OVARIUM – EMBRIOLOGI DAN PERKEMBANGANNYA

Ovarium
Ovarium secara fisiologis berfungsi melepas sel telur (oosit) dan
memproduksi hormone estradiol dan progesteron. Kedua aktivitas ini
bersinergis, berulang, dan secara kontinyu menyebabkan pematangan
folikel, ovulasi, dan pembentukan corpus luteum, dan regresi. Oleh
karena itu ovarium tidak dapat dipandang sebagai organ endokrin yang
statis karena ukuran dan fungsinya yang terus berkembang berkembang
tergantung pada control hormonal.

Ovarium terdiri dari 3 komponen utama : kortex bagian luar,

medulla pusat, dan hilum. Hilum merupakan komponen penghubung awal
ovarium ke mesoovarium. Hilum banyak mengandung syaraf, pembuluh
darah, dan sel hilus itu sendiri. Hilum memiliki potensi untuk aktif dalam
steroidogenesis atau untuk membentuk tumor. Sel-sel ini sangat sama
dengan sel leydig penghasil testosteron di testes. Bagian terluar kortex
disebut tunica albuginea, bagian permukaannya adalah lapisan tunggal
lubodial epithelium disebut juga sebagai epithelium permukaan ovarian
atau mesothelium ovarian (epithelial ovarian carcinomas tempat 90%
kanker ovarium pada manusia). Oocyte, ditutupi oleh folikel, merupakan
bagian dalam kortex, menempel pada lapisan stromal. Lapisan stromel
tersusun dari jaringan penghubung dan sel interstitial, yang berasal dari
sel mesenchymal dan mempunyai kemampuan untuk merespon LH atau
hCG dengan produksi androgen. Daerah medullar pusat ovary berasal
dari sel mesonephric.
OVARY FETAL
Selama kehidupan fetal, perkembangan ovary manusia dapat dilihat
melalui 4 tahap :
1). Tahap gonad yang tidak berbeda
2). Tahap perbedaan
3). Masa penggandaan oogonal dan pembentukan oocyte
4). Tahap pembentukan folikel

1). Tahap gonad yang tidak berbeda

Kira-kira 5 minggu gestasi, pasangan gonad secara struktur bergabung
dengan coelomic memunculkan mesonephrus, membentuk gonadal.
Pada masa ini, gonad secara morfologis tidak mampu membedakan testis
awal atau ovary. Gonad tersusun atas sel germa primitif bergabung
dengan sel epithelial. Permukaan coelomic dan dasar bagian dalam
jaringan mesenchymal medullary. Tepat di bawah bagian gonadal atas
terdapat tekanan mesonephric. Tahap ini berakhir kira-kira 7 – 10 hari.
Bersama-sama, mesonephrus dan bagian atas genital disebut urogenital
ridge, mengindikasikan hubungan dekat urinary dan sistem reproduksi.

Asal sel somatic gonadal masih tidak jelas, gonad paling awal yang dapat
dikenali mengandung, disamping sel germ, sel somatic berasal dari paling
sedikit lapisan berbeda. Coelomic epithelium, mesenchyme dan lapisan
mesonephric. Pada satu model, gonad dibentuk oleh serangan “germinal
epithelium” ke dalam mesenchyme. Germinal epithelium adalah bagian
epithelium coelomic meningkatkan lapisan gonadal. Serangan sel
membentuk lapisan sex primer yang mengandung sel germ dikelilingi oleh
sel somatic (sel yang bertujuan untuk membentuk lapisan yang berisi sel
germ). Pada model terbaru, sel somatic gonad dipercaya muncul dari
mesonephros dan bukan coelomic epithelium. Penelitian ultrastruktural
sudah pernah menyampaikan bahwa kedua coelomic epithelial dan sel
mesonephric menyediakan sel somatic yang bertujuan untuk menjadi sel
folikular.

Sel germ berasal dari ectoderm primitif, tapi sel khusus aslinya tidak
dapat dibedakan sel germ pertama sekali diketahui pada akhir minggu ke-
3 setelah penyuburan pada endoderm primitif di akhir caudal dan dinding
dorsal di adjacent yolk sac, dan segera mereka juga muncul di splanchic
mesoderm. Gonadal ridge adalah satu-satunya tempat dimana sel germ
dapat bertahan. Kesalahan penempatan karena pertumbuhan embrio dan
juga oleh pergerakan aktif ameboid sepanjang dorsal mesentery di genital
ridge, sel germ berpindah dari yolk asc sekitar hindgut ke bagian gonadal
antara minggu 4 dan 6 gestasi. Faktor yang mengawali dan menuntun
perpindahan sel germ tidak diketahui. Meskipun chemotactic dan
adhesive peptide terlibat. Pada rodent, perpindahan sel germ melibatkan
faktor sel batang (kit ligand) dan perwujudan reseptornya C (-Kit),
membran pengantar reseptor kinase tyrosine ditandai oleh C-kit proto-
oncogene. Dalam pemerolehan gonad dari individu dengan kelainan inter
sex yang memiliki resiko tinggi tumor testicular, perwujudan kit protein
dideteksi pada usia gestasi lambat daripada dalam kendali normal,
sejalan dengan perpindahan sel germ selanjutnya dan perubahan pada
perwujudan oncogene. Gen kit ditempatkan pad akromosom 4, dan
mutasi gen tidak ditemukan pada wanita dengan kegagalan ovarian
prematur.

Sel germ memulai proliferasi selama perpindahan mereka. Sel germ

adalah precursor langsung sperma dan ova, dan pada minggu ke -6
gestasi, pada keadaan tidak berbeda yang komplit, sel germ ini telah
berakibat ganda oleh mitosis menjadi total 10.000. pada minggu ke-6
gestasi, gonad yang tidak berbeda mengandung sel germ dan
mendukung sel berasal dari coelomic epithelium dan mesenchyme di
gonadal ridge.

2). Tahap pembedaan

Jika gonad yang tidak berbeda ditujukan untuk membentuk testis,
perbedaan sepanjang garis ini akan berlangsung pada minggu 6 – 9
gestasi. Ketiadaan evolusi testiscular (pembentukan sex cord primer
medullary, primitif tubules dan pembentukan sel germ) memberikan bukti
implisit kehadiran ovari primitif. Bertolak belakang pada pria, perbedaan
genitali internal dan eksternal wanita didahului pematangan gonadal.
Peristiwa ini berkaitan dengan genetic dan penerimaan mesenchyme.
Jika faktor ini menurun, maka akan muncul perkembangan. Sebagaimana
yang sudah dicatat, sel germ primitif tidak mampu bertahan hidup di
lokasi lain selain gonadal ridge. Jika sebagian lapisan gonadal terbentuk,
hasil dari peristiwa steroid dan nonsteroid abnormal mempunyai pengaruh
besar pada morfologis, reproduksi dan perilaku.

Testes
Daktor yang menentukan apakah gonad yang tidak berbeda akan menjadi
testes disebut faktor penentu testes (TDF), produk penempatan gen pada
kromosom Y. Calon terbaik untuk gen faktor penentu testicular terletak
dalam wilayah bernama SRY, bagian penentu sex pada kromosom Y.
Hasil protein dari gen SRY mengandung pengikat DNA untuk
mengaktifkan transkripsi gen. Perkembangan testis normal
m,embutuhkan tidak hanya kehadiran gen SRY tapi interaksinya dengan
gen lain. Gen yang mirip dengan SRY dinamai gen SOX (kesamaannya
adalah dengan bagian kotak SRY yang mengandung pengikat DNA).
Perwujudan gen SRY disimpan ke genital ridge selama kehidupan fetal,
tapi gen juga aktif dalam sel germ dewasa, mungkin berperan dalam
spermatogenesis. Pandangan tradisional menetapkan kendali gen aktif
dan perwujudan perbedaan testicular dan model perkembangan ovarium
yang pasif dan salah. Namun, setiap proses perbedaan membutuhkan
perwujudan gen dan oleh karena itu perkembangn ovarian harus
melibatkan gen dan produk gen.

Ketika kromosom Y mengandung bagian penentu testes muncul, gonad

berkembang menjadi testes. Phenotipe pria bergantung pada produk
(hormon antimullerian dan testosterone) testes fetal, sedangkan
phenotipe wanita adalah hasil dari ketiadaan produk gonadal fetal ini.
Hormon antimullerian (AMH), yang menghambat pembentukan pipa
mullerian, disekresi pada saat perbedaan sel sertoli. Dimulai pada minggu
7. Perwujudan AMH diubah hanya oleh mutasi di gen AMH. Regresi pipa
mullerian bergantung pada kehadiran sejumlah sel sertoli, dan regulasi
reseptor AMH. Setelah involusi sistem mullerian, AMH terus disekresi,
tapi tidak diketahui fungsinya. Namun, bukti pada tikus menegaskan
peraturan pada awal pembentukan sel germ selama psermatogenesis. Di
ovary, sedikit sekali jumlah AMH dan mRNA muncul pada awal kehidupan
dan meskipun ada, kemungkinan tidak ada peran dalam perkembangan
wanita, hasilnya kemudian dalam kehidupan oleh sel granulosa
meningkatkan kemungkinan autocrine dan tindakan paracrine dalam
pematangan oocyte dan perkembangan follicular.

Testis memulai perbedaannya dalam minggu 6 – 7 gestasi oleh

kemunculan sel sertoli yang berkembang untuk membentuk testicular
cord. Sel germ awal tertempel pada testicular cord yang akan membentuk
sel sertoli dan spermatogonia. Sel sertoli yang matang adalah tempat
produksi ABP (protein pengikat androgen, penting dalam
mempertahankan lingkungan androgen lokal yang tinggi yang perlu untuk
wanita spermatogenesis) dan inhibin.

Sel leydig berbeda (dimulai minggu ke 8) dari sel mesenchymal

komponen interstitial sekitar testicular cord. Oleh sebab itu, sekresi AMH
memulai steroidogenesis di sel leydig. Tidak lama setelah kemunculan sel
leydig, sekresi testosteron dimulai. Sekresi androgen meningkat pada
konjungsi dengan peningkatan jumlah sel leydig hingga puncaknya
mencapai minggu 15 – 18. Pada saat ini, regresi sel leydig dimulai dan
pada kelahiran seikit sel leydig muncul.

Siklus sel leydig fetal mengikuti kenaikan dan penurunan level hCG fetal
selama kehamilan. Hubungan ini dan keha diran reseptor di testis fetal
mengindikasikan peran regulator hCG. Pola hCG pada fetus sejalan
dengan ibunya, mencapai puncak. Pada kira-kira 10 minggu dan turun ke
titik nol pada minggu 20 gestasi, tapi konsentrasinya hanya 5% dari
konsentrasi maternal. Perangsang gonadotropin chorionic manusia
menghasilkan hypertrophy sel leydig dan level puncak testosteron fetal
terlihat pada minggu 15 – 18. Namun, perbedaan pria normal muncul
pada contoh tikus kekurangan reseptor LH, bukti molecular menunjukkan
bahwa fetal sel leydig (tapi bukan sel dewasa) merespon ACTH dan hCG.
Peran primer ACTH didukung oleh laporan pria dengan mutasi gen tidak
aktif untuk hCG/LH reseptor yang mengembangkan genitalia wanita
sejumlah dengan vas deferen dan epididymis.

Sintesis testosteron pada testes fetal manusia dimulai pada minggu 8

gestasi, mencapai puncak antara minggu 15-18 dan kemudian menurun.
Fungsi testicular di fetus dapat dihubungkan dengan pola hormonal fetal.
Meskipun produksi testosteron awal dan perbedaan sexual berada pada
respon level ACTH dan hCG fetal, produksi lebih lanjut testosteron dan
perbedaan pria ditetapkan oleh fetal pituitary gonadotropin. Penurunan
level testosteron pada gestasi akhir kemungkinan menggambarkan
penurunan level gonafotropin. Sel leydig fetal, oleh mekanisme yang tidak
diketahui, menghindari penurunan regulasi dan respon pada level tinggi
hCG dan LH dengan meningkatkan ste roidogenesis dan penggandaan
sel. Generasi sel digantikan oleh generasi dewasa sel leydig yang
berfungsi pada pubertas dan respon pada level tinggi hCG dan LH
dengan regulasi turun dan penurunan steroidogenesis.

Sel leydig, oleh karena itu tersusun atas 2 populasi berbeda, satu aktif
selama kehidupan fetal dan satu lagi pada kehidupan dewasa. Regresi
sel leydig fetal dan kemunculan perbedaan morfologis sel dewasa selama
periode peri pubertas memunculkan beberapa pertanyaan. Aaapakah
hubungan antara 2 tipe ini, apakah mekanisme untuk regresi dan untuk
kemunculan baru dan berasal dari manakah sel dewasa? Fetal
spermatogonia, berasal dari sel germ primordial, berada di testicular
cords, dikelilingi oleh sel sertoli. Sebaliknya sel germ pria tidak memulai
bagian meiotic sebelum pubertas.

Perbedaan sistem wolffian dimulai dengan peningkatan produksi

testosteron testicular. Percobaan klasik oleh Jost menunjukkan bahwa
pengaruh testosteron ini berkaitan dengan aksi lokal, menjelaskan
mengapa genitalia internal pria pada hermaprodit sebenarnya berada
pada sisi testis. Tidak semua lapisan sensitif androgen membutuhkan
perubahan awal testosteron ke dihydrotestosterone (DHT). Pada proses
perbedaan pria, perkembangan struktur saluran wollfian (epididymis, vas
deferens dan vesicle seminal) bergantung pada testosteron sebagai
mediator intraselular. Sedangkan perkembangan sinus urogenital dan
tubercle urogenital ke genitalia external pria, urethra dan prostat
membutuhkan perubahan testosteron ke DHT pada wanita, hilangnya
sistem wolffian berkaitan dengan kurangnya produksi lokal testosteron.

3). Tahap penggandaan oogonal dan pembentukan oocyte

Pada minggu 6-8, tanda-tanda awal perbedaan ovarian digambarkan
dengan penggandaan sel germ mitotic yang cepat, mencapai 6-7 juta
oogonia dalam 16-20 minggu. Ini menunjukkan kandungan maksimal
oogonal di gonad. Dari waktu itu, kandungan sel germ akan menurun
hingga, 50 tahun kemudian, kandungan oocytes habis.

