F.

Patofisiologi
Mekanisme yang memicu invasi jaringan endometrium ke dalam miometrium masih
belum jelas. Lapisan fungsional endometrium secara fisiologis berproliferasi secara lebih
aktif dibandingkan lapisan basalis. Hal ini memungkinkan lapisan fungsional menjadi tempat
implantasi blastokista sedangkan lapisan basalis berperan dalam proses regenerasi setelah
degenerasi lapisan fungsional selama menstruasi. Selama periode regenerasi kelenjar pada
lapisan basalis mengadakan hubungan langsung dengan sel-sel berbentuk gelondong pada
stroma endometrium.4
Adenomiosis berkembang dari pertumbuhan ke bawah dan invaginasi dari stratum
basalis endometrium ke dalam miometrium sehingga bisa dilihat adanya hubungan langsung
antara stratum basalis endometrium dengan adenomiosis di dalam miometrium. Di daerah
ekstra-uteri misalnya pada plika rektovagina, adenomiosis dapat berkembang secara
embriologis dari sisa duktus Muller.4
Mekanisme terjadinya invasi endometrium ke dalam miometrium pada masih harus
dipelajari lebih lanjut. Perubahan proliferasi seperti aktivitas mitosis menyebabkan
peningkatan secara signifikan dari sintesis DNA & siliogenesis di lapisan fungsional
endometrium daripada di lapisan basalis. Lapisan fungsional sebagai tempat implantasi
blastocyst, sedangkan lapisan basalis sebagai sumber produksi untuk regenerasi endometrium
akibat degenerasi dari lapisan fungsional saat menstruasi. Pada saat proses regenerasi, sel-sel
epitel dari kelenjar basalis berhubungan langsung dengan sel-sel stroma endometrium yang
membentuk sistem mikrofilamentosa/trabekula intraselular dan gambaran sitoplasma
pseudopodia. Beberapa perubahan morfologi pada epitel kelenjar endometrium adenomiosis
tidak dapat digambarkan. Namun dalam studi invitro menunjukkan sel-sel endometrium
memiliki potensial invasif dimana potensial invasif ini bisa memfasilitasi perluasan lapisan
basalis endometrium ke dalam miometrium.4,9

Dalam studi yang menggunakan hibridisasi & imunohistokimia insitu menunjukkan

kelenjar-kelenjar endometrium pada adenomiosis lebih mengekspresikan reseptor mRNA
hCG/LH secara selektif. Pada endometrium yang normal, kelenjar-kelenjar ini tidak dapat

mengekspresikan reseptor hCG/LH. Hal ini mungkin meskipun belum terbukti bahwa
peningkatan ekspresi reseptor epitel endometrium berkaitan dengan kemampuan untuk
menembus miometrium dan membentuk fokal adenomiosis. Menjadi menarik dimana
peningkatan ekspresi reseptor hCG/LH ditemukan pada karsinoma endometrii dibandingkan
kelenjar endometrium yang normal seperti halnya yang ditemukan pada trofoblas invasif
dibandingkan yang non-invasif pada koriokarsinoma.4
Studi tentang reseptor steroid menggunakan Cytosol, menunjukkan hasil yang tidak
konsisten. Beberapa menunjukkan tidak ada ekspresi reseptor progesteron pada 40% kasus
adenomiosis, sedangkan yang lain menunjukkan ekspresi reseptor progesterone yang lebih
tinggi dibandingkan estrogen. Dengan menggunakan tehnik pelacak imunohistokimia,
ditemukan konsentrasi yang tinggi baik reseptor estrogen dan progesteron pada lapisan
basalis endometrium maupun adenomiosis.4
Reseptor estrogen merupakan syarat untuk pertumbuhan endometrium yang
menggunakan

mediator

estrogen.

