RESUME PBL

SKENARIO 5
“HYPOSPADIA”

NAMA : TIARA MEISYA

NPM : 119170180
KELOMPOK: 9B
TUTOR : dr. KATI SRIWIYATI

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SWADAYA GUNUNG JATI
CIREBON
2020
 SKENARIO 5
HIPOSPADIA
Seorang bayi laki-laki usia 2 bulan, dibawa orangtua nya ke poliklinik karena
kencing anaknya tidak mancur kedepan, melainkan menetes ke bawah dan tidak
seperti yang seharusnya. Setelah dilakukan pemeriksaan fisik, lubang alat kelamin
anaknya berada di bawah glans. Dokter mengatakan bahwa pasien mengalami
hipospadia yang disebabkan karena kelainan embriologi saat di kandungan.
Dokter juga menyarankan untuk melakukan pemeriksaan kromosom dan genetik.

STEP 1
1) Hipospadia : Suatu kelainan dimana lubang kenccing pada bayi laki-laki
tidak normal. Kondisi ini di bawa ketika lahir. Normalnya uretra terletak di
ujung penis. Jika tidak ditangani penderita bisa kesulitan BAK atau
berhubungan seksual saat dewasa ; Suatu keadaan dimana akibat penyatuan
lipatan uretra yang tidak sempurna sehingga timbul muara uretra yang
abnormal di sepanjang bagian inferior penis, biasanya di dekat glans atau di
sepanjang batang penis, atau di dekat pangkal penis ; Dipengaruhi oleh
beberapa faktor : genetik, lingkungan (Bayi berat lahir rendah, usia ibu saat
hamil), dan hormon (kegagalan testosteron, diferensiasi androgen di penis)
2) Pemeriksaan Genetik : Serangkaian pemeriksaan yg dilakukan pada DNA
seseorang dgn tujuan untuk mendiagnosis penyakit genetik.
3) Pemeriksaan Kromosom : Serangkaian pemeriksaan yang mengevaluasi
jumlah dan struktur kromosom seseorang utk mendeteksi ada tidaknya
abnormalitas.

STEP 2
1) Bagaimana perkembangan embrio sistem yang berkaitan yang normal?
2) Apa saja faktor yang mempengaruhi perkembangan genitalia?
3) Apa saja kelainan yang timbul pada proses embriologi genitalia laki-laki?
4) Bagaimana bentuk glans penis yang normal?
5) Bagaimana tahapan dalam pemeriksaan kromosom?
STEP 3
1) Penentuan kelamin terjadi ketika fertilisasi  saat ovum dibuahi oleh sel
sperma yang mengandung kromosom X atau Y. Perkembangan gender
tergantung dari TDF (Testis determining factor) dan Androgen.
Sistem genitalia : gonad primitif (minggu ke-4 sampai 5) dibentuk genital
ridge, Minggu 5-7 dibentuk gonad primitif dan diferensiasi. Ductus
genitalis dibentuk pada akhir minggu ke-7, dan genitalia eksterna pada
minggu ke-3 dibentuk stadium indiferen, minggu 6 masih sulit untuk di
bedakan.
2) Faktor internal dan eksternal ; Internal (gen, enzim, hormon, kromosom, dan
protein) ; Eksternal (radiasi, konsumsi alkohol, merokok, infeksi, stress) ;
Faktor genetik, hormonal, dan faktor lingkungan.
3) Kelainan dapat timbul : Hipospadia, epispadia, mikro penis, hernia
inguinalis, kriptokidisme, ambigous genitalia
4) Glans penis normal : berbentuk keruccut / jamur / biji
5) Tahapan pemeriksaan :
a. Pemeriksaan dini / screening
b. Amniosentesis
c. Korionik filus sampling
d. Fetal blood sampling

