1

Gangguan Organ Target Androgen BAB 17

17.1 Pendahuluan

Dalam bab ini, seperti seluruh volume ini, kami mengklasifikasikan penyakit berdasarkan dari mana asalnya, yaitu, di mana organ atau sistem
fisiologis. (lihat Bab 4). Semua entitas penyakit ditangani di bawah Sekte. 17.2–17.3 memiliki kesamaan, pada derajat yang bervariasi, gangguan aksi
androgen atau estrogen pada organ target mereka. Ginekomastia merupakan pengecualian; kelainan ini akan didiskusikan lebih lanjut di sini untuk
alasan kenyamanan klinis dan bukan berdasarkan kriteria nosokologis.

Beberapa penyakit yang dideskripsikan di bawah ini dirangkum di bawah kategori "interseksual". Karena karakter yang kabur dan diskriminatif dari
istilah ini, kami memilih untuk tidak menggunakannya dan berbicara sebagai ganti "gangguan perkembangan seksual" (DSD) (Hughes et al. 2006).
Karena DSD tidak memiliki patogenesis tunggal yang seragam, beberapa penyakit diobati di sini, sementara yang lain muncul di Babak. 13. Bab 2
membahas dasar fisiologis DSD.

17.2 Ketidakpekaan Androgen

Diferensiasi seksual pria adalah hasil dari kaskade yang meliputi interaksi gen pengatur, sinyal seluler dan hormon. Selama fase pertama
perkembangan seksual, anlagen gonad adalah bipotent dan keduanya merupakan saluran Wolffian dan Mullerian. Di hadapan kromosom Y gonad
berdiferensiasi di bawah pengaruh gen SRY dan gen lain menjadi testis. Sel-sel Sertoli menghasilkan hormon anti-Mullerian, yang menginduksi
regresi dari saluran Mullerian, yang sebaliknya akan berkembang menjadi rahim, saluran dan vagina bagian atas

Sel-sel Leydig mensekresi testosteron, yang merangsang diferensiasi dari saluran Wolffian untuk menghasilkan ductus epididymis, vasa deferentia,
vesikula seminalis dan bagian dari prostat. Di pinggiran testosteron dikonversi menjadi dihidrotestosteron yang menyebabkan diferensiasi genitalia
eksterna dan merangsang perkembangan prostat. Karena androgen hanya dapat menjadi efektif jika dapat berikatan dengan reseptor fungsional,
mutasi gen reseptor androgen (AR) menyebabkan berbagai bentuk androgen insensitivity (AI) pada pria pria kromosom dan gonad.

Spektrum ketidakpekaan androgen (AI) berkisar dari fenotipe wanita dalam kasus ketidakpekaan androgen lengkap (CAI), hingga bentuk ambivalen
genitalia pada insensitivitas androgen parsial (PAI), hingga fenotipe pria dengan infertilitas, seperti yang terlihat pada ketidakpekaan androgen
minimal (MAI).

Menurut Quigley (1998), tujuh derajat ketidakpekaan androgen dapat dibedakan. Tingkat 1 dicirikan oleh perkembangan jantan genitalia eksterna
yang tidak ambigu dan tingkat 6 dan 7 menunjukkan perkembangan organ kelamin luar wanita yang jelas, dengan tingkat 7 sama sekali tidak ada
dan tingkat 6 hanya rambut aksila dan rambut kemaluan yang jarang (dihasilkan dari fungsi yang masih lemah) AR). Kelas 2-5 menggambarkan
berbagai gangguan virilisasi genitalia eksternal.

Saat ini tes gen digunakan untuk mengidentifikasi mutasi untuk menegakkan diagnosis kepekaan androgen (Gbr. 17.1) (Gottlieb et al. 2004).

Mutasi ini dapat dibagi menjadi empat kelompok (Wieacker et al. 1998):
• Penghapusan parsial yang lengkap dan lebih besar
• Penghapusan dan penyisipan beberapa nukleotida
• Titik mutasi yang bertindak sebagai mutasi missense, omong kosong atau sambatan
• Perluasan CAG berulang di ekson 1 di atrofi bulbar tulang belakang terkait-X

Penghapusan par gen lengkap dan lebih luas terdeteksi pada sekitar 6% kasus. Penghapusan dan penyisipan beberapa nukleotida terjadi pada
sekitar 5% kasus. Mutasi titik paling sering terjadi. Sekitar 85% dari mutasi missense terlokalisasi dalam domain pengikatan roid. Mutasi yang tersisa
terjadi terutama dalam domain pengikatan DNA. Mutasi pada ekson 1 tampaknya jarang terjadi. Sebagian besar mutasi bersifat spesifik keluarga
dan secara umum hanya beberapa mutasi berulang yang telah dijelaskan sampai saat ini, sehingga urutan lengkap diperlukan untuk diagnosis.

Gambar 17.1 Mutasi gen reseptor androgen (Gottlieb et al. 2004)

Penghapusan lengkap AR menyebabkan CAI; penghapusan sebagian biasanya mengarah ke CAI atau PAI. Penghapusan dan penyisipan beberapa
nukleotida menyebabkan CAI ketika bingkai bacaan digeser. Mutasi missense dapat menyebabkan AI lengkap, sebagian atau minimal. Mutasi titik
misal yang identik dapat menyebabkan interfamilial atau, lebih jarang, CAI atau PAI intrafamilial (Rodien et al. 1996).

