Banerji et al. 2008)
dengan meningkatkan kadar C1 inhibitor yang bersirkulasi in vivo dan in vitro (Falus et al. 1990), yang mendasari fungsi testis telah sedikit dipelajari

BAB 18
 9

dan mungkin normal (Thon et al. 2007). Ini menggambarkan bahwa keberadaan disfungsi testis yang mendasari dari suatu kelainan bukanlah
prasyarat untuk terapi androgen farmakologis yang efektif untuk kondisi itu.

Amiloidosis testis jarang terjadi, sebagian besar terjadi sebagai amiloidosis sistemik sekunder. Namun, infiltrasi testis primer masif yang
menyebabkan makro-anggrek dilaporkan (Handelsman et al. 1983). Hipogonadisme karena deposisi amiloid testis dan parameter semen abnormal
dan infertilitas dijelaskan (Ozdemir et al. 2002; Scalvini et al. 2008).

Familial Mediterranean fever (FMF) adalah penyakit yang ditandai dengan episode berulang demam, peritoni, radang selaput dada dan artritis
dengan amiloidosis sebagai salah satu komplikasi utama. Ini terkait dengan penangkapan sel kuman testis dan oligo atau azoospermia (Ben-Chetrit
dan Levy 2003). Demikian pula efek samping pada sperogenogenesis juga dilaporkan pada penyakit Behçet, penyakit inflamasi multisistemik yang
melibatkan sistem urogenital yang menampilkan ulkus aphthous genital serta sistitis, uretritis, dan epididimitis dan dengan onset setelah pubertas
dan dominan laki-laki yang kuat menunjukkan peran. untuk androgen dalam patogenesisnya (Sakane et al. 1999). Efek ini kemungkinan besar
disebabkan oleh efek buruk dari demam berulang pada spermatogenesis (Mieusset et al. 1991). Efek tambahan potensial colchicine, alkaloid yang
biasa digunakan untuk pencegahan dan pengobatan episode artritis pada artritis gout, FMF dan penyakit Behçets, pada tes ini tetap spekulatif
(Haimov-Kochman dan Ben-Chetrit 1998).

Konsumsi opioid kronis mengarah pada defisiensi androgen yang diinduksi opioid dengan penurunan kadar testosteron dan gonadotropin sebanding
dengan dosis opiat bersih tetapi tidak tergantung pada rute pemberian (oral, transdermal, intratekal) atau sumber (ditentukan, terlarang). Sebagai
contoh, persalinan intratekal untuk nyeri kronis menghasilkan kadar testosteron castrate dekat pada ~ 90% kasus. Efek modifikasi dari faktor-faktor
yang terkandung seperti penyakit kronis, nyeri, nutrisi, penggunaan zat tambahan tetap sulit untuk dipisahkan atau diukur tetapi tetap secara
kuantitatif kecil dibandingkan dengan dosis opiat. Secara patofisiologis mekanisme sebagian besar disebabkan oleh efek reseptor op-opiatergik yang
memiliki pengaruh kuat pada pola fisiologis sekresi GnRH hipotalamus (Abs et al. 2000; Rajagopal et al. 2004). Data tentang produksi sperma dan
kesuburan di antara pengguna opiat kronis jarang, tetapi asthenozoospermia dilaporkan di antara pecandu narkoba dan data eksperimental
memberikan dasar untuk efek opiod farmakologis pada fungsi sperma (Agirregoitia et al. 2006). Penggantian testosteron transdermal pada laki-laki
yang tergantung opiat yang dirawat karena nyeri yang tidak ganas dilaporkan meningkatkan kualitas hidup tetapi penelitian dengan kontrol plasebo
masih kurang (Daniell et al. 2006).

Efek dari obat-obatan rekreasi seperti ganja, kokain atau ekstasi pada fungsi testis tidak dipahami dengan baik; beberapa penelitian telah dilaporkan
dan tidak ada yang dikontrol dengan baik untuk efek perancu dari kurang gizi, penggunaan banyak obat, faktor psikologis dan sosial ekonomi.