Meskipun

masih

belum

jelas

evidensnya,

hiperestrogenemia memiliki peranan dalam proses invaginasi semenjak ditemukan banyaknya

hiperplasia endometrium pada wanita dengan adenomiosis. Konsentrasi estrogen yang tinggi
diperlukan dalam perkembangan adenomiosis sebagaimana halnya endometriosis. Hal ini
didukung bahwa penekanan terhadap lingkungan estrogen dengan pemberian Danazol
menyebabkan involusi dari endometrium ektopik yang dikaitkan dengan gejala menoragia &
dismenorea.4
Jika hyperestrogenism terlibat, itu mungkin melalui peningkatan estrogen lokal.
Hyperestrogenism juga dapat menjelaskan hipertrofi / hiperplasia di sekitar miometrium dan
atasnya endometrium. Data eksperimental dalam model tikus telah

menunjukkan bahwa di dalam rahim atau paparan neonatal untuk tamoxifen atau
dietilstilbestrol dapat menginduksi adenomiosis dan ditandai gangguan miometrium,
meningkatkan kemungkinan dalam rahim peristiwa perkembangan yang mengarah ke
adenomiosis. studi di model hewan juga mendukung peran hiperprolaktinemia (baik yang
disebabkan oleh transplantasi hipofisis atau terapi obat), meskipun tidak ada bukti untuk

mekanisme yang serupa pada manusia. Hal ini tidak mengherankan bahwa adenomiosis
dipengaruhi oleh steroid. Ada literatur yang cukup besar pada distribusi estrogen (ER) dan
(PR) reseptor progesteron dan isoform mereka di endometrium. Perubahan siklus dalam JZ
seperti yang terlihat pada MRI, bersama-sama dengan gelombang peristaltik dilihat oleh
videosonography, langsung menunjukkan bahwa lapisan ini dipengaruhi oleh steroid.
Hormon steroid juga telah terlibat dalam patogenesis adenomiosis uterus, dan lokal daripada
hyperestrogenism sistemik mungkin terlibat. Ini mungkin melalui reaksi aromatase pada
prekursor androgen atau estrone sulphatase bertindak untuk mengkonversi estrone-3-sulfat
untuk estrone; mRNA untuk aromatase sitokrom P450 terlokalisasi dalam homogenat
jaringan adenomyotic, dan protein P450 aromatase terlokalisasi dalam kelenjar adenomiosis.
Temuan ini dapat menjelaskan tingkat E2 lebih tinggi terdeteksi di menstruasi tetapi tidak
dalam darah perifer pada wanita dengan adenomiosis. Ada juga bukti diubah tipe-2 17bhidroksisteroid

dehidrogenase

di

endometrium

pada

wanita

dengan

adenomiosis

mengakibatkan peningkatan konversi E2 untuk estrone selama fase sekretori siklus. ER-
ekspresi berkurang dalam CD-1 model tikus neonatal untuk adenomiosis, namun penurunan
serupa dicatat setelah tamoxifen administrasi untuk C57 / BL6J tikus yang tidak berkembang
adenomiosis.5
Pola ER-b, PR-A, dan ekspresi PR-B adalah serupa dalam basalis endometrium dan
fokus adenomyotic. Lebih tinggi ER-b berekspresi dan kurangnya ekspresi PR mungkin
terkait dengan pengembangan dan / atau perkembangan adenomiosis dan mungkin
menjelaskan respon miskin adenomiosis ke agen progestasional.

Pada penyakit uterus yang estrogen-dependent seperti karsinoma endometri, endometriosis,

adenomiosis & leiomioma, tidak hanya terdapat reseptor Estrogen, namun juga aromatase,
enzim yang mengkatalisasi konversi androgen menjadi estrogen. Prekursor utama androgen,
Andronostenedione, dikonversi oleh aromatase menjadi Estrone. Sumber estrogen yang lain
yaitu Estrogen-3-Sulfat yang dikonversi oleh enzim Estrogen sulfatase menjadi Estrone, yang
hanya terdapat dalam jaringan adenomiosis. Nantinya Estrone akan dikonversi lagi menjadi
17-estradiol yang meningkatkan tingkat aktivitas estrogen. Bersama dengan Estrogen dalam
sirkulasi, akan menstimulasi pertumbuhan jaringan yang menggunakan mediator estrogen.
mRNA sitokrom P450 aromatase (P450arom) merupakan komponen utama aromatase yang