STEP 4
1) Penentuan kelamin terjadi ketika fertilisasi  saat ovum dibuahi oleh sel
sperma yang mengandung kromosom X atau Y. Perkembangan gender
tergantung dari TDF (Testis determining factor) dan Androgen.
Sistem genitalia : gonad primitif (minggu ke-4 sampai 5) dibentuk genital
ridge, Minggu 5-7 dibentuk gonad primitif dan diferensiasi. Ductus
genitalis dibentuk pada akhir minggu ke-7, dan genitalia eksterna pada
minggu ke-3 dibentuk stadium indiferen, minggu 6 masih sulit untuk di
bedakan.
Gonad muncul mula sebagai genital ridge. Keduanya dibentuk oleh
proliferasi epitel dan pemadatan mesenkim. Terdapat sel germinativum
tapi belum muncul hingga minggu ke-6. Sel germinativum memiliki
pengaruh terhadap perkembangan gonad. Sel ini memiliki pengaruh untuk
gonad indeferen. Jika 44 + XY (pengaruh Y)  testis;
Gonad primitif : selama minggu 4, sel bermigrasi dengan gerakan seperti
amoeba di sepanjang mesenterium dorsal usus yang akhirnya sampai di
gonad primitif pada awal minggu 5 dan mencapai genital ridge di minggu
6. Jika sel gagal mencapai genital ridge, maka gonad tidak akan
berkembang. Demikian, sel germinativum primordial mempunyai
pengaruh induktif terhadap perkembangan gonad menjadi testis.
Diferensiasi gonad : Pada akhir minggu 7, gonad dapat di kenali. Dan di
bedakan menjadi testis dan ovarium. Akan membentuk ductus wolfii dan
muleri. Ductus wolfii akan menjadi epididimis, vas deferens, vesikula
seminalis, dan ductus ejakulatorius. Untuk ductus muleri berkembang
menjadi tuba falopii, uterus, dan bag atas vagina.
Pada minggu 6 perkembangan embrio terbentuk sepasang gonadal ridge,
sel germinativum, ductus internal, dan genitalia eksterna yang berpotensi
menjadi embrio dengan kariotip 46 XX atau 46 XY kemudian, gonadal
ridge terbentuk dari proliferasi epitel dan pemadatan mesenkim. Gonadal
ridge berdiferensiasi menjadi ovarium / testis sedang sel germinativum
berkembang menjadi oosit atau spermatosit.
Perkembangan genitalia eksterna : minggu 5 terbentuk tubercculum
genital, lipatan uretra, alur uretra, pembesaran labium skrotum, sinus
urogentialis, perineum, dan anus. Pada menjelang lahir akan
berdiferensiasi. Tuberculum genital  glans penis dengan ostium urethra.
Penis dan skrotum dari pembesaran labia skrotum. Pada perempuan
tuberculum genital  clitoris, pembesaran labius skrotum  labium
majus. Lipatan uretra, perineum dan anus  labium minus ostium uretra
eksternum, vestibulum, ostium vagina dan anus.
Minggu 3 perkembangan, sel mesenkim yang ebrasal dari regio garis
primitif, akan bermigrasi ke sekitar membrana kloakalis untuk membenutk
sepasang lipatan kloaka. Pada bagian cranial membrana kloaka lipatannya
akan menyatu membentuk tuberculum genital, bagian caudal membrana
 kloaka bagian anterior membentuk lipatan uretra, posterior membentuk
lipatan anus. Kemudian terjadi penebalan genital. Penebalan ini
selanjutnya membentuk skrotum.
2) Faktor internal dan eksternal ; Internal (gen, enzim, hormon, kromosom,
dan protein) ; Eksternal (radiasi, konsumsi alkohol, merokok, infeksi,
stress) ; Faktor genetik, hormonal, dan faktor lingkungan.
Hormon : estrogen memiliki peran dalam diferensiasi jenis kelamin.
Duktus para mesonefrikus dapat pengaruh dari estrogen untuk membentuk
tuba uterina, serviks, bagian atas vagina. Eksterna nya untuk membentuk
labia major, minor, clitoris, dan bagian bawah vagina.
Androgen gangguan pada metabolisme atau fungsi adnrogen berhubungan
dgn terjadinya hipospadia. Sekitar 50% anak dgn hipospadia beratnya
memiliki 1 atau lebih defek pada enzim yang di butuhkan dalam
biosentesis testosteron.
Inernal (enzim) : testosteron masuk ke sel jaringan target, tempat
testosteron ddapat utuh atau diubah menjadi dihidrotestosteron oleh enzim
5-alfa reduktase. Testosteron dan dihidrotestosteron ini akan berikatan dgn
reseptor intraseluler, berafinitas tinggi yang spesifik dan kompleks
reseptor hormon yg akan di angkut ke nukleus tempat kompleks berikatan
dgn DNA utk mengatur transkripsi gen spesifik jaringan pada produk
proteinnya.
MIND MAP

Embriologi
Genitalia Pria

Faktor yang Tahap

Abnormalitas
mempengaruhi Perkembangan

Faktor Internal

Faktor
Eksternal

STEP 5
1) Proses embriologi genitalia pria dan wanita
2) Faktor-faktor yang mempengaruhi proses embriologi genitalia pria dan
wanita
3) Kelainan yang dapat timbul pada proses pembentukan genitalia pria

REFLEKSI DIRI
Alhamdulillah pada kesempatan tutorial PBL skenario 5 pertemuan pertama ini
saya dapat memahami embriologi dari organ gentalia pria dan kromosom apa
yang mempengaruhi terjadinya diferensiasi pada organ genitalia meskipun belum
sepenuhnya. Saya harap pada pertemuan kedua nanti saya dapat lebih memahami
materi secara lengkap dan mendalam.