Studi pengikatan androgen, yang harus dilakukan dengan menggunakan fibroblas genital yang pulih dari biopsi kulit, tidak lagi memainkan peran
utama dalam diagnosis. Tiga kelas temuan patologis dibedakan: (a) kurangnya ikatan androgen pada reseptor, (b) perbedaan kuantitatif dalam
ikatan androgen, dan (c) ikatan androgen yang abnormal secara kualitatif (mis., Peningkatan suhu). Bentuk AI (androgen intensitivity) yang
sebelumnya disebut "reseptor positif" telah dijelaskan oleh mutasi pada domain pengikatan DNA, di mana, tidak disangka, pengikatan steroid tidak
terpengaruh. Saat ini, studi pengikatan androgen hanya berguna ketika temuan klinis dan endokrinologis mendukung diagnosis AR dan ketika uji gen
gagal menunjukkan mutasi. Demikian pula uji SHBG (Krause et al. 2004) menjadi kurang penting. Dalam tes ini 0,2 mg / kg stanozolol diterapkan
selama 3 hari. SHBG diukur sebelum dan pada hari ke 5, 6, 7 dan 8. Biasanya steroid stanozolol menyebabkan SHBG berkurang. Jika konsentrasi
SHBG gagal menurun hingga kurang dari 63% dari basal, ini dapat diambil sebagai tanda cacat reseptor androgen. AI diturunkan dalam mode resesif
kromosom X. Pembawa perempuan dari mutasi AR meneruskan alel yang bermutasi ke setengah dari anak-anaknya dengan tipe karyo-XY, yang
kemudian terpengaruh, dan untuk setengah dari anak-anak dengan kariotipe XX, yang kemudian menjadi pembawa.

Anamnesis yang teliti akan menghasilkan riwayat keluarga sebelumnya yang positif pada sekitar dua pertiga kasus. Kerabat yang terkena dampak
lebih lanjut harus dicari dalam garis ibu. Silsilah keluarga tipikal ditunjukkan pada Gambar. 17.2, di mana dua wanita yang terkena dampak terkait
melalui garis ibu ditunjukkan; mereka tetap tanpa anak dan tanpa haid.

Gbr. 17.2 Silsilah keluarga dengan sensitivitas androgen lengkap.

Diagnosis pertama kali ditegakkan pada dua pasien indeks (lingkaran
merah gelap). Anamnesis mengungkapkan bahwa seorang bibi dan bibi
buyut (panah) masing-masing menderita amenore primer dan tetap
tidak memiliki anak. Ini sangat mungkin juga memiliki CAI. Ibu dan
nenek ibu adalah pembawa yang wajib. (ditunjukkan oleh titik pada
simbol silsilah) dari cacat gen. Anggota keluarga laki-laki yang secara
fenotip dilambangkan dengan kotak

BAB 17
 2

17.1.1 Ketidakpekaan Androgen Lengkap

Prevalensi CAI (sebelumnya dikenal sebagai feminisasi testis) adalah sekitar 1: 20.000 orang dengan kariotipe XY. Selama diferensiasi normal testis,
sel-sel Sertoli menghasilkan AMH sehingga tabung dan uterus gagal berkembang dan residu menghasilkan vagina. Namun, sekitar sepertiga dari
kasus struktur Mullerian belum sempurna ditemukan (Rutgers dan Scully 1991). Sel-sel Leydig menghasilkan androgen dengan konsentrasi dalam
kisaran jantan. Karena cacat AR, androgen ini tidak efektif, sehingga struktur Wolffian mengalami kemunduran dan testis gagal turun.

Testis mungkin intraabdominal, inguinal atau lokal di labia majora. Probabilitas AI adalah sekitar 1-2% pada anak-anak perempuan fenotip dengan
hernia inguinalis (Grumbach dan Conte 1991). Seringkali perbaikan bedah hernia mengarah pada diagnosis selama masa kanak-kanak. Sebenarnya
CAI adalah salah satu diagnosis banding utama pada anak-anak perempuan dengan hernia inguinalis bilateral.

Karena kurangnya efektifitas DHT, genitalia eksterna adalah perempuan. Amenore primer dicatat selama masa pubertas; rambut aksila atau pubis
yang jarang (grade 7) atau jarang (grade 6) muncul bersamaan dengan perkembangan payudara normal (Gbr. 17.3). Perkembangan payudara dapat
dijelaskan oleh konsentrasi estrogen yang memadai setelah aromatisasi testosteron oleh aromatase dan oleh kurangnya aksi androgen. Para pasien
biasanya lebih tinggi daripada saudara perempuan mereka, mungkin karena penutupan penutupan epifisis fase (Han et al. 2008). Kurangnya aksi
androgen menyebabkan peningkatan LH, yang pada gilirannya merangsang sel Leydig. Hiperplasia sel Leydig yang dihasilkan dapat menjadi terlihat
sebagai Pilih adenoma. Identitas seksual tidak salah lagi perempuan, yang diharapkan karena kurangnya aksi androgen.

Gambar 17.3 Pasien berusia 23 tahun dengan ketidakpekaan

androgen lengkap: Fenotip wanita dengan perkembangan
payudara normal dan tidak adanya rambut aksila dan rambut
kemaluan

Pasien wanita pascapubertas memiliki konsentrasi testosteron dalam kisaran normal untuk pria dan kadar estrogen lebih tinggi daripada pria. LH
jelas meningkat, FSH hanya sedikit meningkat atau dalam kisaran normal. Pasien wanita prapubertas umumnya memiliki kadar LH dan testosteron
normal.

Dalam CAI a ca. 2% risiko untuk tumor sel benih ganas diasumsikan (Hughes et al. 2006). Di antara tumor yang tidak berasal dari sel kuman
Adenoma sel Sertoli lebih sering daripada adenoma sel Leydig. Kemungkinan gonadektomi harus didiskusikan dengan pasien. Tampaknya
dibenarkan untuk menunda gonadektomi sampai pubertas karena keganasan paling awal yang dilaporkan ditemukan pada usia 14 (Hurt et al. 1989).