terdapat pada jaringan adenomiosis. Protein P450aromatase terlokalisir secara imunologis

dalam sel-sel kelenjar jaringan adenomiosis.4
Antara mekanisme patologikal lain yang estrogen-dependant adalah endometriosis dan
adenomiosis disebabkan oleh trauma. Aktivitas peristaltik rahim kronis atau fase terjadinya
hyperperistalsis pada interface endometrium-miometrium dekat raphe fundo-kornu, selain
itu,microtraumatisations disebabkan dengan aktivasi dari mekanisme TIAR (tissue injury and
repair). Dengan trauma yang sedang berlangsung, situs tersebut akan mengalami peradangan
dan estrogen yang diproduksi semakin meningkat akan mengganggu kontrol ovarium keatas
aktivitas peristaltik rahim secara parakrin, sehingga akhirnya terjadi hyperperistalsis
permanen dan kelangsungan proses penyakit memanjang.5
Konsep ini sekarang akan diperluas dan kemajuan terbaru dalam memahami patofisiologi
endometriosis dan adenomiosis akan ditinjau. Ini akan menunjukkan bahwa perkembangan
hasil penyakit sebenarnya dari trauma local rahim dan dari interaksi berikutnya dari dua
proses fisiologis independen, baik yang melibatkan fungsi regulasi dari estradiol: (A) sistem
endokrin ovarium yang berada di bawah kendali sumbu hipotalamus-hipofisis; dan (B) sistem
parakrin non-organ yang tidak spesifik yang secara lokal diaktifkan dalam proses dari cedera
jaringan dan
penyembuhan luka. Kami menciptakan akronim TIAR (cedera jaringan dan perbaikan) untuk
menggambarkan sistem biologis yang fundamental dan terjadi di seluruh tubuh ini. Dalam
berbagai jaringan mesenchymal, berikut cedera jaringan mekanisme TIAR cepat diaktifkan
dan menghasilkan produksi lokal estradiol. TIAR dianggap sebagai sistem independen
evolusioner dari prekursor steroid yang biasanya diproduksi di kelenjar endokrin seperti
kelenjar adrenal dan organ reproduksi. Ini menambah aspek lain terhadap fakta bahwa
sebagian besar peran regulasi dari estrogen meluas melewati sistem reproduksi. Dalam sistem
TIAR, estradiol memberikan efek penyembuhan terutama melalui reseptor estradiol (ER2)
dan akhirnya berlaku peningkatan regulasi gen estrogen-dependent tertentu.5
Tissue injury and repair (TIAR)5
Penelitian yang dilakukan selama bertahun-tahun terakhir telah menunjukkan peran
penting dari strain mekanik dalam fungsi normal dan patologis dari berbagai jaringan. Selain
itu, menjadi jelas bahwa mekanisme molekuler yang berhubungan dengan strain mekanik,
cedera, dan perbaikan menampilkan pola yang sangat mirip dalam jaringan yang berbeda dan

