Machine Translated by Google

Lihat diskusi, statistik, dan profil penulis untuk publikasi ini di: https://www.researchgate.net/publication/322180345

Rahim—Endometrium
Bab · Januari 2018
DOI: 10.1016 / B978-0-12-801238-3.64654-8

KUTIPAN BACA

5 11.980

1 penulis:

John D Aplin
Universitas Manchester

441 PUBLIKASI 14.491 KUTIPAN

LIHAT PROFIL

Beberapa penulis publikasi ini juga mengerjakan proyek terkait ini:

Natalie Cureton PhD - Pengembangan nanocarrier untuk pengiriman obat yang ditargetkan ke proyek Tampilan plasenta

Proyek Tampilan Implantasi

Semua konten yang mengikuti halaman ini diunggah oleh John D Aplin pada 04 Juli 2018.

Pengguna telah meminta peningkatan file yang diunduh.

Machine Translated by Google

Dari: Encyclopedia of Reproduction, Pemimpin Redaksi Michal Skinner,

Edisi ke-2, Elsevier Online, 2018; Volume II,Reproduksi Wanita, editor
Tom Spencer dan Jodi Flaws https:// www.elsevier.com/ books/
encyclopedia-ofreproduksi/ skinner/ 978-0-12-811899-3

Rahim—Endometrium
John Aplin
john.aplin@manchester.ac.uk
Universitas Manchester, Manchester, Inggris Raya

Ilmu urai
Rahim terdiri dari lapisan mukosa, endometrium, dan selubung otot luar, miometrium,
terbungkus dalam lapisan serosa (perimetrium). Keduanya adalah target aksi hormon steroid.
Pada manusia dan banyak primata, rahim memiliki satu korpus yang terhubung melalui dua
saluran tuba ke ovarium kanan dan kiri. Selama kehamilan, organ berkembang dengan
pertumbuhan konsepsi, dan endometrium dan miometrium menjadi lebih tipis.

Suplai vaskular ke uterus berasal dari arteri ovarium dan aorta desendens. Pada manusia
terdapat dua arteri uterina yang berjalan secara lateral dalam arah cephalocaudal. Pada
spesies bicornuate seperti tikus dan tikus, suplai vaskular berasal dari pleksus sentral
(mesometrium) yang berasal dari satu arteri uterina. Arteri arkuata (sirkumferensial)
menghubungkan arteri uterina ke serangkaian arteri radialis, yang pada gilirannya mensuplai
arteri spiralis yang menjadi arteriol di endometrium. Mereka memberi makan pleksus kapiler
substansial yang mengelilingi kelenjar dan membuka ke saluran yang lebih luas di dekat
permukaan jaringan. Hampir dua kali lipat aliran melalui arteri uterina terjadi selama paruh
kedua kehamilan pada wanita, diameternya tampaknya meningkat sebagai respons terhadap
estrogen. Arteri berbentuk spiral di miometrium bagian dalam dan endometrium menghasilkan
peningkatan impedansi di sirkuit, mungkin sebagai cara untuk melindungi embrio yang
berimplantasi. Selama kehamilan, arteri spiralis dirombak untuk memungkinkan tekanan rendah,
aliran volume tinggi melalui plasenta.

Endometrium Tidak Hamil

Lumen uterus dilapisi oleh epitel permukaan kuboid sederhana, bermuara ke kelenjar
tubulus yang memanjang secara radial, berakhir di zona junctional dengan
miometrium. Kelenjar juga dilapisi oleh epitel berlapis tunggal yang bervariasi dari kolumnar
hingga kuboid pada wanita. Di bawahnya terdapat jaringan stroma yang mengandung mesenkim
Machine Translated by Google

dan sel-sel kekebalan, pembuluh darah dan saraf semuanya diatur dalam matriks
ekstraseluler kolagen. Zona junctional adalah lapisan diskrit, terlihat oleh ultrasound atau
pencitraan resonansi magnetik.

Siklus Menstruasi dan Estrous

Antara menarki dan menopause, wanita biasanya mengalami sekitar 400 siklus
menstruasi sebagai respons terhadap perubahan kadar hormon ovarium. Ada gradien
responsivitas hormon dalam jaringan endometrium: fungsional atas (sekitar 80% dari
kedalaman jaringan pada pertengahan siklus) mengalami perubahan histologis yang nyata,
sedangkan basalis menunjukkan perubahan yang lebih halus. Lebih dari tiga perempat dari
lapisan endometrium hilang saat menstruasi, meninggalkan basal tipis tempat regenerasi
bebas bekas luka terjadi. Fase proliferasi berikutnya sama dengan fase folikular di ovarium.
Regenerasi dirangsang oleh estradiol ovarium (E2), endometrium tumbuh dari <2 mm (Gbr.
1) menjadi 7 mm pada akhir fase proliferasi. Dalam 2 hari setelah akhir menstruasi, sel-sel
epitel yang bermigrasi dari bukaan kelenjar telah memulihkan permukaan jaringan dengan
epitel luminal baru.
Jaringan menebal di bawah pengaruh estrogen, kelenjar memanjang, sel stroma berproliferasi
dan menghasilkan matriks ekstraseluler kolagen yang melimpah, dan angiogenesis
memulihkan jaringan vaskular.