Hanya bagaimana diagnosis akan dikomunikasikan kepada pasien dapat menimbulkan kontroversi. Pengungkapan diagnosis, termasuk fakta bahwa
gonad mengandung sel testis dan bahwa kariotipe adalah laki-laki, dapat memiliki konsekuensi bencana bagi citra diri wanita tersebut. Untuk alasan
ini banyak dokter sampai saat ini merasa bahwa pengungkapan penuh tidak boleh dilakukan. Sementara itu tindakan tindakan individual tampak
lebih tepat, yang mempertimbangkan usia pasien, konstitusi psikis dan sejauh mana pasien sudah mengetahui kondisinya. Mempertimbangkan
semua poin ini, pengungkapan lengkap dapat dibenarkan. Dalam kasus-kasus seperti itu, penting bahwa pasien memahami bahwa dalam kasusnya
androgen tidak dapat mencapai efek biologisnya dan oleh karena itu langkah penting dalam diferensiasi seksual berlangsung bukan pada pria tetapi
dalam arah wanita.

Jika gonad dihilangkan, pengobatan pengganti estrogen eksogen harus dimulai. Perawatan berorientasi pada kebiasaan itu dalam ginekologi.
Tindakan terapi khusus lebih lanjut tidak diindikasikan. Para pasien sepenuhnya beradaptasi dengan peran wanita dan dapat menjalani kehidupan
pernikahan yang normal. Dukungan psikoterapi mungkin berharga untuk pasien yang dihadapkan dengan diagnosis atau yang memiliki masalah
dalam mengatasi infertilitas mereka yang tidak tertahankan (lih. Bab 25).

17.2.2 Ketidakpekaan Androgen Parsial

Partial androgen insensitivity (PAI) mencakup spektrum luas yang sesuai dengan klasifikasi Quigley derajat 2-5. Grade 5 ditandai oleh fenotip wanita
dengan klitoromegali ringan dan sinekia parsial antara labia. Maskulinisasi genitalia eksternal dapat meningkat ketika pubertas terjadi. Ada rambut
ketiak dan kemaluan. Kelas ini sesuai dengan sebutan sebelumnya "feminisasi testis Lengkap".

Kelas 4 ditandai oleh klitoromegali, sinus urogenital dan fusi lipatan labioskotal. Sindrom Reifenstein sesuai dengan grade 3 (Gambar 17.4). Ini
ditandai oleh genitalia eksternal yang lebih maskulin dengan hipospadia perineoskrotal, lingga kecil, kriptorkismus atau testis inguinalis dan skrotum
bifidum. Biasanya ginekomastia berkembang selama masa pubertas.

Kelas 2 ditandai dengan fenotipe pria jantan dengan hanya gangguan androgenisasi ringan seperti hipospadia terisolasi. Pasien dengan hipospadia
terisolasi berat menunjukkan mutasi gen AR pada 7% kasus (Allera et al. 1995).

Parameter hormon di PAI sebanding dengan yang ada di CAI. LH meningkat, sedangkan FSH umumnya normal. Testosteron berada dalam kisaran
laki-laki. Dalam PAI risiko tumor testis tergantung pada lokalisasi testis. Menurut sebuah makalah konsensus (Hughes et al. 2006), risiko keganasan
50% ada untuk PAI dengan intraabdominal gonad, meskipun ini didasarkan hanya pada sejumlah kecil pasien. Direkomendasikan untuk dilakukan
gonadektomi. Risiko yang lebih rendah diasumsikan untuk pasien PAI dengan skrotum gonad, meskipun kuantifikasi yang andal tampaknya tidak
mungkin dilakukan saat ini.

Selanjutnya risiko kanker payudara meningkat pada PAIS. Pada tiga pasien dengan PAIS dan kanker payudara mutasi missense dalam domain
pengikatan diverifikasi dalam setiap kasus (Wooster et al. 1992; Lobaccaro et al. 1993).

Terapi PAI harus dilakukan secara interdisipliner, terutama di kelas 3 dan 4. Terapi ini harus diarahkan pada kebutuhan pasien dan
mempertimbangkan risiko keganasan dan pilihan bedah. Karena variabilitas klinis PAI, terapi harus disesuaikan dengan pasien individu, lebih dari
pada kasus CAI. Jika pasien menunjukkan orientasi psikoseksual pria, terapi harus bertujuan untuk meningkatkan atribut fenotip pria

Hipospadia, kriptorkismus, ginekomastia, dan anomali anatomi lainnya dapat dilakukan koreksi bedah. Setelah orchiectomy, substitusi androgen
eksogen harus mengikuti sesuai dengan prinsip yang dibahas dalam Bab. 21. Dalam kasus tunggal terapi testosteron dosis tinggi dapat mencapai
tingkat virilisasi tambahan.

BAB 17
 3

Gambar 17.4 Pasien dengan sindrom Reifenstein. Bekas luka dari

mastektomi dan pengangkatan testis inguinal terlihat. Tumor ganas hadir
di testis kanan. Perhatikan lingga kecil (hypospadia perineoscrotal tidak
terlihat pada foto ini)

17.2.3 Ketidakpekaan Androgen Minimal

Ketidakpekaan androgen minimal (MAI) sesuai dengan kelas 1 menurut Quigley. Dengan kemungkinan pengecualian mikropenis, genitalia eksterna
adalah maskulin. Selama pubertas, ginekomastia biasanya berkembang. Pasien mandul karena azoospermia atau oligospermia berat. Sebagai
karakteristik MAI, infertilitas pria disebabkan oleh mutasi pada gen AR. Sampai saat ini, bagaimanapun, hanya sedikit mutasi AR yang ditemukan di
antara pria tidak subur. Yang menarik dari terapi adalah pengamatan oleh Yong et al. (1994), yang melaporkan pemulihan kesuburan pada pria
infertil dengan mutasi missens pada gen AR setelah terapi androgen. Konsentrasi testosteron normal atau tinggi dengan LH yang meningkat
memberikan indikasi endokardologis dari MAI.