melibatkan ekspresi aromatase P450 dan produksi lokal estrogen. Sekuel dari cedera jaringan
dan perbaikan, namun, dapat menjadi sangat spesifik tergantung pada struktur dan fungsi
jaringan dan organ yang terlibat seperti tendon dan tulang rawan di tulang dan intima dalam
sistem kardiovaskular, masing-masing. Hal ini penting, ketika jaringan, seperti halnya dengan
rahim, secara fisiologis sangat estrogen sensitif dan ketika cedera kronis dalam karakter.
Kemungkinan bahwa disfungsi uterus ini pada wanita dengan endometriosis dan adenomiosis
adalah hasil dari hyperestrogenism archimetral. Ada beberapa jalur bukti yang mendukung
gagasan ini.
1. Dibandingkan dengan kontrol normal dan berbeda dengan tingkat estradiol darah perifer
meningkat pada darah menstruasi wanita dengan endometriosis dan adenomiosis
2. Ekspresi P450 aromatase meningkat pada jaringan adenomyotic dan dalam endometrium
ektopik dan eutopik dari wanita dengan endometriosis.
3. Sebuah gen yang sangat estrogen-dependent, Cyr61, diregulasi dalam endometrium
eutopik pada wanita dengan endometriosis dan juga pada lesi ektopik serta dalam
endometriosis eksperimental.
4. aktivitas peristaltik miometrium subendometrial dapat meningkat secara cepat dengan
peningkatan estradiol di perifer selama hiperstimulasi ovarium yang dikontrol. Intensitas
aktivitas peristaltik rahim pada wanita dengan endometriosis menyerupai wanita selama
hiperstimulasi ovarium yang dikendalikan meskipun tingkat estradiol perifer berada dalam
kisaran normal.
Hyperperistalsis disebabkan oleh produksi estrogen lokal akan menybabkan trauma
mekanik mengakibatkan deskuamasi meningkat dari fragmen endometrium basal dan dalam
kombinasi dengan peningkatan kapasitas transportasi rahim retrograde, di ditingkatkan
penyebaran transtubal fragmen tersebut. Hyperperistalsis dan peningkatan tekanan intrauterin
dengan waktu, akan mengakibatkan dehisensi miometrium yang disusupi endometrium basal
dengan pengembangan sekunder jaringan otot peristromal. Adenomiosis difus atau fokal dari
berbagai tingkat terjadi. Adenomiotik foci biasanya terlokalisasi di anterior dan / atau
posterior dengan preferensi posterior tapi jarang di dinding lateral korpus uterus. Lesi awal
biasanya hadir dekat dengan "fundo-kornu raphe" dari archimyometrium tersebut.

Seperti sudah ditunjukkan di bagian pengantar, studi terbaru menunjukkan bahwa

estradiol memainkan peran sentral di mana-mana dalam proses penyembuhan luka. Ini
mungkin fungsi tua evolusi hormon yang tampaknya terutama dimediasi oleh ER(ER2).
Hewan percobaan dengan stres chemotoxic dan mekanik untuk astroglia
dan jaringan kandung kemih serta studi dengan jaringan ikat terisolasi seperti fibroblas dan
tulang rawan telah mengungkapkan bahwa cedera jaringan dan peradangan dengan
penyembuhan selanjutnya dikaitkan dengan proses fisiologis tertentu yang melibatkan
produksi lokal estrogen dari prekursor. Interleukin-1 (IL-1) aktivasi imbas dari
siklooksigenase-2 enzim (COX-2) hasil dalam produksi prostaglandin E 2 (PGE2), yang pada
gilirannya mengaktifkan STAR (steroidogenik protein regulator akut) dan P450 aromatase.
Dengan demikian, dengan peningkatan transportasi kolesterol pada membran dalam
mitokondria, testosteron dapat dibentuk dan aromatised ke estradiol yang diberikannya
proliferatif dan efek penyembuhan melalui ER2. Dalam penelitian dengan fibroblas, itu
menunjukkan bahwa langkah pertama kaskade ini dapat diaktifkan oleh regangan biofisik
yang tampaknya kecil. Setelah penghentian ketegangan dan penyembuhan, proses ini
menurunkan regulasi dan produksi lokal estrogen atau peningkatan regulasi dari estrogendependent gen berhenti. kaskade ini bahkan dapat diaktifkan dalam jaringan yang biasanya
tidak mengekspresikan P450 aromatase, menunjukkan pentingnya fisiologis dasar dari
produksi lokal estrogen di TIAR. Kesamaan dari biologi molekuler dari TIAR di berbagai
jaringan dengan yang dijelaskan dalam endometriosis kuat bahwa ini merupakan mekanisme
yang mendasari umum dari kedua proses.
Uterine autotraumatisation5
Hal ini dipahami bahwa serat miometrium dan fibroblas pada interface endometriummiometrium dekat raphe fundo-kornu terpajan dengan peningkatan strain mekanik selama
pertengahan siklus, bukan hanya karena sekresi estradiol ovarium memuncak pada waktu itu
tetapi juga karena tambahan regangan mekanik dikenakan pada sel-sel ini karena estradiol
yang mencapai uterus melalui sistem lawan arus utero-ovarium dan ianya juga
mengendalikan arah transportasi ke atas. Transportasi sperma yang dikendalikan dimulai
selama fase pertengahan folikuler dari siklus ketika folikel dominan menjadi terlihat. Arti
penting dari raphe fundo-kornu sebagai situs dari kecenderungan untuk strain mekanik
didokumentasikan oleh