Dalam mitosis, sel germ meningkat ke oogonia. Oogonia dipindah ke

oocyte pada saat mereka memsuki bagian meiotic awal dan tertahan di
profase. Proses ini dimulai pada minggu 11-12, kemungkinan dalam
respon ke faktor produksi oleh rete ovarii. Progresi meiosis ke tahap di
piotene dicapai pada saat sisa kehamilan dan dilengkapi pada saat
kelahiran. Penahanan meiosis pada akhir tahap pertama kemungkinan di
jaga dengan menghambat produk unsur oleh sel granulosa. Ovum
tunggal dibentuk dari 2 divisi meiotic oocyte, satu tepat sebelum ovulasi
dan kedua (pembentukan haploid ovum) pada saat penetrasi sperma.
Perluasan materi genetik ditentukan sebagai satu kutub tubuh pada
masing-masing bagian meiotic. Gonadotropin dan berbagai faktor
pertumbuhan (tapi bukan steroid sex) dapat meningkatkan permulaan
kembali meiosis di vitro, tapi hanya di oocyte diikuti oleh sel cumulus
granulosa. Keluarga sterol muncul di cairan foolicular, disekresi oleh sel
cumulus dalam respon ke gonadotropin, yang mengaktifkan oocyte
meiosis dan pematangan oocyte. FSH menguatkan meiosis, reaksi yang
membutuhkan kehadiran jaringan kerja yang mengijinkan komunikasi
antar sel cumulus dan oocyte.
Hilangnya sel germ terjadi di semua peristiwa ini. Selama mitosis sel
germ, selama berbagai tahap meiosis, dan akhirnya setelah pembentukan
folikel. Hilangnya oocyte yang banyak selama separuh kedua kehamilan
merupakan konsekuensi beberapa mekanisme dan oogonia yang gagal
dilekati oleh sel granulosa mengalami degenerasi. Proses ini dipengaruhi
oleh gen yang secara aktif menekan kematian sel germ. Sebagai
tambahan, sel germ (di daerah cortical) berpindah ke permukaan gonad
dan menjadi kesatuan ke permukaan epithelium atau dibuang ke
peritoneal cavity. Kebalikannya, ketika semua oocyte diolah di folikel
(sesaat setelah kelahiran), kehilangan oocyte melalui proses
pertumbuhan folikular dan atyresia.

Anomali cromosomal dapat meningkatkan kehilangan sel germ. Individu

dengan sindrom turner (45, X) mengalami migrasi normal dan mitosis sel
germ, tapi oogonia tidak mengalami meiosis dan hilangnya oocyte
dengan cepat meninggalkan gonad tanpa folikel pada awal kehidupan.
Tingkat kehilangan bervariasi dan 10-20% mengalami mens spontan
kehamilan jarang dilaporkan pada orang yang memiliki mens spontan.
Namun, kehadiran fungsi menstrual dan reproduksi pada pasien dengan
phenotype turner mungkin berkaitan dengan pelengkap mosaic yang tidak
terdeteksi, seperti 46, XX sebagai tambahan 45, X.

4). Tahap pembentukan folikel

Pada minggu 18-20, kortex cellular secara bertahap mengalami perforasi
oleh aliran vascular berasal di daerah medullary yang lebih dalam dan ini
ditandai oleh pembentukan folikel. Karena proyeksi vaskular yang mirip
jari memasuki cortex, memerlukan kemuncul;an sex cord sekunder.
Ketika vessel darah menyerang dan berpenetrasi, mereka membagi
kandungan sel cortical padat menjadi lebih kecil dan lebih kecil lagi
segment. Tergambar dengan vessel darah adalah sel perivascular yang
aslinya adalah mesenchymal atau epithelial. Sel-sel ini mengelilingi
oocyte yang melengkapi tahap 1 meiosis. Unit hasilnya adalah folikel
primordial – penahanan oocyte pada profase meiosis, dibungkus oleh
lapisan tunggal sel pregranulosa ukuran spindel, dikelilingi oleh dasr
membran. Semua oocyte ditutupi pada cara ini. Sisa mesenchyme tidak
digunakan pada pembentukan folikel primordial diketahui terdapat
diinterstices antar folikel, membentuk stroma ovarian primitif. Sel
granulosa berbeda dengan coelemic epithelial atau mesenchymal
precursor. Proses perkembangan follikuler primordial berlanjut hingga
semua oocyte pada tahap diplotene dapat ditemukan di folikel, beberapa
saat setelah kelahiran.

Segera setelah oocyte dikelilingi oleh sel pregranulosa, seluruh folikel

dapat mengalami variasi tingkat pematangan sebelum penahanan dan
menjadi atretic. Pembentukan folikel primer ditandai oleh perubahan
lapisan pregranulosa ke lapisan cubodial di sel granulosa. Perbedaan
lebih jauh ke folikel preantral diwujudkan sebagai proliferasi yang lebih
komplit. Pembentukan tubuh call exner (coalescence untuk membentuk
antrum) dan biasanya sistem lapisan theca minor yang membedakan darti
sel mesenchymal sekitarnya dapat dilihat. Folikel preantral dapat ditemui
pada bulan ke 6 gestasi, dan folikel antral (folikel graafian, dicirikan
dengan ruang yang penuh cairan) muncul pada akhir kehamilan, tapi
jumlahnya sedikit. Hanya selama gestasi ke-3 yang terakhir dimana sel
theca dapat ditemukan mengelilingi folikel.

Bahkan pada kehidupan fetal muncul siklus pembentukan folikel,

pematangan variabel dan atresia. Meskipun langkah-langkah ini adalah
utamanya tipikal kehidupan reproduksi dewasa, kematangan penuh,
sebagaimana yang diwujudkan dalam ovulasi, tidak muncul. Produksi
estrogen tidak muncul hingga akhir kehamilan ketika perkembangan
folikular terjadi, dan bahkan kemudian steroidegenesis tidak signifikan.
Tidak seperti pria, produksi steroid gonadal tidak dibutuhkan untuk
perkembangan phenotipe normal. Perkembangan saluran mullerian ke
tuba falopi, uterus dan lapisan ketiga atas vagina seluruhnya tidak
bergantung pada ovarium.

Ovarium pada kelahiran dan pada tahun pertama kehidupan dapat

mengandung folikel cystic dengan ukuran bervariasi, dirangsang oleh
denyut reaktif gonadotropin ditemani penghentian hypothalamus neonatal
dan pituitari dari pengaruh balik negatif feto placental steroid. Ovarian
cyst dapat juga dideteksi di fetus melalui ultrasonografi.

Anterior pituitari mulai perkembangan antara 4-5 minggu kehidupan fetal.

Median eminence muncul pada minggu 9 gestasi dan sirkulasi portal
hypotalamic pituitari berfungsi pada minggu ke 12. Level pituitari puncak
FSH pada 20 – 23 minggu dan puncak level sirkulasi pada minggu 28.
Level lebih tinggi pada fetus wanita daripada pria hingga 6 minggu
terakhir gestasi. Ovary di fetus anencephalic, yang kekurangan GnRH
dan sekresi gonadotropin, kekurangan antral folikel dan waktunya lebih
kecil, tapi kemajuan melalui meiosis dan perkembangan folikel primordial
muncul, tidak tergantung pada gonadotropin. Ovary mengembangkan
reseptor untuk gonadotropin hanya pada paruh kedua kehamilan. Oleh
karena itu kehilangan oocyte selama kehidupan fetal tidak dapat hanya
dijelaskan oleh penurunan gonadotropin. Pertumbuhan dan
perkembangan folikular diamati pada paruh kedua kehamilan, namun
tergantung pada gonadotropin. Hypophysectomy pada fetal monyet diikuti
oleh meningkatnya kehilangan oocyt akibat atresia.
Neonatal Ovary
Kandungan corticol total sel germ jatuh hingga 1-2 juta pada kelahiran
sebagai akibat deplesi prenatal oocyte. Deplesi besar massa sel germ
(mendekati 4-5 juta) muncul paling sedikit 20 minggu. Tidak ada tingkat
yang sama tentang deplesi yang akan dilihat lagi karena peninggalan
awal sel germ yang tepat, kelahiran baru wanita memasuki kehidupan,
masih jauh dari potensi reproduksi, kehilangan 80% oocytenya.
Ovary kira-kira 1 cm diameternya dan berat kira-kira 250 – 300 mg pada
saat lahir, meskipun folikel cystic dapat emperluas total dimensi. Gonad
disisi kanan tubuh pria dan wanita lebih besar, berat dan lebih banyak
protein dan kandungan DNA daripada gonad di sisi kiri. Perempuan
gonad ke cortex dan residual medulla kecil telah didapat. Di kortex,
hampir semua oocyte terlibat dalam unit folikel primordial. Tingkat
bervariasi pematangan di beberapa unit dapat dilihat pada keadaan fetal.

Ada perbedaan sex di level fetal gonadotropin. Ada pituitary dan sirkulasi
FSH dan leve pituitary yang lebih tinggi pada fetus wanita. Level pada
pria yang lebih rendah berkaitan dengan testicular testosterone dan
produksi inhibin. Pada bayi, kenaikan FSH pasca melahirkan lebih
ditandai dan lebh bertahan pada wanita, sedangkan nilai LH tidak setinggi
itu. Level FSH lebih besar daripada level yang dicapai selama siklus
mens normal dewasa, menurun ke level rendah biasnaya pada usia 1
tahun, tapi kadang-kadang lebih lambat. Level LH ada di rentang level
dewasa yang lebih rendah. Aktivitas awal ini diikuti oleh level inhibin yang
dibandingkan dengan rentang rendah yang diteliti selma fase folikular
siklus mens. Respon follicular ke tahap antral cukup biasa pada 6 bulan
pertama kehidupan pada respon ke naiknya level gonadotropin.
Penyebab paling umum pembentukan abdominal pada fetus dan bayi
yang baru lahir adalah ovarian cyst, konsekuensi dari rangsangan
gonadotropin.

Interferensi pada kenaikan gonadotropin pasca melahirkan pada monyet

dikaitkan dengan gangguan pada fungsi hypothalamic pituitari normal di
pubertas. Pada monet betina, penerapan GnRH analog pada periode
neonatal mempunyai dampak luas pada kekebalan dan fungsi perilaku
sebagaimana pada reproduksi normal. Setelah pasca kelahiran muncul
level gonadotropin mencapai titik nol selama masa kanak-akanak awal
(kira-kira 6 bulan usia pria dan 1-2 tahun wanita) dan kemudian naik
secara tajam antara 4 – 10 tahun.

Ovary Pada Masa Kanak-Kanak

Masa kanak-kanak ditandai oleh level gonadotropin rendah di pituitari dan
di darah, sedikit respon pituitari ke GnRH dan tekanan maksimal
hypothalamic. Ovary, tidak diam selama masa kanak-kanak. Folikel mulai
tumbuh pada setiap saat dan mencapai tahap antral. Ultrasonografi dapat
menunjukkan ovarian follicular cyst selama masa kanak-kanak, memiliki
rentang ukuran 2-15 mm. Ovarian cyst unilocular yang kecil ini secara
klinis tidak penting. Proses atresia dengan peningkatan pembesaran
ovarian selama kanak-kanak, kira-kira 10 kali meningkat dalam berat.
Tentu saja, kekurangan gonadotropin mendukung pencegahan
pertumbuhan folicular penuh dan fungsinya. Tidak ada bukti bahwa fungsi
ovarian penting hingga pubertas. Namun, oocyt selama periode ini aktif,
mensintesis messenger RNAS dan protein. Lebih lanjut, obariectomy di
pra pubertas monyet menunjukkan bahwa tekanan GnRH para pubertas
dan gonadotropin secara bagian bergantung pada kehadiran ovary,
menyarankan beberapa fungsi aktivitas ovary di kanak-kanak.
Ovary Pada Orang Dewasa
Pada awal pubertas, massa sel germ telah menurun dari 300.000 ke
500.000 unit. Selama 35-40 tahun kemudian pada masa reproduksi, 400-
500 akan diseleksi untuk berovulasi, dan folikel primer akan dideplesikan
ke saat menopaus ketika hanya ratusan yang tesissa. Pada akhir 10-15
tahun sebelum menopaus, ada penambahan kehilangan folicular,
kehilangan ini berkaitan dengan kenaikan FSH dan penurunan inhibin-
begitu juga IGF-1. Naiknya kehilangan mungkin adalah yang kedua pada
kenaikan rangsangan FSH. Lebih sedikit folikel tumbuh/siklus sejalan
dengan usia wanita dan siklus mulanya lebih pendek berkaitan dengan
pertumbuhan folicular yang lebih cepat sebelum ovulasi (karena level
FSH) dan kemudian lebih panjang karena anovulasi mulai lebih umum.
Perubahan ini, termasuk peningkatan FSH (yang kemungkinan berkaitan
dengan penurunan inhibin-). Semuanya menggambarkan penurunan
kualitas dan kemampuan folikel. Namun, kenaikan FSH berkaitan dengan
penurunan inhibin- diyakini sebagai konsekuensi menurunnya jumlah
folikel di setiap cohort folikel aktif.

Kehilangan oocyte (dan folikel) melalui atresia adalah respon ke

perubahan di banyak faktor. Tentu saja rangsangan gonadotropin dan
penghentiannya penting, tapi steroid ovarian dan autocrine dan faktor
paracrine juga terlibat. Konsekuensi perubahan ini, atresia adalah proses
yang disebut apoptosis membuat kematian sel. Proses ini dilakukan oleh
perubahan in mRNAs yang dibutuhkan untuk protein sel yang memelihara
kesatuan folikel. Proses ini adalah konsekuensi dari perwujudan hasil gen
yang meningkatkan atau menekan peristiwa apoptic.
Tidak seperti spesies non primata, ovari manusia dan ovari primata non
manusia di innervasi oleh syaraf simpatetik dan sensorik. Jaringan
neuronal ini menginnervasi ovarian vasculature, jaringan interstitial dan
folikel yang sedang berkembang. Sel neoronal ini menghasilkan
catecholamin dan faktor pertumbuhan saraf. Fungsi awal sistem syaraf
ovarian primata ini tidak diketahui. Namun, fiber saraf (bukan dalam
jaringan yang tersusun) muncul di ovary non primata. Peptide intestinal
vasoactif berasal dari fiber saraf yang menekan atresia folicular
(apoptosis) pada mekanisme yang juga melibatkan IGF-I.