17.2.4 Atrofi Otot Tulang Belakang dan Bulbar (SBMA) terkait-X

Atrofi otot tulang belakang dan bulbar terkait-X atau penyakit Kennedy adalah penyakit motoneuron yang menyerang pria di usia lanjut. Umur
manifestasi yang khas adalah dekade ketiga atau keempat. Gejala karakteristik adalah kelemahan otot (terutama pada korset dan kaki bahu), kram
otot, disartria dan disfagia. Selain itu ada tanda-tanda resistensi androgen seperti ginekomastia dan azoospermia atau oligospermia.

Penyakit ini disebabkan oleh ekspansi patologis dari pengulangan CAG pada ekson 1 gen AR (LaSpada et al. 1992). Jumlah pengulangan CAG adalah
polimorfik dan biasanya angka antara 9 dan 36. Dalam SBMA setidaknya 38 pengulangan ditemukan (biasanya antara 38 dan 62). Pengulangan CAG
yang diperluas mengarah ke domain glutamin yang diperluas dalam AR. Resistensi androgen ringan yang diamati pada penyakit ini bisa

dijelaskan oleh fakta bahwa potensi transaktivasi AR berkurang dengan ukuran pengulangan. Dengan demikian ekspresi gen target AR terhambat.

Bergantung pada lokalisasi gen AR, cara pewarisan penyakit Kennedy resesif terkait-X. Jadi semua anak perempuan dari lelaki yang terkena dampak
adalah pembawa yang wajib. Secara statistik separuh dari anak-anak pembawa perempuan sakit. Lebih dari 70% laki-laki yang terkena sudah
memiliki anak pada saat penyakit ini muncul. Pengulangan CAG tampaknya berkembang selama meiosis pria.

17.3 Hipospadia Perineoskrotal dengan Pseudovagina (Defisiensi 5 -Reduktase 2)

Hipospadia perineoskrotal dengan pseudovagina (PHP) adalah gangguan lain yang disebabkan oleh penurunan aksi fisiologis androgen. Namun,
kelainan dasar terletak pada metabolisme androgen dan bukan pada interaksi reseptor androgen. Prinsip-prinsip fisiologi dan metabolisme
androgen telah dijelaskan dalam Bab. 3. Pembaca diingatkan bahwa bagian utama dari efek biologis testosteron dimediasi secara tidak langsung
melalui metabolit dihidrotestosteron (DHT). Semua manifestasi klinis hasil PHP dari kekurangan DHT dalam sel target saluran genital. Cacat biokimia
dasar terletak pada konversi testosteron menjadi DHT oleh enzim (steroid) 5 -reduktase yang ada dalam dua isoform. Dalam PHP gangguan terletak
pada cacat 5 -reduktase tipe 2 (Imperato-McGinley et al. 1982; Imperato-McGinley dan Zhu 2002; Griffin et al. 1995).

Karena DHT bertanggung jawab untuk virilisasi genital eksterna, bayi baru lahir karyotipikal jantan menunjukkan genitalia eksterna betina atau -
tergantung pada aktivitas sisa 5 of-reduktase 2 - virilisasi dengan hipertrofi klitoris, hipospadia, dan fusi labioskrototal. Karena pengaruh anti-
Mullerian dari testis, saluran Mullerian tidak ada sehingga sinus urogenitalis tetap dan hasil pseudovagina. Sebaliknya, struktur Wolffian
berkembang karena efek yang diberikan oleh testosteron. Prostat, yang perkembangannya tergantung pada DHT, dilokalisasi sebagai rudimen ke
uretra dan tetap kecil. Testisnya ekstra-abdominal, sebagian besar di kanal inguinalis atau di area labia majora.

Selama pubertas, perkembangan yang tergantung testosteron diaktifkan. Mutasi suara dan otot-otot pria biasanya berkembang, sementara
perubahan tergantung DHT seperti pertumbuhan janggut dan jerawat gagal terjadi. Rambut kulit kepala tetap lebat, garis rambut bagian depan
lurus. Pasien dengan PHP sebagian besar dipelihara sebagai perempuan, tetapi mereka adalah laki-laki genetik (kariotipe 46, XY). Pada saat
pubertas yang diharapkan, tidak ada perkembangan menarche atau payudara, dan virilisasi yang ditandai terjadi. Para pasien sering berpindah
secara spontan ke peran gender pria (Hughes et al. 2006). Tidak ada laporan sejauh ini tentang pria dengan PHP yang memiliki ayah anak. Dalam
semua kasus yang telah dipelajari spermatogenesis sangat terganggu.

Riwayat keluarga positif pada sekitar 40% kasus dan dapat membantu untuk diagnosis. PHP adalah gangguan resesif autosom, kasus tambahan yang
paling mungkin terjadi di antara saudara kandung pasien indeks. Penyakit ini terjadi lebih sering pada kemitraan yang konsekuen. Orang tua, yang
heterozigot, sehat secara klinis. Menariknya, hal yang sama berlaku untuk individu perempuan secara genetis (mis., Saudara perempuan dari pria
yang terkena dampak) yang homozigot untuk defek enzim yang sepenuhnya sehat. Jelasnya kekurangan 5 -reductase 2 tidak mempengaruhi
perbedaan jenis kelamin wanita.

Diagnosis endokrinologis membutuhkan tes hCG, di mana testosteron menunjukkan kenaikan yang diharapkan, sementara DHT tetap rendah.
Indikator yang paling spesifik adalah rasio testosteron / DHT tinggi yang abnormal, yang di atas 50 dalam fenotipe klasik; level normal atas adalah
16. Level estrogen serum normal, konsentrasi LH dan FSH normal atau meningkat. Diagnosis genetik mengikuti dari bukti mutasi pada gen yang
sesuai, SRD5A2 (Wilson et al. 1993; Sinnecker et al. 1996).