Gambar 1 Histologi uterus dalam siklus menstruasi. Kiri dan tengah, fase proliferasi
menunjukkan epitel luminal endometrium dan kelenjar tubulus di atas jaringan miometrium yang
mengandung arteri spiralis. Kanan, endometrium fase sekretori akhir. pewarnaan H&E.

Pada fase proliferasi akhir, tingkat hormon luteinizing (LH) meningkat ke puncak, dan
produksi progesteron dimulai di folikel. Ovulasi terjadi, dan progesteron (P4) dan E2 dari
korpus luteum bekerja bersama pada endometrium, yang sekarang memasuki fase
sekretoriknya dengan timbulnya diferensiasi sel dan penurunan aktivitas proliferasi. Awalnya
efeknya paling menonjol di epitel kelenjar, yang mulai mengumpulkan glikogen dalam massa
sitoplasma subnuklear (fase sekretori awal). Tumpukan tubulus interdigitasi yang tidak biasa
yang dikenal sebagai sistem saluran nukleolus (NCS), terdapat pada 5% sel epitel
Machine Translated by Google

inti pada fase pertengahan sekretori. Pembesaran mitokondria epitel terjadi. Pada pertengahan
fase sekretorik sel epitel mulai melepaskan zat sekretorik, mengisi lumen kelenjar. Sel-sel epitel
bersilia, yang menonjol pada leher kelenjar dan paling banyak pada saat ini, mengalirkan sekret
ke dalam lumen uterus.
Sekresi bertahan hingga fase sekretori akhir (Gbr. 1).

Pada fase pertengahan sekretorik, area edema muncul di stroma, menunjukkan remodeling
ECM. Arteriol di fungsionalis memanjang dan mengasumsikan bentuk spiral yang khas.
Pada fase proliferasi, agregat limfoid terbentuk di basalis endometrium; ini mengandung
sel T dan B yang menyebar kemudian dalam siklus. Sel Treg , makrofag, sel dendritik dan
sel mast juga ada. Sel-sel kekebalan lebih lanjut, terutama sel-sel pembunuh alami rahim,
direkrut kemudian dalam siklus.

Fase pertengahan sekretori mewakili titik nodal. Jika pembuahan terjadi, CL diselamatkan
oleh konseptus seperti yang dijelaskan di bawah ini. Tingkat progesteron meningkat dan
stroma endometrium mulai berdiferensiasi. Jika tidak, kadar steroid mencapai maksimum
sekitar seminggu setelah ovulasi, dan kemudian menurun, menyebabkan menstruasi.

Hormon Seks dan Reseptornya

Kerja steroid seks di endometrium sebagian besar terjadi sebagai akibat dari pengikatan
reseptor nuklir serumpunnya, reseptor estrogen (ERÿ dan ERÿ) dan reseptor progesteron
(PGR, dengan varian splice A dan B), yang merupakan faktor transkripsi. Banyak, tetapi tidak
semua, sel-sel di endometrium mengekspresikan reseptor-reseptor ini. Selain itu ada reseptor
"non-klasik" di permukaan sel: untuk estrogen, varian dari reseptor estrogen nuklir dan reseptor
berpasangan G-protein; untuk progesteron, anggota keluarga PGRMC dan reseptor progesteron
membran (mPR). Reseptor permukaan sel memediasi respons yang lebih cepat terhadap
stimulasi steroid yang tidak bergantung pada perubahan transkripsi.

Beberapa efek steroid memerlukan aksi parakrin antara populasi sel dalam lingkungan
jaringan 3D, dan ada bukti yang jelas untuk komunikasi dua arah antara sel epitel dan
stroma, baik pada siklus tidak hamil dan pada saat implantasi. Beberapa deskripsi disertakan
di bawah ini tetapi ruang lingkup artikel ini tidak mengizinkan akun terperinci.

ERÿ dan ERÿ dikodekan oleh dua gen yang berbeda. ERÿ adalah isoform dominan yang
diekspresikan dalam endometrium, dan pengikatan ligan merangsang proliferasi dalam sel
kelenjar dan stroma selama fase proliferasi, dengan penurunan tajam pada fase sekretori.
Pemberian sinyal melalui jalur phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B (PI3K/AKT) dan
hiperfosforilasi protein retinoblastoma (Rb) dan p107 mengaktifkan mesin replikasi DNA untuk
entri fase-S. Di laboratorium
Machine Translated by Google

hewan pengerat, E2 merangsang proliferasi epitel melalui jalur parakrin di mana mengikat
stroma ERÿ mengarah ke produksi FGF, pada gilirannya mendorong proliferasi epitel dengan
mengaktifkan ekstraseluler pengatur sinyal kinase (ERK) 1 dan 2 atau PI3K/AKT. Ekspresi
ERÿ yang persisten dalam sel epitel dapat membantu mereka menghindari apoptosis. Hal
yang sama mungkin terjadi pada manusia, karena sebagian besar sel epitel endometrium
dengan cepat menghentikan proliferasi in vitro, yaitu tanpa adanya stroma.
Tindakan penting lebih lanjut dari E2 adalah menginduksi PR dalam sel-sel endometrium.
Selama fase sekretori, P4 melawan efek mitogenik dari E2 dan merangsang diferensiasi
stroma dan fungsi sekresi kelenjar. Ablasi PR murine menghasilkan respons hiperplastik
terhadap E2 dan P4 di epitel. Tindakan anti-proliferatif P4 pada epitel dimediasi oleh down-
regulasi ER dan induksi 17ÿ-hidroksisteroid dehidrogenase Tipe 2, yang mengkatalisis
konversi E2 menjadi estron, yang kurang aktif. Mekanisme kontribusi lainnya termasuk
interaksi parakrin di mana faktor transkripsi HAND2 diinduksi dalam stroma, dan menekan
ekspresi FGF.