Selama tahun-tahun reproduksi, tipikal siklus pematangan folikel,

termasuk ovulasi dan pembentukan corpus luteum, disadari. Ini hasil dari
interaksi hypothalamic pituitary gonadal dimana folikel dan hormon-
hormon corpus luteum steroid. Pituitary gonadotropin dan autocrine dan
faktor paracrine disatukan untuk membentuk ovulasi. Faktor utama dari
periode reproduktif di kehadiran ovary adalah perwujudan penuh
kematangan beberapa unit folikel di ovulasi dan pembentukan corpus
luteum dan diikuti variasi hasil steroid estradiol dan progesteron. Untuk
setiap folikel yang berovulasi, mendekati 1.000 akan menyatukan periode
pertumbuhan abortif dari panjang variabel.

Pertumbuhan Folikular
Pada ovary dewasa, tahap-tahap perkembangan folikel diamati bahkan
pada masa pra kehamilan diulang tetapi tingkatnya lebih lengkap.
Awalnya, oocyte melebar dan sel granulosa berproliferasi. Permukaan
solid sel yang memiliki oocyte dibentuk. Pada saat ini, theca interna
dicatat oada pembentukan tahap awal. Zona pellucia mulai dibentuk.
Sekarang dipercayai, bahwa waktu yang meliputi peningkatan dari folikel
utama hingga ovulasi kira-kira 85 hari. Waktu berlalu dalam
perkembangan yang tidak bergantung pada gonadotropin, mencapai
keadaan siap yang akan menuju pada pertumbuhan lebih lanjut dalam
respon ke rangsangan FSH. Jika peningkatan gonadotropin tersedia,
sebagaimana yang dapat terlihat pada awal siklus mens, tahap
kebergantungan FSH terhadap pematangan folikel terlihat. Jumlah folikel
yang matang tergantung pada jumlah FSH yang tersedia ke gonad dan
kesensitifan folikel ke gonadotropin. Perwujudan reseptor FSH paling
besar terdapat di sel granulosa, tapi perwujudan yang penting dapat
dideteksi di permukaan epithelium ovarian dan tuba fallopi epithelium,
dimana fungsinya belum pasti, tapi sebuah peran di tumor berasal dari
epithelium mungkin saja.

Antrum pertama kali muncul sebagai coalescence dari sejumlah besar

caviti intragranulosa yang disebut tubuh call exner, yang dijelaskan oleh
Emma Call dan Siegmund Exner di Wina pada tahun 1875.

Apakah badan call-exner menimbulkan liquesfaction atau sekresi sel

granulosa belum pasti. Mula-mula caviti diisi dengan coagulan dari debris
celular. Segera cairan bertambah, yang penting sebagai transudation
penyaring darah melalui granulosa ovascular dari theca vessel. Dengan
pembentukan antral, theca interna berkembang lebih banyak, diwujudkan
dengan meningkatnya massa sel, meningkatkan vascularitas dan
pembentukan vascuola cytoplasma yang banyak lipid dalam sel theca.
Ketika folikel berkembang, stroma sekelilingnya ditekan dan disebut theca
externa.
Sel granulosa yang mengelilingi oocyte adalah avascular dan terpisah
dari stroma oleh dasar membran. Kekurangan cadangan vascular hingga
setelah ovulasi, sel granulosa bergantung pada gap junctions tertentu
yang menghubungkan sel dan berkomunikasi dengan oocyte yang
bertujuan untuk penggantian metabolisme dan pergerakan molekul. Ini
adalah struktur yang mengijinkan tekanan dan rangsangan untuk waktu
yang tepat meiosis. Sel granulosa berbeda fungsi dan aktivitas; contoh
jumlah reseptor LH paling tinggi di sel yang paling dekat ke membran
dasar dan paling rendah daripada yang mengelilingi oocyte.

Pada perkembangan folikel individual tertahan dan berkurang di proses

apoptotic disebut atresia. Pertama sekali komponen granulosa mulai
rusak. Unsur antral cavity diserap dan cavity tidak berfungsi. Oocyte mulai
berdegenerasi di situ. Akhirnya garis seperti pita yang dikelilingi theca
terlihat. Massa theca ini kehilangan lipid dan menjadi tidak dapat
dibedakan dari massa yang sedang tumbuh di stroma. Oleh karena itu,
proses apoptosis melebar di granulosa dan lapisan theca terpisah untuk
disatukan ke jaringan interstitial. Sebelum regresi, folikel cystic dapat
bertahan di cortex untuk variabel periode waktu.

OVULASI
Jika rangsangan gonadotropin mencukupi, satu dari beberapa unit folikel
mulai bervariasi tingkat kematangannya yang akan meningkatkan ovulasi.
Secara morfologis, peristiwa ini meliputi distensi antrum oleh peningkatan
cairan antral dan penekanan granulosa melawan perbatasan membran
yang memisahkan avascular granulosa dan luteinasi, vascularisasi theca
interna. Sebagai tambahan, cairan antral meningkat secara bertahap
menekan cumulus oophorus, dimana granulosa menutupi oocyte.
Mekanisme penipisan theca di atas permukaan yang sekarang melekat,
menuju folikel kreasi daerah avascular melemahkan kapsul ovarian dan
distensi akhir akut antrum dengan pecahnya oocyte di cumulus
merupakan hal yang kompleks. Evaluasi berulang pada penekanan intra
folicular telah gagal menunjukkan faktor peledak di peristiwa penting ini.

Sebagaimana yang ditunjukkan di berbagai percobaan binatang,

pemecahan fisik oocyte tergantung pada peningkatan sintesis
prostaglandin para ovulasi dalam folikel. Hambatan dari sintesis corpus
luteum dengan oocyte yang tidak terjebak. Prostaglanding dan
peningkatan gonadotropin siklus tengah dianggap meningkatkan jumlah
dan aktivitas protense lokal, seperti plasminogen yang berubah ke
plasmin. Akibat dari pelemahan jaringan (hilangnya kesatuan gap junction
intercelular dan kerusakan fiber elastis), ada pertukaran penambahan
cairan antral diikuti oleh pecahnya penutup lapisan yang melemah yang
mengelilingi folikel.

Corpus Luteum
Segera setelah ovulasi, pertukaran di penyusunan selular muncul di
pemecahan folikel yang berlangsung. Setelah kesatuan jaringan dan
keberlanjutannya diperbaiki, sel hypertropi granulosa, secara bertahap
mengisi cystic, kadang-kadang hemorrhagic, cavity awal corpus luteum.
Sebagai tambahan, untuk pertama kali, granulosa mulai berluteinisasi
oleh satuan vacuola yang penuh lipid dalam sitoplasmanya. Keduanya
telah menjadi bagian theca sebelum ovulasi. Untuk bagian ini, theca
corpus luteum menjadi kurang penting. Sebagai akibat, sebuah badan
kuning baru dibentuk, sekarang didominasi oleh granulosa. Pada hari ke
14 kehidupan, bergantung pada rendahnya LH yang tersedia di fase
luteal, unit ini menghasilkan estradiol dan progesteron.
Fungsi Modulator
Peristiwa rumit yang menghasilkan ovum untuk fertilisasi dan struktur
ovarian yang memberikan dukungan hormonal adalah hasil mekanisme
regulasi di biologis manusia. Ini meliputi tanda endocrin klasik, regulasi
autocrin dan paracrine/intracrin, masukan neuronal, dan konstribusi
sistem imun. Perwujudan sel darah putih meliputi bagian ovarian stromal
(interstitial). Markofagus permanen, jumlah non siklus bisa mempengaruhi
fungsi ovarian melalui sekresi regulatory cytokines. Selama siklus ovarian
dewasa, ada infiltras sel darah putih dalam sebuah pola yang ditandai
oleh meningkatnya jumlah sel pada degranulasi dan pelepasan histamin
yang dikaitkan dengan hyperemia pada ovulasi. Corpus luteum menarik
eosinophil dan T-limfosit, yang memberi tanda dan mengaktifkan monosit
dan makrofagus yang terlibat di luteolisis. Namun, mekanisme imun ini
harus dipandang tidak hanya sebagai respon pengobatan, tapi juga
sistem regulatory yang penting untuk fungsi ovarian (termasuk sekresi
citokin dan faktor pertumbuhan).

UTERUS
 Perkembangan Sistem Mullerian
Tiba wolffian (mesonephric) dan mullerian (paramesonefric) adalah
primordia discrete yang secara temporer muncul di semua embrio selama
periode ambiseksual dari perkembangan (hingga 8 minggu). Satu jenis
tuba ssitem berlanjut dan memunculkan tuba dan kelenjar khusus,
sedangkan yang lain tidak muncul selama bulan ke 3 fetal, kecuali tanda
yang tidak berfungsi.

Pengendali hormon perbedaans ex somatic mamalia dibuat oleh

percobaan klasik Alfred Jost. Di penelitian Jost, peran aktif faktor penentu
pria, yang bertolak belakang dengan perbedaan wanita, didefinisikan
sebagai fitur langsung perbedaan sex. Prinsip ini diterapkan tidak hanya
ke tuba internal tapi ke gonad, external genitalia dan bahkan otak. Faktor
penting menentukan struktur tuba yang mana yang menstabilkan atau
menurunkan adalah sekresi dari testes: AMH (hormon antimullerian), juga
dikenal sebagai unsur penghambat mullerian atau faktor penghambat
mullerian dan testosteron.

AMH adalah anggota keluarga perpindahan pertumbuhan faktor  dari

faktor perbedaan glycoprotein yang mencakup inhibin dan aktifin. Gen
untuk AMH telah dipetakan ke kromosom 19. AMH disintesis oleh sel
sertoli segera seelah perbedaan testicular dan bertanggung jawab untuk
regresi ipsilateral tuba mullerian pada 8 minggu. Disamping kehadirannya
di serum pada pubertas, kurangnya regresi uterus dan tuba adalah
satunya wujud konsisten mutasi gen AMH. Ketiadaan AMH, fetus akan
mengembangkan tuba falopi, uterus dan vagina bagian atas dari tuba
paramesonephric (tuba mullerian). Perkembangan ini membutuhkan awal
kemunculan tuba mesonephric dan untuk alasan ini, ketidaknormalan
dalam perkembangan tuba, uterus dan vagina bagian atas dihubungkan
dengan ketidaknormalan sistem renal.

Genitalia internal memiliki kecenderungan intrinsik untuk feminin.

Kehadiran kromosom Y dan testis fungsional, kekurangan AMH
mengijinkan retensi sistem mullerian dan perkembangan tuba falopi,
uterus dan vagina bagian atas. Ketiadaan testosteron, sistem wolffian
menurun. Kehadiran ovari normal atau ketiadaan gonad, perkembangan
tuba mullerian terjadi.
Tuba para mesonephric berhubungan di garis tengah untuk membentuk
struktur bentuk Y, primordium untuk uterus, tuba dan vagina sepertiga
bagian atas. Tuba falopi, uterus, dan vagina bagian atas diciptakan oleh
penyatuan tuba mullerian pada minggu ke-10 gestasi. Pembuatan kanal
untuk menciptakan cavity uterin, kanal servik, dan vagina lengkap pada
minggu 22 gestasi. Di bawah epithelium terdapat jaringan mesenchymal
yang akan menjadi awal ute rin stroma dan sel otot yang halus. Pada 20
minggu kehamilan, mucosa uteris secara penuh dibedakan ke
endometrium. Endometrium berasal dari garis mucosal tuba mullerian
yang bersatu, penting untuk reproduksi dan mungkin salah satu lapisan
paling rumit di tubuh manusia. Selalu berubah, merespon pada pola siklus
estrogen dan progesteron siklus mens ovarian dan ke hubungan
kompleks antar faktor autocrin dan paracrin sendiri.

Perubahan Histologis Selama Siklus Ovulasi

Waktu perubahan endometrial berubah berkaitan dengan siklus ovulasi
yang telah diteliti oleh Noyes pada manusia dan Bartlemez dan markee di
primata sub manusia. Dari data ini gambaran fisiologis mens telash
berkembang berdasarkan anatomic khusus dan perubahan fungsi di
glandular, vascular dan komponen stromal di endometrium. Perubahan ini
akan dibahas dalam 5 fase : (1) menstrual endometrium, (2) fase
proliferasi, (3) fase sekretori, (4) persiapan implantasi, dan (5) fase
penghentian endometrial. Meskipun perbedaan ini tidak seluruhnya
arbiter, harus diingatkan bahwa keseluruhan proses adalah integrasi
siklus evolusi pertumbuhan dan regresi endometrial, yang diulang 400 kali
selama masa hidup dewasa wanita manusia.

Endometrium dapat dibagi secara morfologis ke lapisan fungsionalis

bagian atas 2/3 dan lapisan basalis bagian bawah 1/3. Tujuan lapisan
fungsionalis adalah untuk menyiapkan implantasi blastocyst, oleh karena
itu, ini adalah tempat proliferasi, sekresi dan degenerasi. Tujuan lapisan
basalis adalah untuk menyediakan regenerasi endometrium yang
mengikuti kehilangan fungsionalis mens.

Vasculatur Uterin
Dua arteri uterin yang menyediakan uterus adalah cabang-cabang arteri
iliac internal. Pada bagian uterus bagian bawah, arteri uteri terpisah
menjadi arteri vaginal dan cabang yang membagi arteri arcuate. Ateri
arcuate bergerak paralek ke kaviti uterin dan anastomose dengan satu
sama lain, membentuk cincin vascular sekitar cavity. Cabang-cabang
sentrifugal kecil (arteriradial) meninggalkan vessel arcuate, perpendcutor
ke cavity endometrial, untuk menyuplai myometrium. Ketika arteri-arteri ini
memasuki endometrium, cabang-cabang kecil (arteri basal) meluas
secara lateral untuk menyuplai lapisan basalis. Arteri basal ini tidak
menunjukkan respon ke perubahan hormon. Arteri radial meneruskan ke
arah permukaan endometrial, sekarang memunculkan arteri spiral untuk
menyuplai lapisan fungsionalis endometrium. Ini adalah arteri spiral (akhir
artery) segmen yang sangat sensitif pada perubahan hormonal. Satu
alasan bahwa lapisan fungsionalis lebih mudah diserang ke permutasi
vaskular yang tidak ada anastomoses yang keluar dari arteri spiral pada
semua level endometrium. Kapiler-kapiler kering ke venous plexus dan ke
vena arcuate myometrial dan ke vena uterine. Bentuk vascular yang unik
ini penting untuk mengijinkan sequence ulangan pertumbuhan
endometrial dan desquamation.