17.4 Resistensi Estrogen dan Defisiensi Estrogen

Sehubungan dengan pembahasan resistensi organ target terhadap androgen, kondisi baru-baru ini yang ditandai oleh resistensi estrogen harus
disebutkan (Smith et al. 1994). Pasien laki-laki yang dijelaskan dalam laporan ini memiliki proporsi tubuh eunuchoid dan tinggi 204 cm, dengan
pertumbuhan longitudinal masih belum selesai pada usia 28 tahun. Usia tulang adalah 15 tahun, dan kepadatan tulang sangat subnormal. Namun,
tingkat virilisasi sepenuhnya sesuai, dan volume testis 20-25 ml diukur. Studi molekuler mengungkapkan mutasi homozigot pada gen reseptor
estrogen, menjelaskan keadaan resistensi estrogen.

Kasus ini menggambarkan pentingnya fisiologis estrogen pada pria. Cukup mengejutkan, hanya tulang yang terpengaruh oleh keadaan resistensi
estrogen, dan peran estrogen dalam pematangan fungsional jaringan ini jelas menonjol (Faustini-Fustini et al. 1999). Laporan itu tidak berisi
informasi mengenai status kesuburan pasien.

BAB 17
 4

17.1 Ginekomastia

17.1.1 Pemeriksaan Klinis

Pada ginekomastia, jaringan payudara membesar pada pria. Tindakan androgen terhambat hanya dalam beberapa kasus dan seringkali tidak ada
dasar endokrin lain untuk kelainan yang dapat dideteksi (Gambar 17.6). Oleh karena itu, pembahasan ginekomastia dalam bab ini lebih dibenarkan
karena alasan kenyamanan klinis daripada dari sudut pandang nosokologis yang ketat.

Poin paling cepat untuk diklarifikasi dengan pemeriksaan fisik adalah apakah ada ginekomia yang sebenarnya atau pseudo-ginekomastia, yaitu,
lipomastia. Dengan palpasi yang hati-hati, beberapa jaringan kelenjar dapat ditemukan pada banyak pria. Secara khusus lipomastia sering
diharapkan pada pria gemuk yang mungkin memiliki deposit substansial jaringan adiposa di daerah dada. Dalam kasus keraguan, USG mungkin
bermanfaat. Tidak jarang, ginekomastia benar-benar unilateral atau lebih diucapkan pada satu daripada di sisi lain. Tumor harus dikeluarkan.
Luasnya kondisi dapat diperkirakan secara semi-kuantitatif menggunakan sistem penilaian Tanner untuk perkembangan payudara (lihat Bagian
5.2.5 dan Gambar 5.3).

Sementara dalam kasus yang disebutkan di atas, efek estrogen dihambat oleh defek reseptor hormon, pada dua pasien lain dengan gejala klinis
yang sangat mirip, sintesis estrogen dikompromikan oleh defisiensi enzim sitokrom 450 aromatase. Terapi substitusi dengan estrogen
menyebabkan pematangan kerangka yang cepat (Carani et al. 1997; Maffei et al. 2004; Lanfranco et al. 2008) (Gambar 17.5).

Selanjutnya tingkat virilisasi harus ditetapkan. Pertumbuhan rambut sekunder dan ukuran testis harus didaftarkan serta perubahan testis mungkin
menunjuk ke tumor. Ultrasonografi testis untuk mengeluarkan tumor adalah bagian wajib dari diagnosa ginekomastia. Pasien harus ditanyai
tentang gejala yang mungkin menunjukkan defisiensi androgen seperti pengurangan libido, masalah potensi dan perubahan dalam pertumbuhan
jenggot. Akhirnya petunjuk penyakit sistemik seperti penyakit hati atau ginjal harus dicari. Mamografi diindikasikan ketika kecurigaan keganasan.

Gambar 17.5 Pasien dengan defisiensi aromatase (dengan izin dari

Prof. C. Carani, Modena)

Gbr. 17.6 Ditandai ginekomastia “idiopatik”. Terlepas dari obesitas, tidak

ada faktor penyebab lain yang berkontribusi terhadap perkembangan
payudara dapat dipastikan. Selain jaringan kelenjar tegas, timbunan lemak
bilateral juga dapat diraba

17.5.2 Investigasi Laboratorium

Ruang lingkup penyelidikan laboratorium (endokrin, kimia klinis) harus disesuaikan dengan situasi klinis spesifik dari masing-masing pasien. Jika
ginekomastia bersifat non-progresif selama masa pubertas, tidak perlu dilakukan penyelidikan endokrin yang ekstensif. Biasanya penentuan kadar
LH, FSH, prolaktin estradiol dan testosteron sudah cukup. Bersamaan dengan ultrasonografi testis, pemeriksaan laboratorium dasar harus
mencakup -hCG dan alpha-fetoprotein ketika menginvestigasi ginekomastia pada pria dewasa, atau hanya dengan dugaan tumor pada anak laki-
laki pubertas. Dalam kasus yang tidak jelas, investigasi yang diperluas dengan tes hormon tambahan SHBG, TSH serta tes fungsi ginjal dan hati, serta
kariotipe, atau analisis DNA mungkin berguna, tergantung pada kasus individu.