PRA dan PRB adalah varian sambatan dari reseptor. PRA mendominasi di
endometrium. Namun, setelah ablasi PRA endometrium murine, proliferasi epitel
dipertahankan pada pengobatan P4, dan respons ini tergantung pada PRB.
PR epitel juga mempengaruhi fungsi stroma: knockdown selektif Pgr epitel pada tikus
menyebabkan infertilitas dengan desidualisasi yang gagal.

Sel lain di endometrium yang mengekspresikan reseptor steroid termasuk sel endotel
vaskular (PRB, ER) dan sel uNK (PRB).

Haid
Pada pertengahan hingga akhir fase sekretorik, progesteron memberikan efek antiinflamasi
pada endometrium. Sel-sel stroma yang telah terpapar P4 selama lebih dari seminggu
memulai perubahan karakteristik yang dikenal sebagai desidualisasi, yang dibahas dalam
bagian “Desidualisasi” . Sel stroma endometrium desidualisasi mengekspresikan faktor
jaringan, yang dapat mengaktifkan kaskade pembekuan jika terjadi kebocoran plasma
interstisial. Penurunan tajam progesteron pada fase akhir sekretorik menyebabkan reduksi
dismutase superoksida Cu/Zn dan hilangnya perlindungan terhadap kerusakan oksidatif.
Akibatnya, IÿB terdegradasi dan penghambatannya terhadap NF-ÿB terangkat. NF-kB
bergerak ke dalam inti sel dan berikatan dengan reseptor progesteron, menambah penarikan
progesteron yang efektif. Ini mengaktifkan produksi enzim siklooksigenase 2 (COX2), yang
mengkatalisis sintesis prostaglandin E2 dan F2ÿ; PGF2ÿ bersifat vasokonstriksi, sedangkan
PGE2 meningkatkan kebocoran pembuluh darah. Endotelin (ET-1) meningkat, menambah
vasokonstriksi lebih lanjut. Arteri spiral, lokus kontrol utama menstruasi, adalah target utama
dari tindakan ini. Pembuluh darah ini unik untuk endometrium manusia/primata
Machine Translated by Google

dan sangat sensitif terhadap progesteron. Mereka dikendalikan oleh sel-sel perivaskular
(otot polos dan perisit).

Tindakan lain dari NF-kB nuklir adalah untuk meningkatkan transkripsi dari gen yang
mengkode repertoar besar sitokin dan kemokin pro-inflamasi. Kemokin, yang awalnya
diproduksi oleh sel stroma, merekrut sel inflamasi—neutrofil, monosit, dan eosinofil—dari
sirkulasi. Sel mast diaktifkan.
Sel-sel inflamasi dan sel-sel epitel dan stroma residen menghasilkan repertoar matriks
metaloproteinase (MMPs) yang, setelah aktivasi ekstraseluler, melanjutkan untuk memecah
ECM untuk mengacaukan fungsionalis. Kelenjar runtuh, memperoleh penampilan bergerigi.
Tingkat aktivator plasminogen meningkat untuk mencerna fibrin, dan kerusakan jaringan
menyebabkan pelepasan kira-kira dua pertiga bagian atas endometrium, termasuk sebagian
besar fungsionalis. Pembuluh darah menyempit untuk membatasi perdarahan, dan faktor
jaringan yang tersedia secara lokal memicu pembekuan.

Penyempitan pembuluh darah menyebabkan iskemia dan hipoksia pada jaringan; pada
gilirannya ini mengaktifkan faktor 1 yang diaktifkan hipoksia (HIF1ÿ), faktor transkripsi yang
mengaktifkan satu set gen hilir yang diperlukan untuk regenerasi pascamenstruasi. Salah
satunya adalah vascular endothelial growth factor (VEGF), yang penting untuk regenerasi
pembuluh darah. Fenotip sel inflamasi, terutama pada makrofag dan neutrofil, bergeser dari
pro- ke antiinflamasi, dan sel-sel ini menghasilkan faktor pertumbuhan lain yang berkontribusi
pada regenerasi.

Menstruasi terjadi pada beberapa spesies: manusia, beberapa primata lain dan kelelawar
tertentu. Rangkaian peristiwa yang memulai dan kemudian mengontrol menstruasi pada
siklus nonkonsepsi bergantung pada keberadaan sel stroma yang mengalami desidualisasi.
Ini ditunjukkan dengan baik pada tikus, di mana desidualisasi terjadi pada stroma yang
tersensitisasi steroid hanya ketika stimulus diterima dari embrio yang ditanamkan. Pada
spesies ini, penghentian steroid secara eksperimental menghasilkan penurunan kadar
sirkulasi yang jauh lebih curam daripada pada siklus estrus normal. Ini memicu menstruasi,
tetapi hanya jika stroma telah memulai desidualisasi. Pada spesies yang tidak mengalami
menstruasi, remodeling jaringan terjadi saat korpus luteum mengalami regresi pada akhir
siklus estrus, dan ini dicapai tanpa pelepasan endometrium.