Menstrual Endometrium
Menstrual endometrium cukup tipis tapi jaringan yang padat. Terdiri dari
komponen basalis non fungsi yang stabil dan residual stratum
spongiosum yang bervariasi tetapi kecil. Pada saat menstruasi, lapisan ini
menunjukkan keadaan fungsional yang bervariasi termasuk pemecahan
kelenjar. Fragmentasi vessel dan stroma dengan bukti adanya necrosis,
infiltrasi sel putih, dan diapedesis interstitial sel merah. Bahkan sebagai
nemnants gugurnya menstrual mendominasi kemunculan keseluruhan
lapisan ini, bukti perbaikan di seluruh lapisan komponen dapat dideteksi.
Menstrual endometrium adalah keadaan transisi yang menjembatani fase
proliferasi dan expolirasi siklus. Kepadatannya menunjukkan bahwa
pendeknya ukuran tidak seluruhnya berkaitan dengan desquamation.
Lemahnya matrix pendukung juga memberi kontribusi pada
kedangkalannya. Sebanyak 2/3 endometrium yang berfungsi hilang
selama menstruasi. Hilangnya lapisan lebih cepat, lebih pendek durasi
alirannya. Gugurnya remnant yang tidak lengkap atau tertunda dikaitkan
dengan aliran yang lebih banyak dan hilangnya darah lebih banyak.

Sintesis DNA muncul di daerah basalis yang telah secara komplit terlapisi
pada hari 2-3 siklus mens (endometrium di daerah isthmic, area sempit
antara servik dan korpus, dan endometrium di cornual berhenti di ostia di
tuba tetapi tidak rusak). Permukaan epithelium baru mengalir dari jalur
kelenjar di lapisan basalis sebelah kiri setelah menstrual desquamation.
Reepithelialisasi yang cepat mengikuti proliferasi sel di lapisan basalis
dan permukaan epithelium di isthmic dan tubal ostial endometrium.
Perbaikan epithelial didukung oleh fibroblast. Lapisan fibroblast stromal
membentuk massa padat dimana permukaan epithelium dapat berpindah.
Sebagai tambahan lapisan stromal memberikan kontribusi penting
autocrin dan faktor paracrine untuk pertumbuhan dan migrasi. Karena
level hormon ada pada titik nol selama fase perbaikan ini, respon
kemungkinan berkaitan dengan luka daripada perantara hormon. Namun,
lapisan basalis banyak berisi estrogen reseptor. Perbaikan ini cepat pada
hari 4 siklus, lebih dari 2/3 kaviti ditutupi dengan epithelium baru. Pada
hari 5-6 seluruh cavity di reepithelialisasi dan pertumbuhan stromal
dimulai.

Fase Proliferasi
Fase ini dikaitkan dengan pertumbuhan folikel ovarian dan peningkatan
sekresi estrogen. Sebagai akibat dari tindakan steroidal, rekonstruksi dan
pertumbuhan endometrium dicapai. Kelenjar paling ditemui di respon ini.
Pertama sekali mereka sempit dan tubuler, digarisi oleh sel epithelium
columnal yang rendah. Mitosis mulai muncul dan pseudostratifikasi diteliti.
Sebagai akibat, glandular epithelial melebar dan menghubungkan satu
segmen kelenjar dengan tetangga di sebelah. Garis epithelial yang
berlanjut yang menghadap ke cavity endometrial dibentuk komponen
stromal berkembang dari kondisi mens yang padat melewati periode
singkat edema hingga akhirnya ke keadaan hilangnya syncytial. Bergerak
melewati stroma, vessel spiral meluas (tidak bercabang pada awal fase
proliferasi) hingga ke titik dibawah membran pengikat epithelial. Disini
mereka membentuk jaringan kapiler yang longgar. Seluruh komponen
jaringan ini (kelenjar, sel stromal dan sel endothelial) menunjukkan
proliferasi yang mencapai puncak pada hari 8 – 10 siklus, berkaitan
dengan puncak level estradiol di sirkulasi dan konsentrasi maksimal
reseptor estrogen di endometrium. Proliferasi ini ditandai oleh
meningkatnya aktivitas miotic dan meningkatnya nuklir DNA dan sintesis
cytoplasmic RNA, yang lebih meningkatnya di lapisan fungsionalis di
bagian 2/3 atas uterus, tempat biasa implantasi blastocyst.

Selama proliferasi, endometrium tumbuh dari kira-kira 0,5 mm -= 3,5 – 5,0

m tingginya. Proliferasi ini utamanya berada di lapisan fungsionalis.
Perbaikan unsur lapisan telah dicapai oleh estrogen penyebab
pertumbuhan baru begitu juga dengan hubungan ion, air, dan asam
amino. Dasar unsur stromal diperluas kembali dari masa istirahat mens.
Meskipun pertumbuhan lapisan sebenarnya sudah muncul, elemen utama
dalam pencapaian tinggi endometrial adalah pembesaran kembali stroma.

Bagian penting dari fase estrogen dari pertumbuhan endometrial adalah

peningkatan di sel mikrovillus dan siliasi. Ciliogenesis dimulai pada hari 7
– 8 siklus. Respon ke estrogen ini ditingkatkan pada endometrium
hiperplastik yang merupakan akibat dari hiperestrogenisme. Konsentrasi
sel siliasi di sekitar pembukaan kelenjar dan pola pukulan ciliary
mempengaruhi pergerakan dan distribusi sekresi endometrial selama fase
sekretori. Sel permukaan mikrovilli, juga merespon ke estra diol adalah
perluasan cytoplasma dan meningkatkan permukaan aktif sel.

Pada seluruh waktu, sejumlah besar sel berasal dari sumsum tulang
muncul di endometrium. Ini meliputi limfosit dan makrofagus, didistribusi
di stroma.

Fase Sekretori
Setelah ovulasi, endometrium sekarang menunjukkan reaksi kombinasi
ke aktivitas estrogen dan progesteron. Yang paling mengesankan adalah
total tinggi endometrial ditetapkan pada kira-kira luas pra ovulatori (5 – 6
mm) disamping penyediaan estrogen yang berkelanjutan. Proliferasi
epithelial berhenti 3 hari setelah ovulasi. Penahanan atau penghambatan
diyakini disebabkan oleh progesteron. Perbatasan pertumbuhan
dihubungkan dengan penurunan di mitosis dan sintesis DNA, berkaitan
dengan progesteron yang ikut di dalam perwujudan reseptor estrogen dan
stimulasi progesteron 17-hidroksi steroid dehidrogenase dan
sulfotransterase, yang mengubah estradiol ke estron sulfat (yang
diekskresi dari sel). Sebagai tambahan, estrogen merangsang banyak
oncogen yang memperanrarai estrogen penyebab pertumbuhan.
Progesteron melakukan peran antagonis untuk tindakan ini dengan
menekan estrogen yang memperantarai transkripsi oncogen mRNA.

Komponen individual jaringan terus menunjukkan pertumbuhan, tapi

penutupan di struktur ini menuju pad apeningkatan kelenjar dan vesel
spiral. Peristiwa sekretori di sel glandular, dengan peningkatan vacuola
dari kemunculan intraselular ke intraluminal, cukup terkenal dan
berlangsung lebih dari 7 hari interval paka – ovulasi. Kesimpulan peristiwa
ini, kelenjar mulai lelah, tyortous lumina dan permukaan sel individu yang
difragmentasi dalam bentuk gigi-gigi tajam. Stroma meningkatkan
edematous dan spiral vessel yang dibentuk melingkar seperti cincin.

Histologis pertama menandai bahwa ovulasi sudah muncul yang

merupakan pemunculan sub nuclear intracytoplasmic glicogen vacuola di
glandular epithelium pada siklus hari 17 – 18. Mitochondria raksasa dan
sistem aliran nucleolar muncul di sel kelenjar sistem aliran nucleolar
mempunyai penampilan unik berkaitan dengan progesteron, membran
nuklear yang tidak terlipat. Komponen individu lapisan terus menampilkan
pertumbuhan, tapi penghambatan struktur menuju ke peningkatan
tartuosity kelenjar dan intensifnya pembentukan cincin spiral vessel.
Perubahan struktur ini segera diikuti oleh sekresi aktif glicoprotein dan
peptid ke endometrial cavity. Transudasi plasma juga menambah sekresi
endometrial. Imunoglobulin penting diperoleh dari sirkulasi dan dikirim ke
cavity endemetrial dengan mengikat protein yang dihasilkan oleh sel
epithelial. Puncak level sekretori dicapai 7 hari setelah pergerakan naik
gonadotropin siklus tengah, ditambah dengan waktu implantasi
blastocyst.

Fase Implantasi
Perubahan penting muncul di endometrium dari hari ke 7-13 pasca
ovulasi (hari 21 – 27 siklus). Di awal periode ini, kelenjar sekretori tortous
paling sering dengan sedikit pencegahan stroma. Hari 13 pasca ovulasi,
endometrium sudah dibedakan menjadi 3 daerah berbeda. Sesuatu
kurang dari ¼ jaringan basalis yang tidak berubah dipasok oleh vessel
lurus dan dikelilingi oleh stroma tidak berbeda yang berbentuk lingkaran.
Bagian tengah endometrium (kira-kira 50% dari total) adalah tali seperti
stratum spongiosum, tersusu oleh stroa edematous yang longgar dengan
ketat diikat tapi ubiquitous spiral vessel dan pita glandular yang lelah.
Gambaran spongiosum adalah lapisan superficial endometriu (kira 25%
tinggi) disebut stratum compactum. Disini bagian histologis penting
adalah sel stromal yang sudah membesar dan polyhedral. Pada
perluasan cytoplasmic satu sel mempengaruhi yang lain, membentuk
satuan, secara struktural lapisan padat/kuat. Leher kelenjar melewati
segmen ini ditekan dan kurang lengket. Kapiler subepitelial dan spiral
vessel ditingkatkan.

Pada saat implantasi, pada hari 21 – 22 siklus, bagian morfologis yang

predominan adalah edema dari endometrial stroma. Perubahan ini
mungkin bagian sekunder estrogen progesteron. Perantara meningkat di
produksi prostaglandin oleh endometrium. Peningkatan di kapiler
permeabilitas adalah konsekuensi dari peningkatan lokal prostaglandin.
Reseptor untuk sex steroid muncul di dinding mucular dari vessel darah
endometrial dan sistem enzim untuk sintesis prostaglanding muncul di
dinding muscular dan endothelium. Proliferasi vascular menuju ke
pembentukan cincin vessel spiral. Sebuah respon ke sex steroid,
prostaglandin dan autocrine dan faktor paracrine diproduksi dalam respon
ke estrogen dan progesteron.

Selama fase secretory, sel K (kornchenzellen) muncul, mencapai puncak

konsentrasi di trimester awal kehamilan. Ini adalah granulosit yang
memiliki peran immunoprotektif di implantasi dan plasentasi. Mereka
ditempatkan secara perivascular dan diyakini berasal dari darah. Pada
hari 26 – 27, stroma endometrial di infiltrasi oleh extravasated
polymorfonuclear leukosit.

Sel stromal endometrium merespon ke signal hormonal, sintesis

prostaglandin dan ketika di pindah ke sel desidual, menghasilkan unsur
beberapanya adalah prolactin, relaxin, renin, IGFS dan IGFBPS. Sel
stromal endometrial, progenitor sel decidual, yang awalnya diyakini
berasal dari sumsum tulang (dari sel yang menyerang endometrium) tapi
sekarang dianggap mengalir dari sel batang primitif uterin mesenchymal.

Proses decidualisasi dimulai pada fase luteal dibawah pengaruh

progesteron dan diperantarai oleh faktor autocrin dan paracrin. Pada
siklus hari 22-23. Sel predicidual dapat diidentifikasi, dikelilingi vessel
darah, dicirikan oleh perluasan cytonuclear, meningkatkan aktivitas
mitotic, dan pembentukan membran dasr. Desidua, berasal dari sel
stroma, menjadi bentuk yang penting dan lapisan biochemical kehamilan.
Sel desidual mengatur thropoblast dan hasil dari desidual autocrin dan
paracrine berperan penting di fetal dan alpisan maternal.

Lockwood menjelaskan peran kunci sel desidual di proses perdarahan

endometrial (mens) dan proses hemostasis endometrial (implantasi dan
plasentasi). Implantasi membutuhkan hemostasis endometrial dan
maternal uterus membutuhkan ketahanan terhadap serangan. Hambatan
terhadap endometrial heorrhage dapat dilengkapi, ke tingkat yang lebih
penting, ke perubahan di faktor penting sebagai konsekuensi
decidualisasi, contoh level aktivator plasminogen yang lebih rendah,
mengurangi perwujudan enzim yang menurunkan matriks stromal
extraseluler (seperti metalloproteniase) dan peningkatan level
plasminogen aktivator inhibitor-1. Penghentian dukungan estrogen dan
progesteron, menuju pada perubahan di arah yang berlawanan, sesuai
dengan pecahnya endometrial.

Fase Pecahnya Endometrial

Perpindahan para desidual telah membentuk lapisan compacta di bagian
atas lapisan fungsionalis pada hari 25 (3 hari sebelum mens). Ketiadaan
fertilisasi, implantasi dan konsekuensi kurangnya jumlah yang bertahan
gonadothropin korionik manusia dari tropoblast, siklus hidup corpus
luteum dilengkapi dan level estrogen dan progesteron melemah.

Pengehntian estrogen dan progesteron mengawali peristiwa endometrial

penting : reaksi vasomotor, proses apoptosis, kehilangan lapisan dan
mens. Efek palin penting dari penghentian hormon ini adalah respon
jaringan yang menciut dan spiral arteriole vasomotor. Peristiwa vascular
dibentuk dari observasi langsung rhesus endometrium. Dengan
menciutnya tinggi, aliran darah ke spinal vessel menghilang, pengeringan
vena menurun dan vasodilasi muncul. Spiral arteriol mengalami ritme
vascontriksi dan relaksasi. Setiap pengetatan otot (spasm) lebih panjang,
menuju ke pemutihan endometrial. Dalam 24 jam awal mens, reaksi ini
menuju ke endometrial ischemia dan stasis. Sel putih berpindah melalui
dinding kapiler, pertama kali pindah ke vessel tapi kemudian melebar
melewati stroma. Selama perubahan vasomotor arteriolar sel darah
merah lepas ke interstitial. Thrombin platelet juga muncul di permukaan
vessel. PGF2 dan PGE 2 di sekretori endometrium mencapai tingkat
tertinggi pada saat mens. Vasocontrinsik dan konstraksi myometrial
dihubungkan dengan peristiwa menstrual diyakini diperantarai oleh
prostaglandin dari sel perivascular dan vasokonstriktor endothelin-1,
berasal dari sel stromal decidual.