pengamatan bahwa adenomiosis awal biasanya berkembang di garis tengah sagital bagian
mid-fisik dan fundus rahim. Bahkan dalam kasus-kasus yang lebih maju adenomiosis
perluasan zona junctional pada MRI sering menunjukkan dominan di lokasi tersebut.
Microtraumatization5
Percobaan dengan fibroblas dibudidayakan telah menunjukkan bahwa strain mekanik
dalam batas-batas tertentu adalah fisiologis sel-sel tersebut. Namun, bahkan kenaikan kecil
dalam regangan mekanik mengakibatkan dan aktivasi COX-2 dan produksi PGE 2, mekanisme
biokimia dasar cedera jaringan yang mendasarinya, dan juga dalam produksi interleukin-8.
Dengan demikian, sehubungan dengan miometrium subendometrial, penyimpangan dari pola
endokrin siklik normal dengan kenaikan atau perpanjangan peristaltik rahim disebabkan
stimulasi estradiol bisa membebani mekanik supraphysiological pada sel-sel dekat raphe
fundo-kornu. Hal ini memudahkan untuk berspekulasi bahwa kejadian seperti fase folikular
berkepanjangan, siklus atau periode persistensi folikel dan juga kehadiran folikel antral besar
di kedua ovarium sebelum pemilihan yang pasti dari folikel dominan akan memaksakan
anovulasi, dengan peningkatan atau berkepanjangan stimulasi estrogenik, strain mekanik
yang lebih kuat ke atas serat otot dan fibroblas. Bahwa dalam waktu lama stimulasi
estrogenik mungkin mempromosikan perkembangan endometriosis didokumentasikan dalam
sebuah studi yang bertujuan memeriksa komponen herediter endometriosis pada monyet
rhesus terjajah. Hanya sejarah penerapan patch estrogen (selain riwayat trauma oleh
histerotomi) menunjukkan hubungan yang signifikan dengan endometriosis. Penyimpangan
siklik dibahas di atas, yang mungkin memiliki juga latar belakang keturunan, sering terjadi
selama periode awal kehidupan reproduksi. Ini sependapat dengan onset awal endometriosis
dalam kebanyakan kasus. Tetapi juga faktor-faktor lain yang harus dipertimbangkan yang
mungkin meningkatkan kerentanan terhadap strain mekanik dan cedera jaringan.
Dalam hal apapun, peregangan berlebihan yang berulang dan berkelanjutan serta cedera
dari miosit dan fibroblas pada interface endometrium-miometrium dekat dengan raphe fundokornu akan mengaktifkan sistem TIAR secara fokal dengan produksi lokal peningkatan
estradiol. Proses ini dimulai pada tingkat mikroskopis dan penyembuhan lengkap mungkin
mungkin terutama jika strain mekanik dengan cedera jaringan berikutnya kebetulan hanya
event tunggal atau diikuti dengan fase lagi ketenangan rahim seperti selama kehamilan dan
menyusui. Langkah pertama selama