STEP 6
BELAJAR MANDIRI
STEP 7
1) Proses embriologi genitalia pria dan wanita
 Proses pembentukan genitalia laki – laki dan wanita
Diferensiasi jenis kelamin adalah suatu proses kompleks yang
melibatkan banyak gen, termasuk beberapa gen yang bersifat autosom.
Kunci untuk dimorfisme seksual adalah kromosom Y, yang mengandung
gen penentu testis yang disebut gen SRY (sex-determining region on Y)
di lengan pendeknya (Yp11). Produk protein dari gen ini adalah faktor
transkripsi yang memulai kaskade gen-gen di hilir yang menentukan
nasib organ seksual rudimenter. Protein SRY adalah faktor penentu testis
di bawah pengaruhnya, terjadi perkembangan ke arah pria, ketiadaannya,
menyebabkan perkembangan wanita. Perbedaan antara pria dan wanita
terletak di tiga tingkat jenis kelamin: genetik, gonad, dan fenotipe
(anatomik).2

Gambar 1.1: Penentu jenis kelamin dan deferensiasi3

 Gonad berkembang dari rigi gonad yang muncul dari pertumbuhan
mesoderm intermediat. Selama minggu kelima perkembangan, rigi gonad
tampak sebagai tonjolan tepat medial dari mesonefros (ginjal
intermediet). Di dekat rigi gonad terdapat duktus
paramesonefrikus atau duktus Wolffi, yang kemudian berkembang
menjadi struktur-struktur sistem reproduksi pria. Pasangan duktus kedua,
duktus mesonefrikus atau duktus Milleri, terbentuk lateral dari duktus
mesonefrikus dan akhirnya membentuk struktur-struktur sistem
reproduksi wanita. Kedua pasangan duktus mengalirkan isinya kedalam
sinus urogenitalis. Mudigah dini memiliki potensi untuk mengikuti kedua
pola perkembangan (pria atau wanita) karena memiliki kedua pasangan
duktus dan rigi genital yang dapat berdiferensiasi menjadi testis atau
ovarium.1
Sel-sel pada mudigah laki-laki memiliki satu kromosom X dan satu
kromosom Y. Pola perkembangan pria dimulai oleh sebuah gen "master
switch" di kromosom Y yang dinamai SRY, yang merupakan singkatan
dari Sex-determining Region of the Y chromosome. Ketika gen SRY
terekspresikan sewaktu perkembangan mudigah, produk proteinnya
menyebabkan sel-sel Sertoli primitif mulai berdiferensiasi di testis pada
minggu ketujuh. Sel-sel Sertoli yang tengah berkembang tersebut
mengeluarkan hormon yang dinamai Mullerian-inbibiing substance
(MIS), yang menyebabkan apoptosis sel-sel di dalam duktus
paramesonefrikus (Mulleri). Akibatnya, sel-sel tersebut tidak ikut
membentuk struktur fungsional sistem reproduksi pria. Sel-sel Leydig
primitif di testis, yang dirangsang oleh human chorionic gonadotropin
(hCG), mulai menyekresi androgen testosteron selama minggu
kedelapan. Testosteron kemudian merangsang perkembangan duktus
mesonefrikus di kedua sisi menjadi epididimis, duktus (vas) deferens,
duktus ejakulatorius, dan vesikula seminalis. Tesis terhubung ke duktus
mesonefrikus melalui serangkaan tubulus yang akhirnya menjadi tubulus
seminiferus. kelenjar Prostat dan bulbouretralis adalah pertumbuhan
keluar endoderm uretra.1
 Sel-sel pada mudigah perempuan memiliki dua kromosom tanpa
kromosom Y. Karena tidak terdapat SRY, rigi gonad berkembang
menjadi ovarium, dan karena tidak dihasilkan MIS, duktus
paramesonefrikus tumbuh subur. Ujung-ujung distal duktus
paramesonefrikus menyatu membentuk uterus dan vagina; bagian
proksimal duktus yang tidak menyatu berkembang menjadi tuba uterina
(fallopi). Duktus mesonefrikus berdegenerasi tanpa membentuk struktur
fungsional sistem reproduksi wanita karena tidak adanya testosteron.
Kelenjar vestibularis mayor dan minor berkembang dari pertumbuhan
keluar endoderm vestibulum.1
Genitalia eksterna mudigah laki-laki dan perempuan (penis dan
skrotum pada laki-laki dan klitoris, labium, dan orifisium vagina pada
perempuan) juga tetap belum berdiferensiasi sampai sekitar minggu
kedelapan. Sebelum diferensiasi, semua mudigah memiliki struktur
eksternal berikut:1
a) Lipatan uretra (urogenital). Struktur berpasangan ini berkembang
dari mesoderm di regio kloaka.1
b) Sulkus uretralis. Cekungan antara lipatan uretra, yang merupakan
lubang ke dalam sinus urogenital.1
c) Tuberkulum genital. Elevasi membulat tepat anterior dari lipatan
uretra. Tuberkulum labioskrotal. Struktur meninggi yang berpasangan
di lateral dari lipatan uretra.1
Gambar 1.1 : Pembentukan Sistem Reproduksi Interna.1

