PERKEMBANGAN DAN PEMBENTUKAN GONAD

Pada awalnya bakal gonad bersifat bipotensial yang bersrti bakal gonad tersebut memiliki dua potensi
untuk dapat berkembang menjadi ovarium atau testis. Bakal gonad dapat ditentukan dengan adanya
genotip. Pada manusia, adanya dua kromosom X atau salah satunya adalah kromosom Y menentukan
bahwa embrio nantinya menjadi wanita (XX) dan pria (XY) (Tenzer. dkk, 2017).
Pada manusia, gonad bipotensial/indiferen terdapat pada embrio umur 4-7 minggu dan merupakan
mesoderm intermediet yang berada dekat dengan bakal ginjal. Pada dinding dorsal perut sebelah
medial dari mesonefros tampak suatu tonjolan yang cembung mirip rigi (gonadal ridge) pada
minggu ke-5, yang terbentang dari diafragma sampai ke panggul dan di tengahnya terdapat bakal
gonad yang agak menonjol ke depan.
Di daerah bakal gonad, membran basal epitel coelom menghilang sehingga dapat tumbuh ke
dalam tanpa halangan dan sel kelamin dengan organnya dapat mengalami suatu situasi penting
bagi diferensiasi gamet yang sangat spesifik dan terjadi kemudian. Namun, jaringan mesonefros
tumbuh dengan cepat pada bakal gonad, yang menginduksi dan mengatur perkembangan lebih
lanjut pada gonad melalui ekspresi faktor-faktor spesifik. Tanpa faktor ini, bakal gonad tidak
berkembang lebih lanjut. Mesonefros dengan demikian tetap ada pada kedua jenis kelamin di
daerah bakal gonad yang mula-mula menerimanya, namun segera mengalami degenerasi di
kranial dan kaudal.
Di sebelah lateral dari mesonefros akhirnya terbentuk ductus genitales yang lebar, yaitu duktus
Muller (duktus paramesonefros). Dengan demikian, mula-mula terbentuk lekukan ke dalam pada
epitel coelom, yang lalu bertambah menjadi saluran epitel yang tumbuh di samping duktus Wolff
ke arah kaudal sampai ke sinus urogenitalis. Karenanya, tercipta dasar duktus bersama bagi
kedua jenis kelamin untuk diferensiasi organ kelamin bagian dalam lebih lanjut, yakni keadaan
indiferen yang merupakan asal perkembangan pria dan wanita pada bulan ketiga (Rohen &
Drecoll, 2003).
2.1 Tahap Indiferen Gonad

Sex secara genetik terbentuk pada saat embrio pada saat fertilisasi, sedangkan secara

morfologi gonad belum menunjukkan antara pria dan wanita sampai minggu ke-7. Gonad

pada awalnya merupakan sepasang rigi longitudinal yang disebut genital atau gonadal ridge

yang terbentuk dari proliferasi epitel dan kondensasi dari lapisan mesenchyme. Sel germinal

primordial belum tampak di genital ridge sampai minggu ke-6 (Langman, 2009).

Gonad bukan merupakan asal dari sel kelamin dan bukan merupakan “kelenjar” dalam

arti sebenarnya, melainkan tempat sel germinal dalam perjalanannya di ductus genitales

mengalami diferensiasi spesifik. Sel-sel germinal primordial kemungkinan mengembara dari

yolk sac melalui tangkai penghubung (connecting stalk) atau juga dari epiblas ke dalam

rongga tubuh bakal embrio pada tahap dini.

Sel-sel yang cepat bertambah banyak melalui mitosis, bergerak dan mengembara

seperti amoeba (kira-kira pada hari ke-28) sepanjang mesentery dorsal dari hind gut, tiba di

gonad primitif pada awal minggu ke-5 dan menempati genital ridge pada minggu ke-6.

Apabila mereka gagal menempati genital ridge pada masanya maka gonad tidak akan

terbentuk (Langman,2009).