Progenitor dan Stem Cells dan Pembaruan

Endometrium
Berdasarkan pertumbuhan in vitro klon dari sel tunggal, ada populasi sel progenitor stroma
(~ 1%) serta populasi cadangan epitel yang lebih kecil (~ 0,2%) (CD44 +/label-retaining dan
clonogenic in vitro). Sel-sel stroma tampaknya berada in vivo di lokasi peri-vaskular
berdasarkan profil ekspresi penandanya
Machine Translated by Google

CD146(+)/PDGFRÿ(+)/SUSD2(+), dan mereka mungkin diambil dari populasi perisit.

Meskipun basalis endometrium biasanya diharapkan untuk bertindak sebagai reservoir
jaringan dari mana regenerasi pasca-menstruasi dapat terjadi, baik sel-sel klonogenik epitel
dan stroma dapat dipulihkan dari jaringan fungsionalis yang diambil sampelnya menggunakan,
misalnya, alat penghisap pipa. Mereka menarik dalam konteks gangguan proliferasi
endometrium seperti adenomiosis dan sindrom Asherman, serta dalam pembentukan lesi
endometrium dari jaringan yang terlepas saat menstruasi dan refluks melalui saluran tuba.

Meskipun sebagian besar sel-sel fungsionalis pada ketebalan penuh mungkin diturunkan oleh
aktivasi sel-sel yang menetap di basalis ke dalam siklus proliferasi, ada bukti bahwa beberapa
dapat direkrut dari sel-sel dalam sirkulasi. Wanita yang telah menjalani transplantasi darah
atau sumsum tulang membawa sel donor yang dapat dikenali berdasarkan antigen
histokompatibilitasnya pada permukaan sel. Sel-sel tersebut dapat ditemukan di endometrium
beberapa tahun setelah transplantasi, dan mereka berkontribusi pada kompartemen sel
stroma dan epitel. Pada tikus, pengamatan serupa telah dilakukan setelah transplantasi sel
sumsum tulang bertanda fluoresen, yang menunjukkan bahwa proses ini terjadi bahkan pada
spesies yang tidak mengalami menstruasi.

Kehamilan
Ada keragaman antarspesies yang luar biasa dalam bentuk plasenta, dengan
implantasi dalam atau superfisial dan dari satu ke banyak keturunan. Analisis genomik
komparatif menunjukkan bahwa plasenta telah berevolusi sebagai respons terhadap
kendala yang dipaksakan oleh lingkungan rahim ibu.

Awalnya blastokista yang menetas menempel pada epitel luminal endometrium. Hal ini dapat
mengakibatkan interaksi adhesif yang bertahan lama, seperti yang diperlukan dalam
plasentasi epiteliokorial (misalnya, pada babi, domba, dan sapi). Di sini konseptus
dipertahankan dalam lumen uterus selama kehamilan dan nutrisi ditransfer dari kapiler ibu
melintasi epitel luminal ke trofoblas yang berhadapan atau melekat. Pada implantasi
interstisial (manusia (Gbr. 2) dan hewan pengerat laboratorium) perlekatan pada epitel
luminal diikuti dengan cepat oleh invasi stroma di bawahnya.
Machine Translated by Google

Gbr. 2 Embrio Falkiner: tahap vili sekunder, sekitar hari ke 27 dari periode menstruasi
terakhir. Biru mewakili embrio (tahap cakram bilalaminar) dan plasenta (tahap vili sekunder;
biru). Jaringan ibu berwarna sawi. Perhatikan desidua yang sangat kelenjar dan hipersekresi
di bawah embrio. Decidua telah memanjang di atas implan, membungkusnya. Invasi
trofoblas telah dimulai tetapi sel tidak berwarna karena ini tidak dikenali pada saat publikasi.

Dicetak ulang dengan izin dari Falkiner, N. (1932) British Empire Journal of Obstetrics
and Gynecology, 39(3), 471–506.

Pada mencit dan tikus, implantasi menginduksi peningkatan sementara permeabilitas

vaskular yang bergantung pada pengikatan P4 ke PR di endotel vena, di mana ia
mengaktifkan faktor transkripsi lain, NR4A1 untuk memulai relaksasi dalam fungsi penghalang
dinding pembuluh darah.

Penyelamatan korpus luteum dilakukan pada manusia oleh chorionic gonadotrophic

yang dilepaskan oleh trofoblas, yang berjalan ke ovarium dan mengikat reseptor LH. Hanya
primata dan equid yang menghasilkan CG, dan ada banyak mekanisme alternatif
penyelamatan CL di dunia hewan. Sebagai contoh, tikus menggunakan prolaktin, sedangkan
pada ruminansia, interferon tau yang diturunkan dari trofoblas berikatan dengan epitel luminal,
memulai kaskade pensinyalan yang menghalangi produksi luteolitik prostaglandin F2ÿ.

Desidualisasi
Desidualisasi adalah proses diferensiasi stroma yang terbatas pada spesies di mana
implantasi embrio terjadi secara interstisial, menciptakan antarmuka antara trofoblas dan
stroma uterus ibu.