Asupan alkohol berat kronis memiliki beberapa efek kumulatif pada sistem reproduksi pria karena toksisitas testis langsung yang tidak dapat
dibalikkan (Villalta et al. 1997) serta efek toksik tidak langsung (misalnya nutrisi, hepatoksisitas; lihat Bagian 18.3.2) . Etanol menurunkan produksi
testosteron testis melalui modifikasi yang berbeda pada sumbu hipofisis-gonad (Emanuele dan Emanuele 2001), termasuk penurunan sekresi LH
yang diinduksi alkohol pada pria dewasa (Frias et al. 2002). Efek dari konsumsi alkohol pada parameter semen dan kesuburan tetap buruk, tetapi
bahkan konsumsi alkohol dalam jumlah sedang (> 40 g / hari) dapat dikaitkan dengan gangguan spermatogenesis dengan cara yang tergantung pada
dosis (Pajarinen et al. 1996) dan paparan alkohol kronis sedang menurunkan kesuburan (Jensen et al. 1998).

Merokok memiliki efek merugikan pada spermatogenesis, fungsi sperma (Zavos et al. 1998; Wallock et al. 2001) dan kesuburan pria pada pria sehat
(Bolumar et al. 1996; Chia et al. 2000), yang mengarah pada penurunan keberhasilan tingkat ART termasuk IVF dan ICSI (Zitzmann et al. 2003).
Pembalikan dari kesuburan pria mana pun setelah berhenti merokok tidak ditentukan dengan baik.

Steroid anabolik, yang sering disalahgunakan oleh atlet elit dan rekreasi untuk meningkatkan kinerja fisik dan citra tubuh, menghambat sekresi
gonadotropin oleh mekanisme umpan balik negatif dan bertindak sebagai kontrasepsi hormonal, yang biasanya reversibel pada saat penarikan
steroid.

18.4 Implikasi Terapi

Secara teleologis, signifikansi evolusioner dari penghambatan fungsi reproduksi yang reversibel selama penyakit akut atau kronis tidak dipahami
dengan jelas. Banyak fitur umum yang diamati dalam mekanisme fisiologis yang mendasari yang digunakan oleh mamalia selama pubertas, musim,
kekurangan gizi, keadaan katabolik dan penyakit sistemik telah menyebabkan istilah "regresi ontogenik" untuk menggambarkan mekanisme yang
mendasari umum (lihat Sekt. 18.2.2 ), yang juga dapat dianggap sebagai bentuk adaptif fungsional dari regulasi fisiologis karena aptotosis adalah
untuk pergantian seluler yang teratur.

Dalam pengaturan ini, waktu siklus spermatogenik yang panjang membutuhkan periode yang lama untuk mengalami kemunduran ke tingkat infertil.
Ini mungkin mengharuskan penghambatan kesuburan yang lebih cepat yang disebabkan oleh penghambatan fungsi seksual melalui penarikan
sekresi androgen. Namun, mekanisme adaptasi yang terakhir ini, ideal untuk periode singkat, dapat menjadi merusak selama penyakit yang
berkepanjangan dan tidak fatal. Dalam keadaan ini perpanjangan regresi ontogenik dapat menyebabkan efek jaringan defisiensi androgen yang
ditumpangkan pada efek penyakit yang mendasarinya. Ini analog dengan efek kerusakan autoimunitas yang, dalam kerusakan fungsi kekebalan yang
diperlukan, menyebabkan kerusakan pada sistem tubuh. Meskipun dari sudut pandang evolusi, penurunan kesuburan sementara selama penyakit
parah dapat dianggap sebagai adaptasi yang bermanfaat, masalah umum apakah defisiensi androgen yang disebabkan oleh penyakit kronis bersifat
melindungi, berbahaya atau netral tidak dapat dengan mudah dijawab dan mungkin tergantung pada keadaan yang lebih spesifik. kehidupan
modern.

Implikasi terapi disfungsi gonad selama penyakit sistemik non-gonad bervariasi dari minimal hingga berpotensi besar. Mereka tergantung pada
manifestasi pasti dari disfungsi gonad, kronis dan keparahannya. Minimal, penyakit sistemik dapat mengubah tes rutin fungsi testis yang dapat
mengganggu evaluasi infertilitas atau gangguan andrologi lainnya. Nilai suplementasi androgen dalam memperbaiki kekurangan androgen parsial
yang terkait dengan penyakit medis kronis masih belum jelas. Contoh spesifik tertentu dari defisiensi androgen terkait penyakit kronis, seperti
orkidektomi bilateral atau hipogonadisme yang didapat karena penggantian zat besi yang berlebihan menyebabkan penggantian androgen sebagai
penyebab defisiensi androgen klasik. Pada banyak penyakit sementara seperti episode infeksi demam, trauma akut kecelakaan atau pembedahan,
respons hipotalamus terhadap penyakit sistemik dengan defisiensi androgen akut yang akut tidak diketahui memiliki efek jangka panjang pada
kesehatan dan kesejahteraan umum.