17.5.3 Patofisiologi

Mekanisme dasar berikut dapat dibedakan sebagai penyebab ginekomastia (lihat juga Tabel 17.1)

(a) Mengurangi produksi androgen

(B) Mengurangi ketersediaan androgen (meskipun produksi normal)

(c) Gangguan reseptor androgen dengan adanya produksi androgen normal

(d) Peningkatan produksi estrogen

(e) Peningkatan ketersediaan estrogen

17.5.3.1 Ginekomastia Fisiologis

Jaringan susu dapat dengan mudah teraba pada bayi baru lahir pria, sekuel stimulasi oleh estrogen ibu yang ditransfer secara plasenta. Ini adalah
temuan yang mengalami kemunduran secara spontan setelah beberapa waktu. Ginekomastia remaja adalah kondisi lain yang biasanya tidak
memerlukan pengobatan (Mahoney 1990) (Gbr. 17.7). Seringkali itu dapat dianggap sebagai varian normal. Palpasi yang hati-hati mengungkapkan
beberapa jaringan kelenjar hingga 40% remaja pria yang dengan sendirinya bukan merupakan temuan patologis. Pada sekitar 4% anak laki-laki
tingkat proliferasi kelenjar mungkin lebih jelas, dengan jaringan

Diameter 1 cm (Kumanov et al. 2007). Di luar ini Sejauh itu mungkin menjadi masalah kosmetik dan psikologis untuk individu yang terkena dan
memerlukan intervensi. Agar tidak mengabaikan endokrin atau penyakit sistemik lainnya, diagnostik dasar harus dilakukan (lihat Bagian 17.5.2 di
atas) tergantung pada sejauh mana temuan. Sebagai ginekomastia pubertas berkembang setelah awal pubertas, tingkat virilisasi harus didaftarkan.
Jika tidak ada tanda-tanda pubertas, kecurigaan penyebab endokrin muncul, misalnya, tumor penghasil hormon. Tidak ada penjelasan untuk fakta

BAB 17
 5

bahwa ginekomastia pubertas sering (secara signifikan) disertai oleh varikokel (Kumanov et al. 2007). Dalam kebanyakan kasus, ginekomastia
pubertas mengalami kemunduran secara spontan, bertahan dalam kurang dari 5% kasus.

Ginekomastia remaja persisten adalah salah satu penyebab ginekomastia paling sering pada pria dewasa. Pria usia lanjut sering menampilkan
ginekomastia ringan (ginekomastia senesen). Hal ini dapat dijelaskan oleh pergeseran rasio androgen terhadap estrogen karena berkurangnya
produksi androgen atau karena peningkatan estrogen, karena aktivitas aromatase meningkat dengan bertambahnya usia dan jumlah jaringan
lemak. Mekanisme ini meningkat karena fakta bahwa estradiol dan estron terikat kurang kuat pada SHBG daripada testosteron, menyebabkan
bioavailabilitas estrogen meningkat. Efek samping dari obat-obatan dan penyakit sistemik juga mungkin terlibat.

17.5.3.2 Ginekomastia disebabkan oleh berkurangnya produksi atau ketersediaan androgen

Hampir semua kondisi yang terkait dengan defisiensi androgen atau gangguan aksi androgen dapat muncul dengan ginekomastia. Perkembangan
payudara patologis adalah yang sering, meskipun bukan temuan wajib pada pria dengan sindrom Klinefelter. Demikian pula ginekomastia dapat
diamati sebagai bagian dari sindrom XX-man. Sebaliknya, ginekomastia langsung tidak khas sindrom Kallmann dan hipogonadisme
hipogonadotropik idiopatik. Defek enzim biosintesis steroid yang berhubungan dengan penurunan produksi androgen biasanya sejalan dengan
ginekomastia. Ini adalah kasus dalam defek 17 -hidroksidehidrogenase, defisiensi 3 -dehidrogenase atau defisiensi 17, 20-lyase.

Tabel 17.1 Diagnosis banding ginekomastia

Pseudo-gynecomastia Lipomastia
Mammary tumor
Physiological gynecomstia Gynecomastia of the newborn Adolescent gynecomastia Gynecomastia in senescence
Pathological gynecomastia Idiopathic gynecomastia
Persistent gynecomastia of adolescence Familial gynecomastia
Disorders with a primary endocrine basis Klinefelter syndrome
XX male
Ovotesticular disorder of sexual development Kallmann syndrome
Idiopathic hypogonadotropic hypogonadism Hyperprolactinemia
Hyperthyroidism
Congenital adrenal hyperplasia Adrenomyeloneuropathy Reifenstein syndrome
X linked spinal and bulbar muscular atrophy (Kennedy disease) Myotonic dystrophy
Perineoscrotal hypospadias with pseudovagina Increased aromatase activity in peripheral tissue 17-
Ketosteroid reductase deficiency
3-Hydroxysteroid dehydrogenase deficiency
Endocrine active tumors Malignant testicular tumor Leydig/Sertoli cell tumor of the testis
Aromatase-producing testicular tumor in Peutz-Jeghers syndrome Tumor of the adrenal cortex
Ectopic hCG production by a malignant tumor (especially lung, liver, kidney)
Androgen deficiency due to disorders of Infectious orchitis
testicular Parenchyma Granulomatous orchitis
Congenital anorchia
Orchidectomy
Systemic disorders Hepatic disease
Renal disease
Malnutrition
Weight gain after period of malnutrition
Pharmaceutical and addictive drugs Amphetamines
Antineoplastic agents Calcium channel blockers Cimetidine
Diazepam Digitalis Estrogens Flutamide
Human chorionic gonadotropin
Inhibitors of angiotensin-converting enzyme
Isoniazid
Ketokonazole
Marihuana
Metronidazole
Opiates and opioids
Penicillamins
Reserpine
Spironolactone
Tricyclic antidepressants

Gambar 17.7 Ginekomastia remaja pada seorang anak laki-laki

berusia 16 tahun

Penyakit sistemik seperti distrofi miotonik atau hematokromatosis, dalam proses yang menurunkan produksi androgen testis, dapat dikaitkan
dengan ginekomastia.