Pada setengah awal fase secretory, asam fosfat dan enzim lytic
digabungkan ke lisosom. Pelepasan ini dihalangi oleh stabilisasi
progesteron dari membran lisosomal dengan penurunan level estrogen
dan progesteron, membran lisosomal dipertahankan dan enzim
dilepaskan ke epithelial sitoplasma, dan sel endothelial dan ke
interselular. Enzim aktif ini akan merubah tegangan sel, menuju pada
pelepasan prostaglanding, extravasasi sel darah merah, jaringan necrosis
dan vascular thrombosis. Proses ini adalah salah satu apoptosis
(kematian sel, dicirikan oleh pola morfologis khusus yang terdapat
pendiutan sel dan kondensasi chromatin culminasi di fragmentasi sel)
diperantarai oleh sitokin. Langkah penting di pemecahan ini adalah
dissolusi adhesi sel ke sel oleh protein kunci, yang menghubungkan
secara interselular satu sama lain dan dengan catenin yang terikat pada
flamen actin.

Pecahnya lapisan endometrial yang melibatkan keluarga enzim, matrix

metalloproteinase yang menurunkan komponen (termasuk collagen,
gelatin, fibrinectin dan laminin) dari matrix extraselular dan dasar
membran. Metalloproteinase meliputi collagenase yang menurunkan
collagens dan stromelysin yang menurunkan fibronectin, laminan dan
glikoprotein. Perwujudan metalloproteinase di sel stromal endometrial
manusia mengikuti sebuah pola yang berhubungan dengan siklus mens,
mengindikasikan respon sex steroid sebagai bagian pertumbuhan dan
pembentukan kembali endometrium dengan tanda penaikan di sekretori
akhir dan menstrujal endometrium awal. Penghentian progesteron dari sel
endometrial menyebabkan sekresi matrix metalloproteinase yang diikuti
oleh pecahnya sel membran dan dissolusi matrix extraselular.
Pengekspresian enzim ini meningkat di decidualisasi endometrium di fase
akhir sekretori, selama waktu penurunan level progesteron.

Dengan sekresi progesteron yang berlangsung di awal kehamilan,

decidua di pertahankan dan perwujudan metalloproteinase ditekan, di
mekanisme yang diperantarai oleh TGF-. Di siklus non hamil perwujudan
metalloproteinase di tekan setelah mens, disebabkan oleh meningkatnya
level estrogen.

Aktivitas metalloproteinase di pertahankan oleh lapisan inhibitor khusus

yang bertujuan sebagai TIMP. Keseimbangan metalloproteinase dan
aktivitas TMP adalah peristiwa penting di implantasi yang sukses. Oleh
karena itu, penghentian progesteron dapat menuju ke pecahnya
endometrial melalui mekanisme yang bebas dari peristiwa vascular
(khususnya ischemia), mekanisme yang melibatkan cytokin. Selama
perdarahan, normal dan tidak. Ada bukti mengindikasikan bahwa gen
khusus diaktifkan di endomerium, gen seperti itu memiliki bentuk struktur
keluarga TGF-.

Ada bukti yang mendukung peran utama cytokin, TNF-, di mens. TNF-
adalah protein transmembran yang reseptornya milik saraf pertumbuhan
faktor/TNF yang menyebabkan signal apoptotic. Kunci perubahan adalah
peningkatan sekresi karena sekresi TNF- oleh sel endometrial mencapai
puncak pada mens, tapi tidak ada perubahan siklus di kandungan
reseptor. TNF- menghambat endometrial proliferasi dan menyebabkan
apoptosis. Sitokin ini menyebabkan hilangnya protein adhesion (kompleks
cadherin catenin actin) dan menyebabkan disolusi sel ke sel. Sebagai
tambahan ke sel endometrial, TNF- juga menyebabkan kerusakan ke
vascular endothelium.

Penarikan progesteron juga dikaitkan dengan peningkatan di

pertumbuhan endothelial vascular faktor reseptor di sel stromal lapisan
endometrium bertujuan untuk ditingkatkan. Meskipun sistem faktor
pertumbuhan endothelial vascular terlibat dalam angiogenesis, pada
masalah ini faktor-faktor ini terlibat dalam persiapan perdarahan mens,
mungkin mempengaruhi perwujudan matrix metalloproteinase. Gen
endometrial tanpa unsur klasik respon steroid dapat merespon ke sex
steroid dengan menggunakan keluarga protein (sp famili) yang
memperantarai aktivitas steroid pada level transkripsi. Protein ini
disebabkan oleh progesteron di stromal (decidual) dan sel epithelial,
dapat mengaktifkan faktor lapisan., plasminogen aktivator inhibitor-I, IGF
pengikat protein 1, uteroglobin dan utero ferrin. Faktor lapisan terlibat
dalam mekanisme clotting untuk mempertahankan hemostasis
uteroglobin adalah protein kecil diwujudkan di sel epithelial endometrial.
Fungsi fisiologis uteroglonin belum pasti. Uteroglobin dengan afinitas
tinggi, mengikat progestin dan bisa berperan dalam immunosupresi. Gen
perwujudan uteroglobin dirangsang oleh estrogen dan respon ini
ditingkatkan oleh progesteron. Endometrium manusia dapat mensekresi 
endorfin, namun calon lain untuk pelibatan di peristiwa endometrial
immunologis dan pelepasannya dihambat oleh estrogen dan
glucocorticoids.

Pelepasan muncul sebagai akibat dari diapedesis dan akhirnya interstitial

hemorrhage muncul berkaitan dengan pemecahan di superficial arteriol
dan kapiler. Karena ischemia dan pelemahan meningkat, pengikatan
membran di fragmentasikan dan darah interselular dikeluarkan ke caviti
endometrial. Thrombin – platelet baru dari aliran intravascular ndi
pengguguran permukaan, membatasi kehilangan darah. Meningkatnya
kehilangan darah adalah konsekuensi menurunnya jumlah platelet dan
pembentukan plug hemostatic yang tidak cukup. Perdarahan mens
dipengaruhi oleh pengaktifan clotting dan fibrinolisis, fibrinolisis adalah
konsekuensi dari enzim plasmin, dibentuk dari precursor plasminogen
yang tidak aktif. Faktor lapisan sel endometrial stromal (TF) dan aktivator
plasminogen dan inhibitor terlibat dalam pencapaian keseimbangan di
proses ini. TF merangsang coagulasi, pengikat faktor VII, TF dan
perwujudan PAI-1 mengikuti decidualisasi dan level faktor-faktor ini dapat
mengatur jumlah perdarahan. PAI-1, melepaskan tindakan pengendalian
di fibrinolisis dan aktivitas proteolitic. Kehilangan darah juga diatur oleh
konstriksi arteri spiral, diperantarai oleh sel perivascular, myofibroblast
yang mengelilingi arteri spiral. Sel ini merespon ke penghentian
progesteron dengan mewujudkan prostaglandin dan citokin,
menyebabkan tidka hanya siklus vasoconstriksi dan vasodilasi tapi juga
masuknya modulasi leukosit (sumber tambahgan metalloproteinase) ke
endometrium yang rusak dan fungsi sel perivascular adalah faktor
penambah masalah di perdarahan menstrual.

Dengan tidak teraturnya jaringan, endometrium mengecil dan arteriol

yang membentuk cincin dipercepat. Tambahan pecahnya ischemic
mendorong dengan necrosis sel dan rusaknya vesel menambang
effluvium menstrual. Poin cleavage muncul antara basalis dan
spongiosum dan vascular, edematous stroma spongiosum desquamates
dan melemah. Proses ini diawali di fundus dan melebar melewati uterus.
Diakhirnya, berakibat pada menstrual endometriam yang memadat dan
mendangkal. Dalam 13 jam, tinggi endometrial mengecil dari 4 – 1,25
mm. Darah mens berhenti sebagai akibat kombinasi dampak
vasoconstriksi yang panjang di radial arteri di basalis, lapisan melemah,
vascular statis dan estrogen penyebab pengobatan. Kebalikan dari mens.
Generasi thrombin di endometrium basal pada respon ke extravasasi
darah perlu untuk hemostasis. Thrombin menguatkan generasi fibrin,
aktivasi platelet dan angiogenesis.

Basalis endometrium bertahan selama mens, dan perbaikan terjadi di

lapisan ini. Endometrium ini dilindungi dari lytic enzim di cairan menstrual
oleh lapisan mucinous produk karbohidrat yang dikirim dari glandular dan
sel stromal.

Mens Normal
Kira-kira 50% detritas mens dilepaskan pada 24 jam pertama darah
mens. Cairan mens terdiri dari autolyse fungsionalis, inflamatory exudate,
sel darah merah dan enzim proteolitic (paling sedikit satu dari, plasmin,
lyses, fibrin). Aktifitas fibrin yang tinggi meningkatkan pengosongan
uterus oleh lapisan liquefaction dan fibrin. Jika tingkat aliran besar,
clotting dapat muncul.

Kebanyakan wanita (90%) memiliki siklus mens dengan interval 24 – 35

hari (bab 6). Menarche diikuti oleh kira-kira 5-7 tahun peningkatan
regularitas karena siklus memendek untuk mencapai pola usia
reproduksi. Pada 40-an, siklus mulai memanjang lagi. Durasi aliran darah
biasanya 4-6 hari, tapi banyak aliran darah wanita pada sedikit 2 hari dan
paling lama 8. Volume normal hilangnya darah mens 30 ml; lebih besar
dari 8 ml abnormal.

Teori Teleologis Peristiwa Endometrial Menstrual

Mens adalah fenomena baru pada evolusionary waktu. Terjadi di sangat
sedikit makhluk, bahkan antara binatang viviparous. Teleologis peristwa
mens disampaikan oleh Rock dan teman-teman. Premis dasar adalah
bahwa setiap siklus endometrial memiliki dukungan perkembangan
embrio awal. Gagal untuk menyelesaikan tujuan ini diikuti oleh
tersingkirnya lapisan yang tidak terpakai dan mengawali perbarian untuk
mencapai siklus yang sukses.

Ovum harus difertilisasi dalam 12 – 24 jam ovulasi. Diatas 2 hari, ovum

tetap tidak tersentuh dalam tubal lumen pengguna tubal fluid dan sel
cumulus residual untuk memperoleh nutrisi dan energi untuk cleavage
selular awal. Setelah ini, sel yang padat berbentuk bola (morula), yang
merupakan embrio, meninggalkan tuba dan memasuki cavity uterin. Disini
embrio mengalami 2-3 hari tidak tersentuh tetapi keberadaannya aktif.
Untungnya, pada saat itu sekresi kelenjar emdometrial telah mengisi
cavity dan mereka memberi nutrien pada embrio. Ini adalah pertama kali
dari banyak peristiwa sinkron yang menandai hubungan copceptus
endometrial. Pada hari 6 setelah ovulasi, embrio (sekarang blastocyst)
siap untuk dilekati dan implantasi. Pada saat ini, embrio menemukan
garis endometrial di kedalaman yang tepat, pas dibawah garis epithelial,
kapiler yang banyak plexus telah dibentuk dan siap untuk pembentukan
darah tropoblast maternal. Kemudian sekitar zona compactum, ditempati
lebih banyak endometrium.
Kegagalan kemunculan gonadotropin chorionic manusia, disamping
reaksi lapisan, menuju ke perubahan vasomotor dihubungkan dengan
penghentian estrogen progesteron dan menstrual desquamasion. Namun
tidak semua lapisan hilang dan di beberapa peristiwa, residual basalis
selalu tersedia, membuat peningkatan pertumbuhan dengan estrogen,
proses yang cukup cepat. Bahkan karena mens bertahan regenerasi awal
dapat dilihat. Segera ketika pematangan folikel muncul (paling cepat 10
hari) endometrium siap sekali lagi menghadirkan fungsi reproduksinya.

Uterus adalah Organ Endocrin

Uterus dinamis. Tidak hanya merespon dan berubah dalam bentuk
sensitif ke tanda-tanda hormonal klasik (peristiwa endocrin siklus mens)
tapi juga disusun dari lapisan kompleks. Dengan fungsi penting autocrin
dan paracrin yang bertugas tidak hanya di uterus tapi juga lapisan
contigous di unit fetoplasental selama pregnancy. Komponen yang paling
dinamis di uterus adalah endometrium.

Produk Endometrial
Endometrium mensekresi banyak unsur, fungsi yang menghadirkan
tantangan investigatif utama. Sebagai tambahan untuk menghasilkan
lingkungan yang mendukung untuk embrio awal, endometrium berperan
penting di penekanan respon imun dalam uterus yang hamil. Mekanisme
pengendalian imun yang merespon di decidual sel tidak dipahami, tapi
pengaruh hormonal tidak diragukan lagi kepentingannya.

Kehadiran keluarga citokin, termasuk di dalamnya inflamasi dan respon

imun, bukanlah sesuatu yang mengejutkan di lapisan yang mengalami
degenerasi siklus. Interleukin merangsang produksiprostaglandin seperti
juga citokin lain. Colony stimulating factor – 1 adalah cytokin yang
mempengaruhi proliferasi selular dan kehadiran makrofagus. Interferon-
diproduksi oleh pengaktifan lifosit T dan menghambat proliferasi
endometrial epithelial. Leukimia inhibiting factor (LIF) diwujudkan dalam
respon ke berbagai citokin dan faktor pertumbuhan. Seperti interleukin,
LIF paling berlebih-lebih selama fase sekretori progesteron dominated
dan awal decidua dan mempunyai peran di implantasi embrio,.
Perwujudan gen TNF- muncul di endometrium dan aktivitasnya
meningkat selama fase proliferasi, menurun di fase sekretori, naik lagi di
fase tengah sekretori. TNF- memberikan pengaruh ganda pada
pertumbuhan seluler.

Faktor pertumbuhan adalah peptid yang mengikat pada reseptor

membran sel spesifik dan mengawali lajur penandaan intraselular. Karena
faktor pertumbuhan banyak mitogen, tidak juga mengejutkan bahwa fase
folikular siklus, dihubungkan dengan aktivitas proliferasi endometrium,
ditandai oleh perubahan faktor pertumbuhan. Estrogen merangsang
perwujudan gen untuk EGF (dan reseptornya) dan produksi IGF.
Sebaliknya EGF menghilangkan tindakan estrogen dengan berinteraksi
dengan mekanisme reseptor estrogen EGF muncul di endometrial stromal
dan sel epithelial selama fase folicular siklus dan di sel stroma selama
fase luteal. TGF- dan EGF bekerja melewati reseptor yang sama dan
mediator penting estrogen penyebab pertumbuhan endometrium. Puncak
level TGF- pada siklus tengah, kebalikan dengan EGF level, yang relatif
stabil dan non siklus platelet asal faktor pertumbuhan adalah mitogen
yang terletak di sel stromal.