Meskipun ada pengurangan sementara dalam sekresi androgen dalam pengaturan seperti itu, bukti yang tersedia saat ini tidak membenarkan terapi
testosteron tetapi akan memungkinkan untuk studi yang tepat. Pada penyakit medis kronis yang lebih lama yang mengarah pada penurunan tingkat
androgen yang persisten dan berkelanjutan atau selama keadaan katabolik yang berkepanjangan, seperti penyakit kritis, mungkin ada alasan yang
masuk akal untuk terapi penggantian testosteron.

Ini akan bertujuan untuk mengurangi morbiditas jangka panjang dari defisiensi androgen berkelanjutan yang menyebabkan hilangnya massa tulang
dan otot. Namun, bukti yang meyakinkan dari uji klinis acak terkontrol plasebo yang terkontrol dengan baik untuk membenarkan pengobatan
semacam itu, masih kurang. Studi yang tidak terkontrol dan jangka pendek selama 1960-an menunjukkan bahwa suplementasi androgen pada
awalnya menambah status anatomi; Namun, tanggapan ini tidak bertahan selama pengobatan yang berkepanjangan. Meskipun suplementasi
testosteron tidak dapat direkomendasikan saat ini, uji klinis yang dirancang dengan baik untuk mengevaluasi intervensi seperti itu layak dan
diinginkan.

Infertilitas merupakan masalah yang semakin umum terjadi pada pria dengan penyakit medis kronis.

Ini termasuk pria dengan transplantasi ginjal yang sekarang dapat mengharapkan kelangsungan hidup yang berkepanjangan dengan kualitas hidup
yang baik dan, semakin banyak, di antara pria dengan transplantasi jantung, hati atau baris di mana kelangsungan hidup yang berkepanjangan
semakin mungkin. Setelah banyak transplantasi organ yang berhasil, gangguan fungsi reproduksi karena kegagalan organ sering diperbaiki atau
dinormalisasi. Selain itu, sebagian besar pria sekarang selamat dari pengobatan kanker tumor testis, keganasan hematologis atau sarkoma, tetapi

BAB 18
 10

secara efektif disembuhkan dari keganasan mereka dengan biaya kerusakan testis yang berkelanjutan, parah dan seringkali ireversibel. Pada pria ini,
konseling tentang kemungkinan pemulihan spermatogenik, saran kontrasepsi serta penerapan teknik reproduksi yang tepat seperti cryostorage
sperma pretreatment, inseminasi atau faktor pria IVF / ICSI mungkin diperlukan dan harus diberikan secara simpatik. Pria dengan infeksi virus kronis
seperti HIV dan hepatitis B dan C menghadapi harapan hidup yang lama dengan penyakit menular yang mengancam jiwa membutuhkan konseling
yang cermat dan ahli untuk kesehatan reproduksi mereka. Keputusan-keputusan psiko-sosial dan etis yang sulit mungkin dihadapi mengenai
tanggung jawab menjadi orang tua dengan harapan hidup yang terbatas, risiko malformasi yang dimediasi paternal dan inseminasi post-mortem.
Munculnya transplantasi sel kuman autologus dapat menambah opsi lebih lanjut untuk asuransi kesuburan ke perawatan medis pria yang
mengalami gangguan fungsi reproduksi sebagai efek samping yang dapat diprediksi dari terapi medis yang menyelamatkan jiwa.

Disfungsi seksual termasuk impotensi adalah fitur umum dari penuaan dan penyakit kronis yang menumpuk pada pria yang lebih tua. Kekurangan
androgen adalah penyebab disfungsi seksual yang mudah didefinisikan dan bermanfaat tetapi jarang terjadi (lihat Bab 14).

BAB 18