Pada wanita, sel-sel desidua mulai muncul pada transisi sekretori pertengahan-
sekretori-akhir, sekitar hari ke-23 dari siklus. Oleh karena itu, perlu dicatat bahwa implantasi
terjadi pada manusia sebelum perubahan desidua dimulai di stroma endometrium; meskipun
ada beberapa pengamatan langsung dari tahap ini, desidualisasi mungkin dimulai 1-3 hari
setelah trofoblas mulai menembus stroma. Sel desidua muncul dengan diferensiasi sel
stroma residen sebagai respons terhadap paparan yang berkepanjangan
Machine Translated by Google

menjadi progesteron, dengan mengikat PRA menyebabkan reseptor fosforilasi,

disosiasi dari protein pendamping, dimerisasi, mengikat elemen respon dalam gen tertentu,
perekrutan koaktivator dan akhirnya transkripsi. Reorganisasi kromatin yang dihasilkan dan
perubahan luas genom dari modifikasi histone memunculkan repertoar ekspresi gen yang
sangat berbeda.

Peningkatan cAMP intraseluler juga diperlukan untuk desidualisasi, dan dicapai dengan
stimulasi beberapa reseptor berpasangan G-protein yang mengarah ke aktivasi adenil
siklase dan, pada gilirannya, aktivasi protein kinase A yang bergantung pada cAMP yang
bekerja pada target di sitoplasma atau nukleus. . Ligan ekstraseluler yang terlibat inisiasi
kaskade ini termasuk prostaglandin PGE2, hCG, LH, follicle stimulating hormone (FSH),
dan corticotropin-releasing hormone (CRH).
Selain itu, subfamili gen yang berbeda diaktifkan oleh pengikatan androgen pada
reseptornya dalam sel yang mengalami desidualisasi; ini mungkin diperlukan untuk
reorganisasi sitoskeletal yang mengarah pada perubahan morfologis. Sel-sel membesar,
menumpuk lemak dan butiran glikogen, memperoleh bentuk poligonal yang berbeda, dan
mulai menghasilkan repertoar karakteristik zat sekretori termasuk prolaktin dan protein
pengikat faktor pertumbuhan seperti insulin 1 (IGF-BP1). Mereka mengekspresikan repertoar
enzim antioksidan termasuk glutathione peroxidase (GPX) 3, monoaminoxidase A,
superoxide dismutase (SOD) 2, glutathione transferase, peroxiredoxin 4 dan thioredoxin,
dan sebagai hasilnya tahan terhadap kerusakan DNA dan kematian sel yang disebabkan
oleh oksigen reaktif bebas. spesies radikal.

Tidak semua sel stroma mengalami desidualisasi; perubahan morfologi yang khas
pada awalnya terlihat paling menonjol di sel-sel dekat arteriol spiral dan di bawah epitel
luminal. Ada bukti untuk ceruk periarteriolar yang berisi subpopulasi sel yang berbeda (~
5% dari populasi stroma) yang dapat berkontribusi pada regenerasi setelah kehamilan.
Mereka mengandung domain Sushi protein permukaan yang mengandung 2 (SUSD2) dan
mengekspresikan gen terkait vaskular seperti ELN (elastin), MYH11 (myosin 11) dan aktin
otot polos, serta NOTCH3 dan penanda sel niche MCAM (CD146). Beberapa persen bersifat
klonogenik in vitro, sedangkan SUSD2-
populasi negatif mengandung setidaknya 10 kali lebih sedikit sel klonogenik. Sel in vitro
dapat berubah dari SUSD2-positif ke negatif dan sebaliknya, dan keduanya dapat
mengalami desidualisasi in vitro di bawah protokol stimulasi standar. Namun, sel-sel positif
merespons desidualisasi dengan meningkatkan produksi sekelompok imunomodulator dan
faktor trofik. Sel-sel stroma tampaknya sensitif terhadap pensinyalan komunitas lokal,
bekerja sama untuk mencapai titik akhir biologis tingkat jaringan dengan melakukan
diversifikasi dalam karakteristik amplop fenotipik dari lingkungan tertentu. Kemunculan
kembali sel SUSD2 + setelah menstruasi atau kehamilan mungkin bergantung pada
penciptaan kembali ceruk periarteriolar yang permisif selama regenerasi.

Desidualisasi memulai reorganisasi matriks ekstraseluler di fungsionalis.

Komponen membran basement termasuk kolagen IV dan laminin diproduksi
Machine Translated by Google

(Gbr. 3), dan pada manusia diuraikan menjadi membran basal periseluler dalam sel yang
telah mengalami transisi morfologis klasik menjadi bentuk poligonal besar. Sel-sel ini
mungkin sessile, sementara sel-sel lain mungkin tetap motil, memungkinkan ruang di atas
embrio yang berimplantasi diperbaiki dan diisi oleh stroma dengan epitel penutup.
Pergantian aktif kolagen fibrilar utama (tipe I, III dan V) terjadi; jika penghambat MMP
TIMP1 diekspresikan secara berlebihan dalam sel stroma pada tikus, tingkat desidualisasi
berkurang, dan embrio dipindahkan ke mesometrium dengan kontrol orientasi yang kurang
ketat. Kolagen tipe VI, yang membentuk mikrofibril yang membungkus dan menstabilkan
organisasi komponen fibrilar utama ECM, hilang dari sebagian besar stroma, tetapi
tertahan di sekitar pembuluh darah. ECM yang lebih longgar mungkin memiliki kapasitas
untuk berkembang untuk mengakomodasi embrio yang ditanamkan. Selain itu ligan
seperti laminin di ECM desidua (Gbr. 3) melibatkan integrin pada permukaan trofoblas
untuk mendorong invasi. Dalam konteks ini adalah instruktif bahwa implantasi gagal pada
embrio tikus yang tidak memiliki subunit integrin beta1, yang berpasangan dengan banyak
subunit alfa yang berbeda untuk membentuk keluarga reseptor permukaan untuk ligan
ECM; embrio tidak dapat berkembang melampaui celah awal epitel.