IGF meningkatkan mitosis dan perbedaan selular. Mereka diwujudkan di

sebuah pola yang terkontrol oleh estrogen dan progesteron. IGF-I bersifat
predominan di proliferasi dan awal sekresi endometrium, dan IGF-II
muncul di fase tengah hingga akhir sekretory dan bertahan di awal
kehamilan decidua. Perwujudan endometrial IGF-I dihubungkan dengan
sirkulasi level estrogen selama siklus mens. Ini menunjukkan bahwa
sintesis IGF-I diregulasi oleh estrogen dan diperantarai estrogen
penyebab pertumbuhan endometrium dan IGF-II dilibarkan di perbedaan
dalam respon ke progesteron. Bukti pada monyet mengindikasikan bahwa
IGF-I adalah regulator prier pertumbuhan myometrial dalam respon ke
estrogen begitu juga estrogen plus progesteron.

Dimanapun di dalam tubuh, aktivitas myometrial IGF dimodulasi oleh IGF

pengikat protein yang merespon pada sex steroid dengan cara yang
berbeda; IGFBP 2 paralel dengan resp;on IGF-I, sedangkan IGFBP-3
diturunkan diotot tapi ditingkatkan di vascular endotelium oleh estrogen.
IGFBP-4 dan IGFBP-5 merespon estrogen tapi tidak terpengaruhi oeh
tambahan progesteron. IGFBP-1 sebagaimana yang dibahas nanti,
adalah produk utama decidualisasi endometrium.

GnRH muncul di endometrium dan jumlahnya meningkat di sekretory

endometrium dan decidua. Pada sel decidual manusia, GnRH
meningkatkan perwujudan matrix metalloproteinase, menunjukkan peran
untuk GnRH di regulasi enzim yang melibatkan implantasi.

Otot licin myometrial manusia dan sel stromal endometrial mewujudkan

mRNA untuk protein parathyroid mirip hormon, fungsinya tidak diketahui,
TGF- merangsang produksi protein parathyroid seperti hormon. Produksi
TGF- paling besar di fase sekretory dan bisa menghambat proliferasi
selular dengan meningkatkan sintesis IGFBP-3.
Prostaglandin dihasilkan oleh epithelial dan sel stromal dan kandungan
prostaglandin di endometrium mencapai puncak level di sekresi
endometrium. Prostaglanding pre dominan yang diproduksi oleh
endometrium adalah prostaglandin F2 stimulus untuk kontraksi
myometrical. Produksi prostaglandin endometrial menurun drastis setelah
implantasi, menunjukkan kemunculan mekanisme aktif tekanan. Produksi
prostaglandin membutuhkan dukungan estrogen, tetapi meningkatnya
produksi oleh secretory endometrium mengindikasikan peningkatan
progesteron dan penghentian akut progesteron memunculkan
peningkatan lebih lanjut. Sel stromal endometrial menghasilkan
prostacyclin dan thromboxane dalam responnya ke estrogen, sebuah
respon yang dapat dihalangi oleh progestin. Myometrium secara prinsip
menghasilkan prostacyclin, menggunakan precursor yang berasal dari
endometrium. Namun, reseptor untuk semua anggota keluarga
prostaglandin muncul di sel myometrical manusia, dan kontraksi
myometrium adalah konsekuensi utama prostaglandin F2.

Thromboxan disintesis oleh lapisan uterin. Perwujudan gen untuk

thromboxane synthase dan thromboxane reseptor dapat diidentifikasi di
kelenjar endometrial, sel stromal, otot myometrial yang licin dan vessel
darah uterin. Thromboxon A2 adalah vasoconstriktor dan stimulator sel
otot licin. Karena metabolismenya yang cepat, dibatasi ke autocrin dan
aktivitas paracrine.

Wanita dengan perdarahan mens yang meluas mempunyai peprindahan

di tingkat normal produksi prostaglandin. Untuk alasan ni, reduksi efektif
di hilangnya darah menstrual dapat dicapai dengan pengobatan yang
menggunakan agen non steroidal anti inflamatory yang menghambat
sintesis prostaglandin. Agen-agen ini juga pengobatan efektif untuk
dysmenorrhea perantara prostaglandin.

Fibronectin dan laminin adalah unsur matric extracelular yang disekresi

oleh sel stromal endometrium dalam respon progesteron. Protein-protein
ini penting untuk adhesi molekul selama implantasi. Integrin adalah
keluarga glikoprotein yang berfungsi sebagai reseptor untuk protein
seperti collagen, fibronectin dan laminin. Integrin diwujudkan di
endometrium dan penting untuk interaksi sel ke sel dan sel ke matriks.
Perwujudan integrin di regulasi oleh cytokin dan faktor pertumbuhan,
bukan estrogen dan progesteron.

Endothelin adalah vasoconstriksi yang diperoduksi di sel vascular

endothelial. Aktivitas vasocontriktor endothelin-1, muncul di endometrium,
diseimbangkan oleh fakta bahwa ini meningkatkan sintesis oxide nitric
vasodilator dan prostacyclin. Endothelin-1 disintesis di sel stromal
endometrial dan glandular epithelium, dirangsang oleh TGF- dan
interleukin-1. Endothelin – 1 paling sedikit 1 agen bertanggung jawab
untuk vasoconstriksi yang menutup perdarahan menstrual. Itu juga
stimulator untuk kontraksi myometrial dan dapat meningkatkan
dysmenorrhea. Akhirnya endothelin -1 adalah mitogen dan dapat
meningkatkan penyembuhan re-epithelialisasi endometrium. Sel decidual
manusia juga mensintesis dan mensekresi endothelin-1, dimana ini bisa
dikirim ke cairan amniotic.

Angiogenesis, pembentukan vessel darah baru adalah proses yang

penting di lapisan pertumbuhan dan perkembangan. Angiogenesis
penting untuk pertumbuhan tumor, dan di lapisan normal, biasanya
diperiksa oleh faktor regulasi. Lapisan reproduksi wanita (khususnya
folikel ovarian, tropoblas dan endometrium). Namun harus mengalami
pertumbuhan dan regresi periodik dan cepat. Di lapisan ini angiogenesis
adalah bagian peristiwa normal. Endometrium adalah sumber utama
untuk faktor angiogenik selama siklus mens dan kehamilan VEGFs,
kumpulan mitogen spesifik untuk sel endothelial, secara berlebihan
diwujudkan di endometrium manusia mencapai puncak yang
berhubungan dengan maksimal angiogenesis yang dicapai selama fase
secretory. Keluarga VEGF mengandung 6 faktor pertumbuhan dan
menggunakan 3 reseptor berbeda. Selama fase proliferasi, estrogen
merangsang sintesis VEGF.

Angiogenesis juga dipengaruhi oleh banyak faktor pertumbuhan lain dan

unsur lain seperti fibronectin dan prostaglandin. Faktor pertumbuhan
keluarga fibroblas, merupakan mitogenic untuk sel endothelial dan sel
stromal endometrial. Angioporetin mempertahankan endometrium dengan
mencegah apoptosis. Endometrium juga meproduksi protein inhibitory
dan pertumbuhan akhir vessel darah merefleksikan keseimbangan antara
inhibitory dan stimulatory faktor.

Pada semua jenis sel endometrial dan myometrial, perwujudan reseptor

estrogen mencapai maximum pada fase akhir folikular. Jumlahnya lebih
banyak di glandular epithelium. Selama awal fase luteal, perwujudan
reseptor estrogen menurun, diikuti oleh peningkatan di fase tengah dan
akhir luteal. Perubahan ini merefleksikan perubahan siklus di estradiol
(yang meningkatkan perwujudan reseptor estrogen) dan progesteron
(yang menurunkan perwujudan reseptor estrogen). Meskipun reseptor
beta estrogen muncul di endometrium manusia. Ini kurang penting
daripada estrogen reseptor -  dan menghambat kurangnya perubahan
selama siklus, kecuali untuk itu menjadi reseptor estrogen pre dominan di
vasculatur endometrial pada periode akhir sekretory.

Perwujudan reseptor progesteron di epithelium glandular endometrial

mencapai maximum pada fase folikular akhir dan fase luteal
(meregleksikan induksi progesteron reseptor oleh estrogen) dan
kemudian menurun hingga mendekati level tidak terdeteksi pada fase
tengah sekretory. Sel stromal di endometrium menunjukkan hanya
fluktuasi minor di reseptor progesteron selama siklus mens. Decidualisasi
sel stromal menunjukkan perwujudan reseptor progesteron yang kuat.
Meskipun progesteron reseptor tidak ada di sel epithelial decidual. Sel
otot yang licin uterus menunjukkan perwujudan reseptor progesteron
yang kuat melalui siklus mens. Banyak peristiwa di pertumbuhan uterin
dan fungsi diregulasi oleh peran estrogen dan progesteron. Umumnya,
progestero menjadi antagonis menjadi antagonis rangsangan estrogen
proliferasi dan metabolisme. Tindakan antagonis ini dapat dijelaskan oleh
efek progestin di reseptor estrogen (penurunan level) dan pada enzim
yang menuju ke ekskresi estrogen dari sel dan oleh penekanan
progesteron estrogen perantara transkripsi oncogen.

Androgen reseptor muncul di endometrium di semua tahap siklus mens,

di pasca menopaus endometrium dan di decidua kehamilan. Herannya,
jumlah reseptor androgen tidak berubah melewati siklus.

Decidua
Decidua adalah endometrium khusus kehamilan. Dialog biokimia antara
unit fetoplasen dan ibu harus melewati pulang pergi melalui decidua.
Pandangan klasik decidua mengatakan bentuknya yang garis tipis di
diagram anatomic, komponen minor dan struktur tidak aktif.

Sel decidua berasal dari sel stroma endometrium, di bawah rangsangan

progesteron oleh karena itu mereka muncul selama fase lutheal dan
berlanjut ke proliferasi selama awal kehamilan, menggarisi keseluruhan
uterus termasuk tempat implantasi. Sel decidual dicirikan oleh
penambahan glycogen dan lipid droplet dan perwujudan baru unsur,
termasuk prolactin, relaxin, renin, IGFs, dan IGFBPs. Tidak ada bukti
bahwa protein ini disekresi ke sirkulasi, oleh sebab itu mereka berperan
sebagai agen autocrin dan paracrin.

Ridarck adalah yang pertama mendeteksi prolactin di desidualisasi

endometrium fase luteal akhir. Asam amino sekuen dan properti kimia
dan biologis decidual prolactin mirip dengan prolactin pituitary. Decidual
prolactin sintesis dan pelepasan dikendalikan oleh plasenta, membran
fetal, faktor decidual. Dopamin, bromocriptin dan TRH, bertolak belakang
dengan kegiatan mereka di pituitary, tidak mempunyai pengaruh pada
sintesis dan pelepasan decidual prolactin. Protein bernama decidual
faktor pelepasan prolactin telah dimurnikan dari plasenta dan protein
penghambat yang menghalangi aktivitas perangsangan faktor pelepasan,
masing-masing melewati reseptornya sendiri. Sel decidual yang sama
menghasilkan prolactin dan relaxin.

Lipocortin-1 adalah protein pengikat calcium dan fosfolipid, muncul di

plasenta dan decidua yang menghambat fosfolipase A2 dan merespon
glucorticoid. Lipocortin menghambat pelepasan decidual prolactin tapi
dalam mekanisme yang tidak tergantung pada tindakan fosfolipase dan
glucocorticoids sistem prostaglandin tidak terlibat dalam produksi decidual
prolactin dan steroid corticoid tidak mempengaruhi pelepasan decidual
prolactin.

Ada alasan bagus untuk mempercayai bahwa cairan amniotic prolactin

berasal dari decidual. Pada eksperin vitro mengindikasikan bahwa
saluran prolactin menyeberangi membran fetal merupakan arah cavity
amniotic. Jumlah cairan amniotic berhubung dengan kandungan decidual,
tidak dengan level sirkulasi maternal. Cairan prolactin amniotic mencapai
puncak pada setengah pertama gestasi (kira-kira 4.000 ng/ml) ketika level
plasma maternal kira-kira 50 ng/ml dan level fetal kira-kira 10 ng/ml.
Maternal sirkulasi prolactin mencapai level maksimal di dekat termin
akhirnya cairan amniotic prolactin tidak dipengaruhi oleh pengobatan
biomocriptin (yang mengurangi level sirkulasi fetal dan maternal ke level
baselin).

Diyakini bahwa decidual prolactin meregulasi volum cairan dan jumlah

elektrolit. Dapat ditunjukkan bahwa prolaktin yang meregulasi air dan ion
bergerak di binatang yang lebih rendah dan prolactin mengikat membran
amniotic. Kelainan pada kehamilan manusia yang dihubungkan dengan
volume cairan abnormal amniotic dapat dijelaskan melalui mekanisme ini,
khususnya idiopatic polyhydramnion (yang dikaitkan dengan penurunan
jumlah reseptor prolactin di membran). Prolactin dapat diakibatkan dalam
regulasi sintesis surfactan di fetus dan prolactin dapat menghambat
kontraksi otot uterin. Prolactin menekan respon imun dan memberi
kontribusi pad apencegahan penolakan immunologic conceptus. Prolactin
dapat juga berfungsi sebagai faktor pertumbuhan autocrin dan paracrin di
uterus.
Faktor pertumbuhan fibroblas diperoleh dari decidua, merangsang
pertumbuhan vessel darah pada awal kehamilan. Faktor lain, perangsang
sel endothelial angiogenesis faktor (mitogen non protein), juga berasal
dari decidua dan memberi kontribusi pada vascularisasi decidua selama
trimester pertama kehamilan. Perwujudan CRH telah muncul di decidua
manusia, berikut tindakan decidual CRH : pengaktifan prostaglandin,
perangsangan kontraksi myometrial dan kontribusi pada stress maternal
dan fetal sebagai respon selama kehamilan dan kelahiran.