17.5.3.3 Ginekomastia Disebabkan oleh Ketidakpekaan Androgen

Ginekomastia yang menyertai berbagai bentuk ketidakpekaan androgen dapat dijelaskan oleh kurangnya pengaruh androgen (meskipun produksi
androgen normal), yang pada gilirannya menyebabkan efek dominan estrogen (lihat Bagian 17.2). Ini juga berlaku untuk atrofi otot tulang belakang
dan bulbar terkait-X di mana kemampuan transaktivasi gen target untuk androgen terganggu oleh ekspansi pengulangan CAG pada ekson 11 (lihat
Bagian 17.2.4).

17.5.3.4 Ginekomastia Disebabkan oleh Peningkatan Produksi Estrogen

Dominasi estrogen dapat disebabkan oleh peningkatan aktivitas aromatase serta oleh peningkatan gonad atau produksi estrogen adrenal.
Gen aromatase (CYP19A1) pada 15q21.2 berada di bawah kendali berbagai promotor yang diaktivasi oleh hormon spesifik. Sampai saat ini berbagai
rentang belakang seperti inversi di area gen CYP19A1 telah dideskripsikan hanya dalam beberapa keluarga dengan pewarisan ginekomastia
dominan autosom dan pubertas dewasa sebelum waktunya; perubahan ini disertai dengan peningkatan aktivitas aromatase (Shozu et al. 2003).
Peningkatan produksi estrogen dapat disebabkan oleh tumor, terutama tumor sel Leydig atau Sertoli, serta tumor adrenal yang produksi prekursor
androgennya menyebabkan aromatisasi estrogen (Gbr. 17.8). Lebih jauh lagi, peningkatan produksi estrogen mungkin merupakan hasil stimulasi

BAB 17
 6

oleh hCG, yang disebabkan oleh teratoma atau chorion carcimoma dari testis serta oleh tumor ekstra-gonad, terutama dari paru-paru atau hati.
Diagnosis banding juga harus mempertimbangkan tumor paraneoplastik pada testis, hati, adrenal, dan saluran pencernaan (Braunstein 2007).

17.5.3.5 Ginekom disebabkan oleh Pergeseran Ketersediaan Estrogen / Androgen

Karena afinitas pengikatan estradiol dan estrone terhadap SHBG lebih rendah daripada testosteron, peningkatan SHBG cenderung mengarah pada
penurunan testosteron bebas dan peningkatan estrogen bebas. Hipertiroidisme disertai dengan peningkatan produksi HSBG, yang dapat
menjelaskan penampilan ginekomastia dalam kondisi ini (Meikle 2004).
Serangkaian obat-obatan (Tabel 17.1) dapat menyebabkan ginekomastia sebagai efek samping. Sebagai contoh, spironolacon cenderung untuk
menggantikan estrogen daripada androgen dari SHBG, sehingga menyebabkan pergeseran dalam rasio testosteron bebas untuk estrogen bebas
yang mendukung estrogen. Begitu juga kosmetik yang mengandung zat seperti estrogen seperti lavender atau minyak pohon teh dapat
menyebabkan ginekomastia (Henley et al. 2007). Terapi estrogen vagina dari pasangan pascamenopause dapat menyebabkan kontaminasi selama
hubungan seksual dan dapat menyebabkan ginekomastia.

17.5.3 Kanker Payudara Pria

Diagnosis banding klinis ginekomastia yang paling penting adalah kanker payudara pria dengan insidensi 0,5-1 per 100.000 per tahun (Backe 2002;
Fentiman et al. 2006). Bahkan jika ginekomastia awalnya mungkin unilateral, ia harus meningkatkan kecurigaan terhadap tumor. Tumor payudara
biasanya keras dan terletak ekstra-arolear. Pendarahan dari puting terjadi pada sekitar 10% kasus. Dalam kasus yang ambigu, mamografi
diindikasikan.
Kanker payudara dapat terjadi selama PAI. Bertentangan dengan asumsi sebelumnya, tidak ada insiden kanker payudara yang lebih besar pada
pasien Klinefelter. Dalam mutasi BRCA-2 risiko kanker pada pria adalah sekitar 7% sehingga dalam kasus ini, terutama jika ada kanker payudara
wanita di keluarga anamnesis, analisis mutasi gen BRCA-2 diindikasikan. Demikian pula dalam kasus pembawa mutasi BRCA-1 ada peningkatan risiko
yang saat ini tidak dapat dikuantifikasi secara pasti. Perhatian khusus dituntut oleh kanker payudara yang muncul selama penggunaan obat-obatan
yang sering menyebabkan kanker payudara. Dengan demikian bank data Komisi Obat Jerman melaporkan 32 kasus ginekomastia dan enam kasus
kanker payudara dengan aplikasi finasteride (Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft 2008).

Gbr. 17.8ca. Ngiyfinecomastia besar pada seorang pria berusia 22

tahun yang telah berkembang selama beberapa minggu dan
menyebabkan rasa sakit dan ketegangan. Ginekomastia
disebabkan oleh tumor sel Leydig dan mengalami kemunduran
total setelah pengangkatan neoplasma

17.5.3 Terapi
Terapi ginekomastia tergantung pada beberapa faktor: penyebab yang mendasari, derajat objektif ginekomastia, rasa malu subjektif pasien dengan
kelainan, dan perjalanan spontan yang diharapkan diambil oleh lesi tanpa pengobatan. Cukup sering, tidak ada perawatan sama sekali dibenarkan,
misalnya, dalam kasus dengan tingkat ginekomastia yang sangat terpisah, jika pasien tidak merasa cacat oleh kelainan, atau jika remisi spontan
mungkin terjadi. Yang terakhir ini berlaku untuk sebagian besar pasien dengan ginekomastia remaja. Tetapi bahkan jika kondisi ini tidak berbahaya
dari sudut pandang medis, itu mungkin berat bagi pasien. Penampilan yang feminin dapat menyebabkan harga diri dan isolasi terbatas, misalnya
ketika kegiatan tertentu seperti olahraga dan berenang atau kontak seksual dihindari.