Gambar 3 Desidua pada kehamilan trimester pertama manusia. Kiri, laminin (pewarnaan
coklat ) di membran basal periseluler sel stroma desidualisasi. Pusat, kelenjar, dan arteri
spiralis di desidua spongiosa hipersekresi di bawah embrio yang diimplantasikan, minggu
ke-5. Kanan, kelenjar di desidua parietalis kompak pada trimester pertama.
Perhatikan infiltrat inflamasi stroma yang berdekatan.

Seperti yang dibahas pada bagian “Menstruasi” dalam konteks menstruasi, sel-sel
desidua memainkan peran penting dalam memulai dan mengendalikan peradangan
pada endometrium. Pada saat yang sama, manajemen imunologi diperlukan untuk
memastikan kelangsungan hidup allograft janin. Hal ini tidak dicapai melalui penekanan
kekebalan menyeluruh, melainkan pengenalan kekebalan plasenta diperlukan, dengan
penyesuaian lokal dan sistemik dari lingkungan imunologis. Interaksi trofoblas dengan
sistem imun bawaan melalui sel NK uterus merupakan salah satu elemen dalam proses ini.
Sel T pengatur juga penting, memang tikus yang kekurangan Treg tidak subur. Oleh
karena itu, desidualisasi sel stroma mungkin telah berevolusi untuk mengelola proses
inflamasi dan imun spesifik yang terkait dengan implantasi invasif. Dalam beberapa
Machine Translated by Google

eutherians, sel desidua hilang setelah fase implantasi kehamilan, menunjukkan

mereka tidak diperlukan untuk pemeliharaan hubungan yang kompleks ini.
Pada mencit dan tikus, desidualisasi stroma uteri memerlukan pemberian hormon steroid,
tetapi bergantung pada keberadaan embrio di dalam uterus. Pada spesies ini jaringan ibu
menutup untuk membuat ruang implantasi, cabang seperti ruang bawah tanah dari sumbu
luminal utama. Desidualisasi dimulai oleh sinyal dari embrio yang ditransduksi oleh epitel ke
stroma di bawahnya, dimulai di daerah antimesometrium superfisial dan menyebar lebih
dalam dan menuju kutub mesometrial. Pada spesies ini (tidak seperti pada manusia) trofoblas
yang menginvasi bertemu dengan sel desidua segera setelah epitel pecah. Rahim
tersensitisasi steroid juga dapat dirangsang untuk desidualisasi melalui rangsangan fisik
seperti pemberian minyak atau goresan jarum superfisial pada permukaan luminal; respons
ini dikenal sebagai desiduoma.

Seleksi dan Koreksi Embrio

Setidaknya setengah dari semua telur manusia yang dibuahi dianggap gagal untuk melanjutkan
ke kehamilan yang dapat dideteksi secara klinis. Salah satu alasan penting adalah bahwa
embrio menunjukkan tingkat abnormalitas kromosom yang sangat tinggi, yang pertama-tama
muncul dari kesalahan meiosis selama pembentukan gamet dan kedua dari kesalahan dalam
mitosis selama perkembangan pra-implantasi yang, tergantung pada tahap di mana mereka
terjadi, dapat memberikan naik ke tingkat yang berbeda dari mosaikisme genetik. Embrio
abnormal sering mengembangkan tahap blastokista, dan mungkin tampak normal secara
morfologis. Karena beberapa kariotipe abnormal (misalnya monosomi) dideteksi pada embrio
tahap praimplantasi tetapi tidak pada keguguran, telah dihipotesiskan bahwa endometrium
menjalankan tingkat kontrol kualitas, untuk membatasi investasi ibu dalam konseptus yang
terganggu. Pada sapi, di mana implantasi adalah epiteliokorial (yaitu, embrio tetap diposisikan
dalam lumen uterus selama kehamilan), ekspresi gen di endometrium berbeda tergantung
pada apakah embrio diproduksi oleh fertilisasi in vitro, transfer inti sel somatik atau inseminasi
buatan.

Seleksi dapat terjadi pada tahap interaksi awal dengan epitel: glikokaliks apikal, lapisan musin
pelindung, telah disarankan untuk bertindak sebagai penghalang, membutuhkan embrio yang
berlawanan untuk mengirim sinyal untuk mengaktifkan proses pembersihan untuk maju ke
perlekatan dan kemudian menembus epitel. Pada spesies yang menanamkan secara
interstisial seperti manusia, terdapat bukti untuk biosensing kualitas embrio oleh jaringan
desidua, dengan penekanan sitokin pendukung (misalnya, yang mendorong pertumbuhan)
dengan adanya embrio yang abnormal (misalnya, menghentikan perkembangan).
Respon ini, yang membutuhkan sel-sel stroma untuk mengalami desidualisasi, dapat muncul
setelah stres retikulum endoplasma dipicu. Desidualisasi juga membentuk lingkungan toleran
imun yang mungkin ditimpakan dengan adanya embrio abnormal. Insiden mosaikisme pada
embrio praimplantasi manusia sangat tinggi sehingga mekanisme koreksi diri mungkin ada;
Misalnya,
Machine Translated by Google

sel-sel abnormal kariotipikal mungkin mengalami apoptose atau menjadi terpisah ke dalam
plasenta.