Gambar 1.2: Perkembangan Sistem Genitalia Eksterna.1

2) Faktor-faktor yang mempengaruhi proses embriologi genitalia pria dan
wanita
a. Gen
SRY adalah faktor transkripsi dan gen utama untuk pembentukan
testis. SRY tampaknya bekerja bersamaan dengan gen autosom SOX9,
suatu regulator transkripsi, yang juga dapat menginduksi diferensiasi
testis. SOX9 diketahui berikatan dengan regio promotor gen untuk
hormon anti Muller (AMH; juga disebut müllerian inhibiting substance
[MIS]) dan mungkin mengatur ekspresi gen ini. Mula-mula, SRY dan/
atau SOX9 menginduksi testis untuk menyekresikan FGF9 yang bekerja
sebagai faktor kemotaksis yang menyebabkan tubulus dari duktus
mesonefrikus menembus gonad ridge. Tanpa penetrasi oleh tubulus-
tubulus ini, diferensiasi testis tidak berlanjut. Kemudian, SRY baik
secara langsung maupun tidak langsung (melalui SOX9) meningkatkan
produksi steroidogenesis factor 1 (SF1) yang merangsang diferensiasi
sel-sel Sertoli dan Leydig. SF1 yang bekerja dengan SOX9
meningkatkan konsentrasi AMH sehingga menyebabkan regresi duktus
paramesonefrikus (müller). Pada sel-sel Leydig, SF1 meningkatkan
ekpresi gen-gen untuk enzim yang menyintesis testosteron.2
b. Enzim
Testosteron masuk ke sel jaringan target tempat testosteron dapat tetap
utuh atau diubah menjadi dihidrotestosteron oleh enzim 5-α reduktase.
Testosteron dan dihidrotestosteron berikatan dengan reseptor intraselular
berafinitas tinggi yang spesifik dan kompleks reseptor hormon ini
diangkut ke nukleus tempat kompleks ini berikatan dengan DNA untuk
mengatur transkripsi gen spesifik jaringan dan produk proteinnya.
Kompleks reseptor testosterone memerantarai virilisasi duktus
mesonefrikus untuk membentuk duktus deferens, vesikula seminalis,
duktulus eferens, dan epididimis. Kompleks reseptor dihidrotes-tosteron
memodulasi diferensiasi genitalia eksterna pria.3
 c. Hormon
- Estrogen berperan dalam proses differensiasi jenis kelamin dibawah
pengaruh ductus paramesonefrikus (muller), dirangsang untuk
membentuk tuba uterina, uterus, serviks, dan bagian atas vagina.
Estrogen juga bekerja digenitalia eksterna pada stadium indiferen
untuk membentuk labia mayora, labia minora, clitoris, dan bagian
bawah vagina.
- AMH (antimullar) dihasilkan oleh sel-sel sertoli, ductus
paramesonefrikus pada pria untuk berdegenerasi.
- DHT (dihidrostestosteron) untuk pertumbuhan penis, skrotum.2
d. Kromosom
Faktor kromosom sangat berperan dala fase determinasi Laki-
laki(XY) dan perempuan (XX). Kromosom XX da XY ditentukan saat
fertilisasi. Kelainan pada kromsom dapat menganggu fungsi reproduksi
dapat berupa monosomi (misal 45X/46XY), trisomy (misal sindrom
klinefelter, 47 XXY), mosaik (misal 45X/46XY).2
e. Protein
Sel sertoli pada testis akan memproduksi hormon anti mullerian
hormon (AMH). AMH adalah glikoprotein yang termasuk dalam TGF-β
superfamili. Peran AMH ini adala menyebabkan regresi dari duktus dari
cranial ke kaudal selama gestasi pada minggu ke 8-10. AMH aka
merangsang sisi lateral duktus wolfii membentuk genitalia interna vas
deferen, vesika seminalis dan epididimis.3