fase tunggal cedera, dislokasi transtubal fragmen

endometrium basal mungkin terjadi. Selain probabilitas sangat rendah pembibitan transtubal

fragmen endometrium basal pada wanita normal, peristiwa tunggal seperti dapat memberikan
kontribusi untuk pengembangan endometriosis panggul tanpa gejala. Dalam kasus implantasi
yang tidak disengajakan dan ditempat

yang tidak menguntungkan, seperti ovarium,

endometriosis intraperitoneal parah bisa berkembang tanpa keterlibatan lebih lanjut

dari rahim dalam proses penyakit seperti yang ditunjukkan oleh zona junctional normal di
MRI. Dengan melanjutkan aktivitas hyperperistaltic dan cedera berkelanjutan, namun,
penyembuhan pada raphe fundo-kornu tidak akan terjadi dan peningkatan jumlah fokus
terlibat dalam proses ini cedera, proliferasi, dan peradangan kronis. Ekspansi atau akumulasi
situs tersebut dengan sistem Tiar diaktifkan menjadikan daerah lokal endometrium basal
berfungsi sebagai kelenjar endokrin yang menghasilkan estradiol.
Auto traumatization5
Produksi estrogen fokus mungkin mencapai tingkat jaringan yang, secara parakrin,
bertindak atas archimyometrium dan meningkatkan rahim aktivitas peristaltik mungkin
dimediasi oleh oksitosin endometrium dan reseptornya. Sebagaimana diuraikan sebelumnya,
hyperperistalsis menyebabkan terbuka rahim auto-traumatisasi, detasemen fragmen
endometrium basal, dan dislokasi transtubal mereka ke dalam rongga peritoneum serta
pertumbuhan infiltratif endometrium basal ke dalam miometrium yang mendasari sehingga
endometriosis panggul dan adenomiosis uterus, masing-masing. Yang terakhir ini dapat
berkembang kronis dari waktu ke waktu. endometriosis panggul telah dijelaskan pada remaja
putri sebelum menarche dan metaplasia selom telah diusulkan sebagai mekanisme yang
mendasari. folikel antral besar yang diamati dalam ovarium perempuan belum haid yang
mungkin merangsang peristaltik rahim. Dengan demikian, detasemen dan transportasi ke atas
fragmen endometrium basal dari kurang lebih distimulasi endometrium pada anak perempuan
ini harus dipertimbangkan juga. Dalam hal ini, pentingnya menstruasi dalam proses penyakit
harus lebih tepat didefinisikan. Selama menstruasi endometrium basal yang maksimal
terkena. Ini memfasilitasi, di hadapan hyperperistalsis, baik, detasemen fragmen
endometrium basal dan transportasi ke atas mereka.

Infiltrasi endometrium
st
Desquamasi
bagian
dari
step
injury
basal ke1dalam
endometrium basal

miometrium

TIAR
Hyperperistalsis
2nd step injury

Diagram 1 : Aspek dasar dari biologi molekuler dari mekanisme fisiologis tissue injury and

archimyometriu
Estradiol-17
m

repair (TIAR)

Lesi endometrium
Dislokasi langsung bagian
dari endometrium basal
Trauma iatrogenik

Auto-traumatisasi

TIA

Lesi
adenomiotik
TIA
R

RR
Endometriosis
infiltrasi dalam

Dislokasi
transtub
al

Diagram 2 :Model patofisiologi endometriosis dan adenomiosis. Luka jaringan di kedalaman

endometrium dan aktivasi sistem 'tissue injury and repair' (TIAR) merupakan dasar dalam
pengembangan penyakit. Ini berkaitan dengan perkembangan andometriosis / adenomiosis
secara spontan serta yang disebabkan oleh trauma iatrogenik. Persegi panjang putus-putus
menggambarkan bagian extrauterin dari proses penyakit.