Adalah bijaksana untuk tidak terlalu bersemangat dalam mengatur ginekomastektomi segera. Setiap pasien harus menjalani pemeriksaan diagnostik
lengkap, dan dianjurkan untuk mengamati perjalanan klinis spontan selama beberapa waktu sebelum koreksi bedah dilakukan. Jika tidak, operasi
dapat mengurangi kelainan yang hanya merupakan gejala dari kelainan yang mendasarinya.

Jika kondisi tersebut dapat dianggap berasal dari penyakit yang mendasarinya, pengobatan akan diarahkan ke masalah mendasar. Pengobatan
hiperestrogenisme atau defisiensi androgen dapat menyebabkan regresi ginekomastia. Namun, pendekatan ini tidak selalu berhasil, terutama jika
proliferasi jaringan kelenjar telah mencapai lebih dari derajat minor dan bertahan selama waktu tertentu (lebih dari satu tahun) dan
mengembangkan fibrosis yang dapat bertahan. Berbagai persiapan hormon dan obat aktif endokrin (mis., Testosteron, dihidrotestoseron, danazol,
clomiphene, tamoxifen) telah dicoba pada pasien tanpa gangguan hormon yang didokumentasikan (Braunstein 2007). Dalam sebuah penelitian
retrospektif pada pasien dengan ginekomastia idiopatik yang diobati dengan antiestrogen tamoxifen (20 mg setiap hari selama 3 bulan) 78% pasien
menunjukkan remisi total. Pasien yang diobati dengan danazol menunjukkan tingkat remisi 40%. Jika setelah 3 bulan tidak ada perbaikan yang
terlihat, ginekomastektomi dapat dipertimbangkan. Operasi ini harus dilakukan oleh ahli bedah berpengalaman untuk mencapai hasil kosmetik
terbaik. Tidak perlu dikatakan bahwa sebelum efek samping terapi seperti obat atau tumor penghasil hormon (mis., Tumor sel Leydig) harus
dikeluarkan.

17.6 Alopesia Androgenetik

17.6.1 Epidemiologi dan Patofisiologi
Androgenetic alopecia adalah bentuk alopecia yang paling sering dan dapat mempengaruhi pria dan wanita. Di antara Kaukasia setiap pria jantan
mengembangkan alopecia. Ini kurang lazim di antara populasi etnis lain (mis., Orang Asia). Sekalipun androgenetic alopecia dapat dianggap sebagai
peristiwa "fisiologis" tanpa implikasi patologis yang nyata, ia dapat menyebabkan penderitaan di kalangan pria muda.
Pertumbuhan rambut mengikuti siklus periodik; dinamikanya bergantung pada lokalisasi folikel rambut. Setelah fase pertumbuhan aktif (fase
anagen) ada fase regresi singkat (fase catagen) yang memberikan jalan ke fase istirahat (fase telogen). Setelah itu rambut rontok. Rambut rontok
setiap hari berjumlah hingga 100 rambut. Biasanya fase anagen berlangsung 3 tahun dan fase telekomunikasi hanya 100 hari sehingga rasio rambut
anagen dengan telogen adalah 9: 1. Dalam alopesia androgenetik, fase anagen dipersingkat (Randall 2004).
Studi asosiasi genetik menunjukkan bahwa varian tertentu (SNPrs6152) dari gen reseptor androgen mewakili faktor disposisi untuk androgenetic
alopecia (Ellis et al. 2007). Pentingnya polimorfisme reseptor androgen untuk perkembangan alope- cia didukung oleh fakta bahwa laki-laki dengan
penyakit Kennedy, yaitu, pria dengan jumlah pengulangan CAG yang tinggi dilindungi dari alopecia (Sinclair et al. 2007). Sementara itu daerah
genom lebih lanjut telah diidentifikasi yang jelas mengandung kerentanan gen untuk androgenetic alopecia (Hillmer et al. 2008).
17.6.2 Diagnosis
Alopesia androgenetik biasanya dimulai dengan kerontokan rambut bitemporal selama usia dewasa awal. Kemajuan lebih lanjutnya adalah variabel
sehubungan dengan luas dan lokalisasi dan dapat diklasifikasikan sesuai dengan karakteristik Hamilton (Norwood 1975) (Gambar 5.2).
Anamnesis keluarga sangat penting karena kejadian keluarga adalah tipikal. Asumsi dominan autosomal dengan ekspresivitas variabel diasumsikan.
Penyakit yang mungkin berhubungan dengan kerontokan rambut, seperti hipertiroidisme, malignoma, hepatopatologi, anemia defisiensi besi dan
diabetes mellitus harus dikecualikan. Namun, pada penyakit ini alopecia cenderung menyebar. Vitamin A dosis tinggi, obat penurun kolesterol, serta
racun seperti talium dan merkuri dapat menyebabkan kerontokan rambut secara cepat. Investigasi hormon khusus tidak banyak membantu
diagnostik.
17.6.1 Terapi
Pasien dengan defisiensi androgen kongenital umumnya tidak akan mengalami alopesia androgenetik. Antiandrogen yang efektif secara sistemik
juga dapat mencegah androgenetic alopecia tetapi tidak dapat diterima sebagai terapi karena efek hipogonadisme yang menyertainya. Dengan
penghambatan spesifik dari tipe 5 -reduktase, 2 misalnya, oleh finasteride, yang juga digunakan untuk mengobati hipertrofi prostat dan yang
tersedia untuk mengobati diabetes sebagai Propecia®, perkembangan penyakit dapat dicegah ( Kaufman di al. 2004). Studi terkontrol sebelumnya
mengkonfirmasi bahwa aplikasi topikal Minoxidil®, yang awalnya digunakan sebagai obat antihipertensi, menyebabkan peningkatan pertumbuhan
rambut dalam 4-6 bulan.

BAB 17
 7

BAB 17