Prorenin (precursor renin tidak aktif) dihasilkan di decidua sebagai respon

pada IGF-1 insulin dan relaxin. Uterin berperan untuk renin belum
ditentukan IGFBF 1, 2, 3 dan 4 dihasilkan oleh sel stromal endometrial.
Sejumlah besar IGFBP 1 muncul di cairan amniotic. IGFBP muncul untuk
diregulasi oleh insulin, IGF dan relaxin. Secara struktural relaxin
dihubungkan ke insulin dan IGF. Namun, berkebalikan dengan insulin dan
IGF, relaxin merangsang produksi IGFBP 1 di sel stromal endometrium.

IGFBP-1 mulai muncul di fase midluteal endometrium dan mencapai level

produksi utama di decidua pada akhir trimester pertama kehamilan.
IGFBP-1, ketika pertama teridentifikasi dikenal sebagai plasental protein
12 dan kemudian sebagai kehamilan yang dihubungkan -globulin. Pada
trimester kedua kehamilan, level tinggi IGFBP-1 muncul di cairan amniotic
dan sirkulasi yang menurun secra signifikan selama trimester ketiga.
Produksi decidual IGFBP-1 dihubungkan dengan perubahan morfologis
dan histologis yang disebabkan oleh progesteron dan diregulasi oleh
progesteron, relaxin, insulin, IGF-1 dan IGF-II. Pengikatan IGF ke IGFBP
akan membatasi aktivitas mitoenic lebih lanjut di endometrium pada fase
secretory dan selama kehamilan. Sebagai tambahan, decidual IGFBP-1
berkontraksi pada pembatasan serangan trophoblast.

Rangsangan terus menerus dari produksi IGFBP-1 oleh endometrium

manusia dapat dipertahankan pada wanita selama mereka menjaga alat
intrauterin yang melepaskan progestin ke cavity endometrial. Pada
sampel endometrial dari wanita-wanita ini, area endometrial atrophy
berhubungan dengan pewarnaan intensif IGFBP. In i membuat argumen
kuat untuk pentingnya IGF untuk pertumbuhan dan potensi pencegahan
pertumbuhan endometrial dengan menyediakan IGFBP-1.

Sub unit glycoprotein, umum untuk FSH, LH, TSH dan hCG disekresi ke
sirukulasi oleh pituitary dan plasenta. Peran khusus untuk subunit 
belumlah jelas, namun reseptor gonadotropin muncul di endometrium dan
di vitro, subunit  bertindak sinergis dengan progesteron untuk
meningkatkan decidualisasi sel endometrial. Sebagai tambahan, sub unit
merangsang sekresi decidual prolactin.

Chorion laeve, villous trophoblast dan decidua semuanya tempat-tempat

produksi TGF-. TGF- dapat menandai produksinya sendiri, oleh karena
itu TGF- dapat menjadi pembawa pesan dari jaringanh fetal ke decidua.
TGF- diyakini juga berperan dalam pembatasan serangan trophoblastic.
Ini dapat dilengkapi oleh rangsangan produksi plasminogen pengaktif
inhibitor dan faktor penyebab peghambat lapisan metalloproteinase.

Ketidaknormalan Anatomi Uterus

Ketidaknormalan congenital tuba mullerian cukup umum dan menambah
masalah ketidaksuburan, hilangnya kehamilan berulang dan hasil yang
buruk pada kehamilan yang muncul pada kira-kira 25% wanita dengan
anomali uterin. Anomali utama adalah 3x lebih umum pada wanita
dengan keguguran berulang. Masalah yang meliputi kehamilan termasuk
kelahiran sebelum masanya, munculnya breech dan komplikasi yanhg
menuju pada intervensi dan besarnya kematian peri natal. Cerdage servik
sering diindikasikan untuk pencegahan kelahiran sebelum masanya
berkaitan dengan anomali ini. Sebagai tambahan, ketidaknormalan ini
dapat menghasilkan gejala-gejala dysmenorrhea dan dyspareunia dan
bahkan amenorrhea. Karena embriologis berasal dari ovari terpisah dan
membedakan struktur mullerian, pasien dengan anomali mullerian
memiliki normal ovari dan fungsi ovarian.

Anomali dapat berasal dari kegagalan tuba mullerian untuk terbuka pada
garis tengah, untuk menghubungkan urogenital sinus, atau menciptakan
lumen di vagina bagian atas dan uterus oleh penyerapan sel vagina pusat
dan septum antara tuba-tuba mullerian yang terbuka. Karena pembukaan
ini dimulai pada garis tengah dan melebar secara caudal dan cephalad.
Hasil ketidaknormalan dapat muncul diakhir. Pembentukan cavity uterin
dimulai pada kutub bagian bawah dan melebarkan cephalad dengan
dissolusi lapisan garis tengah; penyerapan yang tidak lengkap di jaringan
menghasilkan persistensi dinding garis tengah uterin masuk ke cavity.
Patologis molecular ketidaknormalan ini belu dipelajari dengan seksama;
namun, hubungan dengan somatic lain dan laporan transmisi familial
mendukung adanya hubungan genetik.

Hambatan saluran pengeluaran vaginal dapat diminimalkan dengan

septum yang melintang atau lengkap berkaitan dengan agenesis. Septum
adalah hasil dari menurunnya hubungan tuba mullerian yang terbuka ke
urogenital sinus atau kegagalan canalisasi vaginal. Lokasi septum
bervariasi meskipun biasanya di bagian atas atau vagina bagian ketiga
tengah. Vaginal agenesis adalah hasil dari kegagalan lengkap pada
kanalisasi. Pasien-pasien mengalami amenorrhea atau sakit
berhubungan dengan meningkatnya menstrual effluvium. Penyembuhan
melalui pembedahan dibutuhkan untuk menyembuhkan hambatan canal
vaginal. Ketiadaan vagina biasanya dikuti oleh ketiadaan uterus dan tuba.

Anomali uterin dapat disusun berdasarkan kategori berikut. Masing-

masing dapat dihubungkan dengan hambatan yang muncul selama masa
dewasa dengan amenorrhea dan siklus sakit

Unicornuate Uterus
Ketidaknormalannya adalah unilateral yang berkaitan dengan kegagalan
perkembangan di tuba mullerian (kemungkinan kegagalan satu tuba
untuk pindah ke lokasi yang selayaknya). Konfigurasi uterin yang berubah
dihubungkan dengan meningkatnya komplikasi obstetrical (awal
keguguran spontan, kehamilan ectopic, ketidaknormalan, retardasi
pertumbuhan intrauterin dan kelahiran prematur). Kemungkinan ada
organ yang belum berkembang dan implantasi pada organ ini diikuti oleh
tingginya pembuangan atau tubal kehamilan. Adanya tanduk yang belum
berkembang dapat disebabkan sakit kronis. Namun, seringnya bersifat
gejala saja karena tidak berhubungan dengan endometrium tidak
berfungsi. Karena masalah-masalah ini, perpindahan prophylactic tanduk
organ yang belum berkembang ini disarankan untuk dilakukan
pembedahan. Kira-kira 40% pasien dengan unicornuate uterus akan
memiliki anomali saluran urin (biasanya ginjal).
Uterus Didelphus (Uterus Ganda)
Kurangnya pembukaan 2 tuba mullerian berakibat pada duplikasi corpus
dan cervik. Pasien-pasien tidak memiliki kesulitan selama mens atau
coitus. Biasanya satu sisi tersumbat dan simptomatic sebagai tambahan,
uterus ganda biasanya dihubungkan hemivagina yang tersumber (sering
dengan ipsilateral renal agenesis); diagnosis awal dan pembentukan
hambatan vaginal septum akan berakibat ketidaksuburan. Kehamilan
dikaitkan dengan meningkatnya resiko keguguran, mal presentasi, dan
kelahiran prematur, meskipun banyak pasien tidak mempunyai kesulitan
reproduksi.

Bicornuate Uterus
Hilangnya sebagian pembukaan 2 tuba mullerian menghasilkan servik
tunggal dengan tingkat bervariasi pemisahan pada 2 tanduk uterin.
Anomali ini biasa terjadi, hasil kehamilan dilaporkan normal. Beberapa
menemukan tingkat yang tinggi awal keguguran, kelahiran pra termin dan
muncul breech. Dengan sejarah berulangnya hasil kehamilan yang buruk,
pembedahan metroplasty dipertimbangkan.

Septate Uterus
Kurangnya sebagian penyerapan septum garis tengah, antara 2 mullerian
berakibat pada menurunnya rentang dari septum garis tengah carcuate,
cavity ke bagian garis tengah cavity endometrial. Kegagalan total pada
penyerapan dapat meninggalkan longitudinal vaginal septum (vagina
ganda). Penurunan ini bukanlah penyebab ketidaksuburan, tetapi sekali
kehamilan semakin besar jumlah septum maka semakin besar pula resiko
munculnya keguguran spontan, khususnya pada trimester kedua.
Hasilnya sangat bagus dengan pengubatan hysterescopy. Tingkat
pengobatan pasca keguguran kira-kira 10% berkebalikan dengan 90%
pra pengobatan. Longitudinal vaginal septum biasanya tidak harus ditutup
(jika tidak ada masalah dyspareunia) pada beberapa laporan arcuate
uterus tidak berdampak pada hasil reproduksi.

Anomali Yang Sangat Jarang

Agenesis terisolasi di servik atau endometrium sangat jarang sekali.
Ketiadaan servik dapat menuju pada sakit yang begitu banyak dan
hambatan yang solusi terbaiknya hysterectomy. Usaha untuk menjaga
kesuburan dengan menciptakan komunikasi fistulous antara uterus dan
vagina mencapai sedikit kesuksesan dan pembedahan berulang
berkaitan dengan munculnya kembali hambatan adalah hal yang umum
pada pasien tanpa simptom, pertimbangan harus diberikan pada
pemeliharaan struktur untuk kemungkinan kehamilan yang dapat dicapai
dengan cara salah satu teknik bantuan reproduksi (Bab 32)

Diethylshlbestrol Berkaitan Dengan Anomali

Kita masih menangani wanita yang ibunya diobati dengan dosis tinggi
estrogen selama kehamilan mereka. Munculnya level tinggi estrogen
selama perkembangan mullerian menyebabkan berbagai anomali, dari
hypoplastic uterus berbentuk T ke cavity tidak beraturan dengan
adhesian. Wanita dengan ketidaknormalan uterin biasnaya juga
menderita kelainan cervical. Pada individual ini, kesempatan waktu
kehamilan menurun karena resiko kehamilan ectopic yang lebih tinggi,
keguguran spontan dan kelahiran prematur. Hasil buruk dikaitkan dengan
ketidaknormalan uterus pada hysterosalpingography. Tidak ada
pengobatan untuk servik cerdage.
Diagnosis Akurat Anomali
Pada masa lalu, diagnosis penuh memerlukan pembedahan, pertama
laparotomy, dan kemudian laparoscopy. Pada masa sekarang, vaginal
ultrasonography dan magnetic resonant sangat akurat dan pembedahan
biasnaya tidak perlu. Hysterosalpingography tidak akurat dan keputusan
seharusnya tidak berdasarkan pada hysterosalpingography itu saja
congenital anomali tuba mullerian biasanya disertai oleh ketidaknormalan
jalur urinary. Renal agenesis dapat muncul pada sisi yang sama dengan
kelainan mullerian.

Leiomyomas (Uterin Fibroid)

Uterisn leiomyomas adalah neoplasma yang tidak berbahaya yang
muncul dari otak licin uterin. Di hipotesiskan bahwa leiomyomas berasal
dari mutasi somatic di sel myometrial, berakibat pada peningkatan
hilangnya regulasi pertumbuhan. Tumor tumbuh secara genetik sebagai
sel kloning tidak normal berasal dari sel progenitor tunggal (dimana awal
mutasi terjadi). Penelitian mengindikasikan bahwa leiomyomas adalah
monoclonal. Tingkat berbeda pertumbuhan dapat merefleksikan
ketidaknormalan cytogenik berbeda yang muncul di tumor individu.
Myomas ganda dalam uterus yang sama tidak berhubungan secara clon,
setiap mioma muncul sendiri-sendiri. Munculnya mioma ganda (yang
mempunyai tingkat kemunculan kembali yang lebih tinggi daripada
myoma tunggal) berkaitan dengan pra penempatan genetik untuk
pembentukan myoma. Namun, keturunan keluarga myoma uterin belum
dipelajari. Tidak pasti apakah leiomyosarcomas muncul sendiri atau dari
leiomyomas. Namun, leiomyosarcomas pada pasien dengan leiomyomas
sangat rendah (kurang dari 1%).
Jika spesimen pembedahan dibagi per seri, kira-kira 77% wanita yang
datang untuk hysterectomy akan memiliki myomas. Di AS kira-kira 40%
abdonimal hystrectomy dan 17% vaginal hysterectomy dimunculkan untuk
leiomyomas. Puncak munculnya myomas yang embutuhkan pembedahan
muncul kira-kira usia 45, kira-kira 8 kasus per 1.000 wanita setiap tahun.
Di AS kira-kira 10 – 15% wanita membutuhkan hysterectomy untuk
myoma. Untuk alasan tidak diketahui, uterine leiomyomas 2-3 kali lebih
sering pada wanita kulit hitam dari pada kulit putih hispanic, dan wanita
asia dan 75% hysterectomy pada wanita kulit hitam. Gejala utama
dikaitkan dengan myoma adalah menorrhagia dan pengaruh fisik yang
dihasilkan myomas besar.

Myoma muncul (didiagnosis oleh USG) pada kira-kira 1-2% kehamilan.

Resiko myoma menurun dengan meningkatnya kesamaan dan dengan
meningkatnya usia pada akhir termin kelahiran. Wanita dengan paling
sedikit 2 kehamilan termin penuh memiliki resiko setengah untuk
myomas. Merokok menurunkan resiko (dikaitkan dengan menurunnya
level estrogen) dan obesitas menakkan resiko (dikaitkan dengan
meningkatnya level estrogen). Meskipun resiko myoma lebih rendah
dikaitkan dengan faktor bahwa penurunan level estrogen termasuk berat
badan, merokok dan olahraga, penggunaan oral kontraseptif tidak
dikaitkan dengan meningkatnya resiko uterin myoma, mesikpun nurses
health study melaporkan peningkatan tajam resiko ketika otot kontraseptif
pertama kali digunakan pada awal usia remaja.