3) Kelainan yang dapat timbul pada proses pembentukan genitalia pria dan
wanita
a. Hipospadia
Timbul muara uretra abnormal di sepanjang bagian inferior penis,
biasanya di dekat glans, di sepanjang batang penis, atau di dekat pangkal
penis. Disebabkan karena faktor genetic, hormone, dan lingkungan.4

b. Epipasdia
 Ostium uretra eksternum di bagian dorsum penis. Penyebabnya juga
sama karna genetic, hormone dan lingkungan.4

Gambar 3.1: hipopasdia dan epipasdia.4

c. Mikropenis
Ukuran penis berada pada 2,5 simpang baku di bawah rata-rata
panjang. Disebabkan karena stimulasi androgen tidak cukup untuk
pertumbuhan genitalia eksterna.4

Gambar 3.2: Mikropenis

d. Hernia inguinalis
 Penurunan usus ke dalam rongga skrotum. Disebabkan oleh
Kegagalan penutupan rongga abdomen dan prosesus vaginalis di kantong
skrotum.4
e. Kriptorkidismus
Kegagalan penurunan testis ke dalam skrotum. Disebabkan krena
penurunan produksi androgen (testosterone).4

Gambar 3.3: Kriptorkidismus

f. Ambiguous genitalia
Dapat muncul sebagai klitoris yang besar atau penis yang kecil.
Disebabkan karena penurunan produksi hormon steroid dan peningkatan
hormon adrenokortikotropik (ACTH).4

Gambar 3.4: Ambigous Genitalia.4

g. Cacat Uterus dan Vagina

 Duplikasi uterus disebabkan oleh penyatuan duktusduktus
paramesonefrikus yang tidak sempurna disuatu area lokal atau di
sepanjang garis penyatuan normalnya. Dalam bentuknya yang ekstrim,
uterus benar-benar ada dua (uterus didelfis) (A); dalam bentuk yang
paling ringan, uterus hanya sedikit mengalami indentasi di bagian tengah
(uterus arkuatus) (B). Salah satu anomali yang relatif sering dijumpai
adalah uterus bikornis, yaitu uterus memiliki dua tanduk yang masuk ke
vagina yang sama (C). Kondisi ini normal pada banyak mamalia di
bawah primata. 5
Pada pasien dengan atresia komplet atau parsial salah satu duktus
paramesonefrikus, bagian rudimenter tampak sebagai apendiks di sisi
yang berkembang dengan sempurna. Karena lumen bagian ini biasanya
tidak terhubung dengan vagina, sering terjadi penyulit (uterus bikornis
unikolis dengan satu tanduk rudimenter) (D). Jika atresia ini terjadi pada
kedua sisi, dapat terjadi atresia serviks (E). Jika bulbus sinuvaginalis
gagal menyatu atau tidak terbentuk sama sekali, masing-masing
menyebabkan terbentuknya dua vagina atau atresia vagina (F). Pada
atresia vagina, biasanya terdapat suatu kantong vagina kecil yang berasal
dari duktus paramesonefrikus yang mengelilingi mulut serviks.5

Gambar 3.5 abnormalitas uterus dan vagina.5

DAFTAR PUSTAKA
1. J.Gerard Tortora Dasar anatomi dan fisiologi Volume 2 EGC: Jakarta; 2017
2. Sadler Tw. Embriologi Kedokteran Langman. Edisi ke-12. EGC. Jakarta;2012
3. Sherwood L. fisiologi manusia dari sel ke system. Edisi ke-8. Jakarta: EGC;
2014.
4. Abbas, A.K., Aster, J.C., dan Kumar. Buku Ajar Patologi Robbins. Edisi - 9.
Singapura: Elsevier;2015.
5. Sadler TW. Embriologi Kedokteran Langman Edisi 12. Jakarta: EGC; 2014.