Perkembangan Plasenta Pasca Implantasi

Segera setelah implantasi pada manusia, sitotrofoblas yang tumbuh cepat menyumbat arteri
spiralis superfisial sehingga darah ibu tidak dapat mengalir ke ruang intervili yang sedang
berkembang. Selama periode ini (11 minggu pertama, bertepatan dengan organogenesis)
plasenta sangat hipoksia, dengan tekanan parsial oksigen < 20 mmHg pada 8 minggu. Pada
minggu ke-12 telah meningkat menjadi> 50 mmHg dan enzim antioksidan pelindung, seperti
katalase, GPX dan SOD mulai diekspresikan di plasenta. Enzim antioksidan dalam sel desidua
menawarkan perlindungan untuk plasenta yang sedang berkembang.

Sedangkan trofoblas menginvasi lebih dalam, baik ke dalam stroma desidua maupun dinding
arteriol. Perubahan pada arteriol diprakarsai oleh sel NK uterus ibu dan makrofag, dengan
gangguan lapisan otot polos dan hipertrofi endotel, dan populasi trofoblas invasif bekerja sama
dalam proses ini saat bergerak lebih dalam melalui desidua. Otot polos vaskular akhirnya
digantikan oleh trofoblas yang tertanam dalam matriks ekstraseluler fibrinoid, sehingga kemampuan
untuk merespon vasokonstriktor berkurang atau hilang.

Pada 11 minggu sumbat trofoblas dipindahkan dan darah ibu dapat mengalir melalui ruang
intervili. Jadi antarmuka plasenta menjadi hemokorial daripada desiduokhorial. Invasi trofoblas
berlangsung lebih dalam ke dalam endometrium, melintasi zona junctional dan berlanjut sampai
sepertiga bagian dalam miometrium. Segmen arteri spiral diubah ke tingkat yang sesuai.

Gagasan bahwa desidua dapat bertindak untuk menahan invasi trofoblas telah memperoleh
daya tarik dari genetika pencetakan. Gen yang tercetak diekspresikan secara berbeda dari alel ibu
dan ayah mereka, sebuah fenomena yang hanya ditemukan pada spesies eutherian. Contoh yang
telah dieksplorasi pada tikus adalah igf2 (pengkodean faktor pertumbuhan seperti insulin II), yang
penting dalam merangsang pertumbuhan janin. Igf2 diekspresikan
secara eksklusif dari alel ayah, dan teori pencetakan menafsirkan ini sebagai dorongan
ayah untuk menghasilkan keturunan yang lebih besar, yang harus dibatasi oleh ibu sehingga
sumber dayanya tidak diinvestasikan secara tidak proporsional pada keturunan ini dibandingkan
dengan yang timbul pada kehamilan lain, dan kelanjutannya. kelangsungan hidup terjamin. Pada
gilirannya, gen yang mengkode reseptor daur ulang igfr2 dicetak dengan ekspresi dari alel ibu,
sehingga jumlah IGF yang tersedia dipengaruhi oleh pencetakan dari sisi ibu. Apakah ini berlaku
untuk kontrol uterus trofoblas invasif tidak jelas. Namun ada bukti pada tikus bahwa trofoblas
mempengaruhi ekspresi gen desidua: desidua antimesometrium berbeda dalam gennya
Machine Translated by Google

tanda ekspresi dari desidua mesometrial, bisa dibilang karena keduanya menerima sinyal
parakrin dari populasi yang berbeda dari trofoblas yang diturunkan dari plasenta.

Kelenjar Endometrium dalam Kehamilan

Pada beberapa spesies (meskipun bukan manusia), kelenjar endometrium terbentuk setelah
lahir. Pada domba dan tikus proses ini telah dihambat dengan pemberian progestin neonatus.
Dalam kedua kasus, hewan tumbuh menjadi orang dewasa yang tidak subur. Oleh karena itu,
fungsi sel kelenjar sangat penting untuk kesuburan dan hasil kehamilan. Pada tikus, leukemia
inhibitory factor (LIF) dilepaskan dari kelenjar sebagai respons terhadap denyut estrogen yang
terjadi sekitar 3 hari setelah kawin. Ini berdifusi ke dalam lumen uterus untuk mengaktifkan
reseptor pada epitel luminal, menghasilkan keadaan reseptif untuk perlekatan embrio.
Pada manusia, kelenjar penting pada periode desiduokhorial, sebelum darah ibu bersirkulasi di
ruang intervili (Gbr. 2 dan 3). Simpanan glikogen dalam sel epitel dipecah, dengan pelepasan
oligomer glukosa ke dalam lumen kelenjar.
Glikoprotein dan lipid juga terdapat dalam sekresi kelenjar. Zat-zat ini berdifusi melalui
saluran sempit di cangkang sitotrofoblas untuk mencapai ruang intervili, dari mana impor nutrisi
dapat dilakukan oleh sinsitiotrofoblas vili. Dengan cara ini mereka berkontribusi (dengan komponen
plasma dan sekresi stroma) untuk nutrisi embrio. Dari 11 minggu, plasenta didominasi hemokorial.
Pada trimester kedua, sel-sel kelenjar mengalami regresi ke bentuk yang lebih datar dengan
berkurangnya isi dan sekresi sitoplasma.