Sel kelamin mulanya dapat ditemukan di epitel permukaan yang juga disebut epitel

benih. Sel-sel epitel coelom cepat tumbuh ke dalam dengan membawa sel-sel germinal dan

kemudian selalu mempertahankan hubungan sel yang erat dengan sel-sel germinal tersebut

yang penting untuk diferensiasi sel-sel ini. Sel epitel coelom menunjang metabolisme sel

germinal dan mengatur perkembangan selanjutnya dengan cara yang spesifik. Sel epitel

coelom berdiferensiasi di dalam testis menjadi sel sertoli dan di dalam ovarium menjadi sel

epitel folikel. Dengan cara ini, pada bakal gonad embrio terbentuk dua daerah yang

berhadapan dan memiliki zat penginduksi yang berbeda, yaitu korteks dan medula. Sel

germinal mula-mula tetap berada di korteks dalam pengaruh sel-sel sertoli atau sel epitel

folikel. Medula sebaliknya lebih (biasanya) dipengaruhi inhibisi dari blastema mesonefros.
Gambar 2.4 a) Gonad indiferen. Panah merah = pengembaraan sel germinal dari daerah usus,
panah biru = penetrasi sel-sel mesonefros. b) Bakal testis, kiri = stadium awal, kanan =
stadium lanjut dengan tubulus seminiferus (D), rete testis (R), duktus epididimis (NH),
tunika albugenia (Ta), L = sel leydig. c) bakal ovarium, kanan = stadium awal, kiri = stadium
lanjut dengan epitel benih (K), dan folikel telur (E), P = folikel primordial.
1 = daerah korteks luar, 2 = daerah korteks, 3 = daerah medula

Masih belum diketahui mekanisme pengaturan perjalanan sel-sel germinal primer dari

mesoderm ekstra embrional ke bakal gonad. Karena sel-sel benih tetap memiliki faktor

transkripsi (protein-Oct4) yang diekspresikan pada semua sel blastomer yang totipoten.

Faktor ini juga diekspresikan pada sel-sel benih tahap ke-3 dan pada oosit, namun tidak
 diekspresikan pada sperma. Pada permukaan gonad, sel-sel germinal mempunyai faktor sel

tunas, yang melindungi sel-sel germinal dari terjadinya apoptosis (Rohen & Drecoll, 2003).

Sebelum dan selama sel germinal primordial sampai, epitel dari genital ridge

mengalami proliferasi dan sel epitel masuk ke lapisan mesenchyme sehingga membentuk

beberapa bentuk korda yang tidak beraturan yang dinamakan primitive sex cords (korda seks

primitif). Pada pria dan wanita, korda tersebut berhubungan dengan permukaan epitel dan

tidak mungkin dapat dibedakan antara gonad pria dan wanita. Gonad dalam keadaan ini

dinamakan indifferent gonad (gonad indiferen) (Langman, 2009).

2.2 Tahap Diferen Gonad

Pada akhir minggu ke-7 diferensiasi seksual bakal gonad baru dikenali. Gonad yang

terbetuk dibedakan menjadi 2, yaitu:

2.4.1 Testis

Embrio dikatakan secara genetik adalah pria apabila sel germinal primordial membawa

kromosom seks komplek XY. Di bawah pengaruh dari gen SRY pada kromosom Y yang

mengkode testis determining factor, korda seks primitif berkembang secara proliferatif dan

masuk lebih dalam ke medula untuk membentuk testis atau ke dalam korda medula. Untuk

menuju bagian hilus dari kelenjar, korda berpisah ke bagian untaian sel kecil yang nantinya

akan menjadi tubulus dari rete testis. Selama perkembangan yang lebih lanjut, lapisan padat

dari jaringan konektif fibrosa yaitu tunica albugenia memisahkan korda testis dari

permukaan epitel (Langman, 2009).

 Gambar 2.5 A. Testis 8 minggu, B. Testis dan duktus genital 4 bulan

Skema 2.1 Pengaruh sel germinal primordial pada gonad indiferen

Pada testis, sel-sel epitel coelom yang tumbuh di dalamnya (sel pra-sertoli),

membentuk korda yang letaknya sedemikian dekat satu sama lain dan saling terjalin satu

dengan yang lain (korda seksual, “duktuli pluger”) yang merupakan tempat tinggal sel

germinal dan terhambatnya diferensiasi sel tersebut lebih lanjut oleh faktor-faktor

inhibitorik. Di dalam mesenchyme yang tumbuh dari mesonefros muncul sel yang lebih besar
dan memproduksi hormon, yaitu sel Leydig janin yang sudah memproduksi testosteron dari

minggu ke-8 yang penting untuk kelanjutan perkembangan seksual yang spesifik pada janin.