Sensitifitas hormon terhadap leiomyomas diindikasikan oleh penelitian

klinis berikut ni. Leiomyomas berkembang selama tahun-tahun reproduksi
(aktif secara hormonal) dan menurun setelah menopaus. Biasanya,
leiomyomas tumbuh selama kehamilan dan keadaan hypogonadal
disebabkan oleh pengobatan dengan agonist GnRH sering menyebabkan
penciutan myoma.

Lingkungan dalam leiomyoma adalah hyperestrogenic. Jumlah estradiol

ditingkatkan, dan leiomyomas mengandung lebih banyak reseptor
estrogen dan progesteron. Gen aromatase dan perwujudan enzim muncul
dalam level yang signifikan di leiomyomas. Sesungguhnya lapisan
leiomioma adalah hipersensitif terhadap estrogen dan muncul untuk
menghilangkan pengaruh regulatory yang membatasi respon estrogen.
Endometrial hyperplasia sering diamati pada margin submucosal
myomas. Di myometrium dan leiomyomas, puncak aktivitas mitotic
muncul selama fase luteal dan aktivitas mitotic ditingkatkan oleh
penerapan dosis tinggi agen progestational. Fakta ini mengindikasikan
bahwa progesteron merangsang aktivitas mitotic di leiomyomas tapi
penelitian pada hewan mengindikasikan rangasngan dan hambatan
petumbuhan myometrial. Hal yang sama, petugas medis telah
melaporkan penurunan dan pertumbuhan dengan pengobatan
progestatsional. Namun, kebanyakan bukti mendukung pertumbuhan
yang meningkatkan peran untuk progestin (hubungan dengan estrogen
dapat dijelaskan oleh perluasan estrogen terhadap perwujudan reseptor
progesteron). Pengobatan dengan mifedristone, progesteron antagonist,
dihubungkan dengan penurunan ukuran leiomyomas.

Bel-2 proto-oncogen, sel pemertahan gen, memproduksi protein yang

mencegah apoptosis dan meningkatkan replikasi sel. Perwujudan protein
bel 2 ditingkatkan di sel leiomyoma dan ditandai peningkatan terhadap
respon progesteron. Sebaliknya, sel myometrial normal tidak merespon
estradiol atau progesteron dengan perwujudan protein Bcl-2 dan tidak
ada perubahan siklus dalam siklus mens. Dukungan lebih lanjut terhadap
peran kunci progestin di pertumbuhan feto sebagaimana di uterus normal,
estrogen dan progestin di leiomyoma diperantarai oleh faktor
pertumbuhan. EGF diwujudkan berlebih-lebihan dari myoma. Reseptor
EGF muncul di leiomyoma dan pengobatan agonist GnRH (dan
hypogonadism) menurunkan jumlah EGF di myomas (tapi tidak di
myometrium normal). IGF 1 dan 2 beserta reseptornya berlebih-lebihan di
myometrium dan diwujudkan berlebih-lebihan di leiomyomas.
Leiomyomas mewujudkan lebih banyak IGF-II dan lebih sedikit IGFBP 3
daripada myometrium, situasi yang memperbesar ketersediaan faktor
pertumbuhan dan aktivitas di tumor. Sel leiomyoma mewujudkan lebih
banyak protein parathyroid yang berhubungan dengan hormon (satu lagi
faktor pertumbuhan) daripada normal myometrium. Seperti endometrium
dan meyometrium, leiomyoma mensekresi prolaktin dan prolaktin
berfungsi di uterus sebagai faktor pertumbuhan. Bahkan hematopoiesis
mungkin terdapat di leiomyoma.

Salah satu konsekuensi dari berubahnya perwujudan faktor pertumbuhan

di myoma adalah vasculature yang abnormal, dicirikan oleh venous
plexus yang dilasi. Bentuk morfologis ini adalah akibat dari regulators
vascular angiogenesis khusus, seperti faktor pertumbuhan basil fibroblas
dan faktor pertumbuhan vascular endothelial. Perubahan ini mungkin
memberi kontribusi pada pendarahan mens yang banyak dihubungkan
dengan submucosal myomas.

Fungsi Reproduksi dan Leiomyomas

Leiomyomas adalah penyebab ketidaksuburan tetapi terlalu sering, baik
melalui mekanikal penghambatan atau distorsi (dan interfrensi dengan
implanasi). Ketika hambatan tuba falopi, terusan servikal, atau cavity
endometrial muncul dan tidak ada lagi penyebab ketidaksuburan atau
keguguran dapat diidentifikasi, myomectomy biasanya diikuti oleh
pemerolehan penyebab kehamilan di banyak pasien (biasanya dalam
tahun pertama). Submucosal myoma paling baik diobati oleh
hysteroscopic reseksi. Visualisasi pra operasi penting dan pemetaan
myomas oleh MRI adalah lebih penting daripada USG (yang biasanya
tidak akurat). Sulit untuk membedakan antara submucosal myomas dan
endometrial polyps dengan USG. Myomas yang sangat besar (lebih besar
dari 4-5 cm) dan myoma yang tidak mempunyai lebih besar dari 50%
protrusion ke cavity bukanlah calon untuk pemindahan hysteroscopic.

Tingkat 5 tahun kemunculan kembali setelah abdominal myomectomy

kira-kira 10%, dengan tambahan hysterectomy di 1/3 pasien yang
memiliki kemunculan kembali.

Dalam bagian dengan tindak lanjut termin panjang, tingkat kemunculan

kembali diatas 10 tahun mencapai 27%. Wanita yang melahirkan setelah
myomectomy memiliki tingkat kemunculan kembali (diatas 10 tahun) 16%,
bandingkan dengan rata-rata 28% pada wanita yang tidak melahirkan.
Pada suatu penelitian di Italy terhadap kemunculan kembali, rata-rata 5
tahun mencapai 55% pada wanita yang melahirkan setelah operasi dan
42% pada wanita yang tidak mempunyai anak. Perbedaan ini
menggambarkan kesensitifan USG.

Peningkatan keguguran spontan karena myoma belum

didokumentasikan. Myomectomy untuk ketidaksuburan atau keguguran
berulang memerlukan keputusan yang penuh pertimbangan setelah
semua faktor dipertimbangkan intracavitary mioma, membutuhkan
operasi. Karena pertumbuhannya kembali yang cepat setelah
penghentian terapi GnRH, terapi medical untuk ketidaksuburan tidak
direkomendasikan.

Kebanyakan mioma tidak tumbuh selama kehamilan. Ketika ini terjadi,

kebanyakan pertumbuhan berada pada trimester pertama dan
kebanyakan mioma beregresi ukurannya setelah kehamilan. Ukuran
mioma tidak akan memprediksikan masalahnya : myoma besar tidak
tumbuh lebih besar daripada yang kecil. Kebanyakan kehamilan, dengan
adanya mioma oleh karena itu tidak akan menjadi kompleks (meskipun
peristiwa yang lebih tinggi pada bagian yang dioperasi telah diteliti).
Degenerasi muoma yang disebut degenerasi merah biasanya diteliti
selama kehamilan akhir, biasanya dihubungkan dengan rasa sakit/perih,
demam ringan, leukosit, nausea dan muntah. Biasanya rasa sakit
hanyalah gejala dan penyembuhannya dengan istirahat dan minum
analgesik. Operasi haruslah langkah terakhir. Semakin besar myoma,
semakin besar resiko kelahiran prematur.

Terapi Medis Leiomyoma

Tujuan terapi medis untuk leiomyoma adalah untuk sementara waktu
mengurangi gejala dan mengecilkan ukuran myoma, pilihan terapi adalah
dengan agonist GnRH. Regimen medis yang lama mahal dan rumit.
Dengan sedikit pengecualian, operasi lebih disukai untuk gejala uterin
leiomyoma. Siklus hidup GnRH yang singkat berkaitan dengan cepatnya
cleavage ikatan antara asam amino 5 – 6, 6 – 7 dan 9 – 10. Dengan
merubah asam amino pada posisi ini, analog GnRH dapat disintesis
dengan cara berbeda. Tambahan asam amino pada posisi 6 atau
penempatan C – terminal glycine – amide (penghambat degradasi)
menghasilkan agonis. Tindakan awal agonist (dihubungkan dengan
peningkatan level sirkulasi FSH dan LH. Respon ini paling besar pada
awal fase folikuler ketika GnRH dan estradiol telah dikombinasikan untuk
menciptakan tempat penyimpanan gonadotropin. Setelah 1 – 3 minggu,
desensitisasi dan regulasi turun pituitary menghasilkan hypogonadotropic.
Keadaan hypoagonadal. Respon awal berkaitan dengan desensitiasi,
tidak bergabungnya reseptor oleh regulasi turun dan internalisasi. Lebih
jauh lagi, mekanisme pasca reseptor menuju pada sekresi gonadotropin
yang tidak aktif secara biologis, yang masih dapat dideteksi oleh
imunoassay.

Analog GnRH tidak dapat lepas dari penghancuran jika diterapkan secara
dial. Dosis tinggi diterapkan dapat mencapai pengaruh yang sama seperti
yang diteliti dengan pengobatan intravena, namun semakin kecil puncak
darah maka semakin lamban untuk berkembang dan memerlukan waktu
lebih lama untuk kembali ke baselin. Bentuk lain pengobatan termasuk
semprotan nasal, suntikan intramuscular biodegradable mikrosfere.

Pengobatan Dengan Agonist GnRH

Menyimpulkan dengan pengalaman dengan pengobatan agonist GnRH
leiomyomas, ukuran uterin menurun 30 – 46% setelah 3 – 6 bulan
pengobatan. Respon maksimal dicapai 3 bulan. Penurunan ukuran
berkaitan dengan berat badan. Menorrhagian, anemia, tekanan pelvic,
dan frekuensi urinary semuanya respon yang berkaitan dengan
pengobatan agonist GnRH. Penurunan pada hilangnya darah dapat
dicapai ketika pra pengobatan uterus sebesar 16 minggu kehamilan atau
lebih. Mengapa ada variasi terhadap respon? Ketika seseorang
menyadari banyaknya faktor yang terlibat dalam pertumbuhan myoma
(estrogen, progesteron, faktor pertumbuhan dan reseptor), masuk akal jka
tidak semua myoma berukuran sama. Setelah penghentian terapi agonist
GnRH, mens kembali pada 4 – 10 minggu dan ukuran myoma dan uterin
kembali ke level pra pengobatan dalam 3 – 4 bulan. Cepatnya
pertumbuhan kembali sesuai dengan fakta bahwa penurunan ukuran
tidak berkaitan dengan pengaruh cytotoxic.

Terapi agonist GnRH pra operasi memberikan beberapa keuntungan

untuk pergerakan hysterescopic submucosal tumor. Sebagai tambahan
pada menurunnya ukuran mioma endometrial atrophy akan meningkatkan
visualisasi dan penurunan vascularisasi akan mengurangi hilangnya
darah.

Leiomyomatosis peritonealis disseminata adalah suatu keadaan dimana

nodul kecil berganda otot licin yang tidak berbahaya ditemukan melalui
cavity abdominal dan biasanya di cavity pulmonary. Kondisi muncul
menjadi sensitif terhadap estrogen karena telah ditingkatkan oleh
pengobatan estrogen pasca menopaus dan regresi telah dicapai dengan
pengbatan agonist GnRH.

Adenomyosis adalah kehadiran ectopic kelenjar endometrial di dalam

myometrium. Diagnosis ini dapat dibuat oleh MRI, dan pengobatan
sukses dengan GnRH agonist telah dilaporkan.

Efek Samping Dengan Agonist GnRH

Hot flush dialami oleh lebih dari 75% pasien, biasanya dalam 3 – 4
minggu setelah awal pengobatan. Kira-kira 5 – 15 pasien akan
mengeluhkan sakit kepala, perubahan mood, kekeringan vaginal,
ketegangan sendi dan otot dan depresi. Kira-kira 30% pasien akan terus
mengalami perdarahan vaginal tidak reguler (meskipun sedikit). Berguna
untuk mengukur sirkulasi level estradiol. Jika levelnya lebih besar
daripada 30 pg/ml. Penekanan tidak memadai. Di sisi lain Friedman dan
teman-teman telah mengajukan bahwa mempertahankan level estradiol di
fase awal folicular (30 – 50 pg/ml) dapat melindungi dari osteroporosis
dan menurunkan hot flush, tapi tidak membiarkan myoma tumbuh.

Sejumlah kecil pasien (10%) akan mengalami reaksi alergi lokal pada sisi
suntikan GnRH. Reaksi lebih serius jarang muncul, tapi anaphylaxis cepat
atau lambat dapat muncul.

Kehilangan tulang muncul dalam terapi GnRH, tapi tidak sema orang.
Hemorrhage vaginal 5 – 10 minggu setelah awal pengobatan dialami kira-
kira 2% wanita yang diobati, berkaitan dengan degenerasi dan necrosis
submucosal myoma. Kerugian pengobatan agonist adalah lambatnya
diagnosis leiomyosarcoma. Ingat bahwa hampir semua leiomyosarcomas
muncul sebagai yang terbesar atau hanya berat uterin. Pengawasan
dengan dekat diperlukan dan pembedahan telah menjadi recomendasi
yang biasa ketika pembesaran atau penciutan myoma muncul selama
pengobatan agonist GnRH. Penggunaan Dop[pler USG atau MRI
memberikan keakuratan yang lebih besar terhadap evaluasi. Namun,
peristiwa leiomyosarcoma, bahkan pada pasien dengan pertumbuhan
leiomyoma yang cepat, sangat lamban (kurang dari 0,5%) dan hampir
tidak terdengar pada wanita pra menopause. Pada wanita pra menopaus,
pendekatan cara lama dibutuhkan.

Lepas dari suppresi dapat berakibat pada kehamilan yang tidak

diinginkan. Tidak ada pengaruh yang besar terhadap terbukanya fetal ke
agonist GnRH telah dilaporkan, bahkan ketika terbukanya fetal terjadi
pada minggu-minggu awal kehamilan.
Agonist GnRH dan Tambahan Kembali Steroid
Pengobatan dengan agonist GnRH dengan tambahan kembali steroid
telah ditelusuri untuk mengijinkan terapi jangka panjang tanpa kehilangan
tulang. 2 strategis telah diterapkan : agonist simultan dan pengobatan
tambahan kembali steroid atau regimen bagian dimana agonist digunakan
sendiri selama 3 bulan, diikuti oleh kombinasi agonist dan tambahan
kembali steroid. Pengobatan jangka panjang ini akan berguna bagi wanita
dengan coagulopathi dan pada wanita dengan masalah medis yang
membutuhkan penundaan operasi.