Aliran Darah dalam Kehamilan

Sejak pertengahan kehamilan, aliran melalui arteri uterina meningkat secara stabil, sebagai
akibat dari relaksasi yang diperantarai NO yang dihasilkan dari stimulasi nitrit oksida sintase
endotel oleh estrogen, dan efek dari relaksin yang bersirkulasi. Oleh karena itu, volume darah
yang lebih besar memasuki arteri spiralis. Namun, remodeling telah meningkatkan diameternya
dan menghilangkan kapasitas kontraktil, sehingga setelah relaksasi hulu, volume tinggi dapat
melintasi ruang intervili dengan kecepatan rendah, meminimalkan kerusakan geser pada vili
plasenta (Gbr. 4). Saluran drainase vena yang menonjol di pinggiran tempat tidur plasenta.
Machine Translated by Google

Gbr. 4 Arteri uteroplasenta pada berbagai tahap kehamilan, direkonstruksi dari

bagian serial.
Direproduksi dengan izin dari Ramsey, EM dan Harris, JWS (1966)
Kontribusi Carnegie untuk Embriologi 38, 59.

Bacaan lebih lanjut

JD Aplin, AT Fazleabas, SR Glasser dan LC Giudice, (Eds.), Endometrium:
Perspektif molekuler, seluler dan klinis, 2008, Informa Healthcare, London.

Sekilas tentang JD Aplin dan PT Ruane, Interaksi embrio-epitel selama implantasi,

Journal of Cell Science 130 (1), 2017, 15–22, https://doi.org/10.1242/jcs.175943.
28043966.
H. Du dan HS Taylor, Kontribusi sel punca yang diturunkan dari sumsum
tulang ke endometrium dan endometriosis, Sel Induk 25 (8), 2007, 2082–2086. 17464086.
J. Evans dan LA Salamonsen, Sel stroma endometrium manusia terdesidualisasi
adalah sensor penarikan hormon dalam kaskade inflamasi menstruasi, Biology of
Reproduction 90 (1), 2014, 14, https://doi.org/10.1095/biolreprod.113.108175. 24227758.

JM Foidart, J. Hustin, M. Dubois dan JP Schaaps, Plasenta manusia menjadi

hemokorial pada minggu ke-13 kehamilan, The International Journal of Developmental
Biology 36 (3), 1992, 451–453. 1445791.
CJ Jones, RH Choudhury dan JD Aplin, Melacak transfer nutrisi pada antarmuka ibu
hamil manusia dari 4 minggu hingga aterm, Plasenta 36 (4), 2015, 372–380, https://
doi.org/10.1016/j.placenta.2015.01 .002. 25618838.
VJ Lynch, MC Nnamani, A. Kapusta, K. Brayer, SL Plaza, EC Mazur, D.
Emera, SZ Sheikh, F Grützner, S Bauersachs, A Graf, SL Young, JD Lieb, FJ
DeMayo, C. Feschotte dan GP Wagner, Elemen transposable kuno
mengubah lanskap regulasi uterus dan transkriptom selama evolusi kehamilan mamalia,
Laporan Sel 10 (4), 2015, 551–561,
Machine Translated by Google

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2014.12.052. 25640180.
NS Macklon dan JJ Brosens, Endometrium manusia sebagai sensor kualitas embrio, Biology
of Reproduction 91 (4), 2014 Okt, 98, https://doi.org/10.1095/biolreprod.114.122846. 25187529.

F. Schatz, O. Guzeloglu-Kayisli, S. Arlier, UA Kayisli dan CJ Lockwood, Peran sel desidua

dalam hemostasis uterus, menstruasi, peradangan, hasil kehamilan yang merugikan dan
perdarahan uterus abnormal, Human Reproduction Update 22 (4), 2016 , 497–515, https://
doi.org/10.1093/humupd/dmw004. 26912000.
SD Smith, CE Dunk, JD Aplin, LK Harris dan RL Jones, Bukti keterlibatan sel imun
dalam remodeling arteriol spiral desidua pada awal kehamilan manusia, The American
Journal of Pathology 174 (5), 2009, 1959–1971, https:// doi.org/10.2353/ajpath.2009.080995.
19349361.

Glosarium
bicornuate
Memiliki dua tanduk; di sini konteksnya adalah rahim tikus, organ berbentuk v yang menyatu di
dua serviks.
Plasenta desiduokhorial
Batas antara jaringan ibu dan jaringan turunan konseptus adalah antara trofoblas plasenta dan
desidua uterus ibu. Terlihat pada trimester pertama kehamilan manusia.

Plasenta hemokorial
Antarmuka antara sinsitiotrofoblas di permukaan luar plasenta, dan darah ibu. Terjadi pada
trimester kedua dan ketiga kehamilan manusia.
Fase proliferasi
Periode sekitar 10 hari setelah menstruasi berakhir, di mana endometrium tumbuh kembali dari
lapisan basal yang tipis.
Fase sekretori
Periode sekitar 2 minggu di mana endometrium mengalami perubahan yang
memungkinkannya menerima dan mendukung embrio yang berimplantasi, jika pembuahan telah terjadi.

Lihat statistik publikasi