Pada minggu ke-10, anyaman korda seksual mulai memudar. Struktur tersebut

membentuk tubulus seminiferus yang independen dan sangat berliku-liku yang memisahkan

korteks dari epitel benih melalui lapisan jaringan ikat kasar (tunika albugenia). Kini sel-sel

germinal tidak dapat lagi mencapai testis. Sisa sel-sel yang tersebar di korteks mulai

berdegenerasi. Oleh karena saluran kecil sperma (tubulus seminiferus) berakhir buntu dan

simpai testis menebal melalui tunica albugenia, pengeluaran sel germinal hanya dapat terjadi

ke arah dalam. Agar penyaluran sperma dapat terjadi, terjadi diferensiasi duktus mesonefros

yang berbatasan dengan testis menjadi duktus eferens dan bersatu di atas rete testisdengan

tubulus seminiferus. Di bawah pengaruh testosteron, duktus Wolff di daerah gonad menjadi

saluran epididimis dan ke arah distal menjadi saluran sperma (duktus deferens). Dari minggu

ke-20 pada dasarnya testis sudah mencapai tahap diferensiasi tersebut, yang setelah lahir

tetap berlangsung sampai pematangan seksual (pubertas) terjadi (Rohen & Drecoll, 2003).
 Skema 2.2 Penentuan jenis kelamin pada janin

2.4.2 Ovarium

Pada embrio wanita dengan seks kromosom XX dan tidak ada kromosom Y, korda

seks primitif memisahkan diri ke dalam gugus-gugus sel yang tidak teratur. Gugus sel ini

terdiri atas sekelompok sel germinal primordial yang menempati bagian medula dari

ovarium. Selanjutnya menghilang dan digantikan oleh stroma vaskular yang membentuk

ovarium medula.

Gambar 2.6 A. Potongan melintang ovarium pada 7 minggu, B. Ovarium dan duktus genital
pada 5 bulan

Diferensiasi spesifik mulai terjadi belakangan secara keseluruhan, epitel coelom pada

orang dewasa membentuk korda epitel ke dalam blastema gonad, namun tidak ada yang

menembus sampai ke medula, namun tetap tinggal di daerah korteks. Di korteks, sel tersebut

berubah menjadi gumpalan sel dengan oogoni yang berproliferasi di dalamnya melalui

pembelahan mitosis yang cepat dan berurutan. Secara keseluruhan, terbentuk sekitar 7 juta

sel benih, namun dari jumlah tersebut menjelang kelahiran menjadi 5-6 juta sel akan mati

(Rohen & Drecoll, 2003).

 Dari minggu ke-12 sampai ke-16, penggolongan lapisan lambat laun dapat dikenali di

bakal gonad. Di luar daerah korteks jaringan tebal dari sel penunjang yang gelap berkembang

dengan oogoni yang aktif berproliferasi. Kemudian, terbentuk zona yang bertambah lebar,

tempat oosit muncul pertama kalinya, yang dimulai di dalam “bola telur” berepitel dengan

pembelahan pematangan pertama (meiosis), namun bertahan pada stadium profase.

Gambar 2.7 Oogenesis dan perkembangan folikel, kotak merah = tahap istirahat dari
primordial folikel yaitu saat profase I

Pada daerah korteks, anyaman longar mesenkim zona medula menutup dan akhirnya

menutup ke dalam rete blastema, di mana tidak ada sel telur yang tersisa. Karena di dalam

ovarium tidak terjadi perkembangan ductus genitales, transportasi sel telur harus terjadi ke

arah luar di tempat ini yang berkebalikan dengan testis. Oleh sebab itu, perlu adanya sistem

duktus besar kedua dari bakal indiferen, yaitu duktus Muller yang berdiferensiasi menjadi

tuba fallopii dan uterus setelah terjadinya induksi hormonal (Rohen & Drecoll, 2003).
2.3 Regulasi Molekuler Perkembangan Duktus Genetalia

SRY merupakan master gen pada perkembangan testis dan berperan secara langsung

pada gonadal ridge dan secara tidak langsung pada duktus mesonefros. Faktor ini juga

menyebabkan testis menghasilkan faktor kemotaksis yang menyebabkan tubulus dari duktus

mesonefros menembus gonadal ridge dan menstimulasi perkembangan testis lebih lanjut.

Apabila hal ini tidak terjadi maka diferensiasi dari testis akan gagal. SRY juga meregulasi

steroidogenesis factor 1 (SF1) yang berperan melalui faktor transkripsi yang lain yaitu

SOX9, untuk menginduksi diferensiasi dari sel Sertoli dan sel Leydig.

Gambar 2.8 Kromosom sex X dan Y, kromosom Y mengandung SRY (sex determining
region)

Selanjutnya, sel sertoli memproduksi mullerian inhibiting substance (MIS) yang

disebut juga anti mullerian hormon (AMH)yang menyebabkan duktus paramesonefros

(duktus Muller) mengalami regresi. Sel Leydig menghasilkan hormon testosteron yang

masuk ke dalam sel dari organ target yang mungkin tetap atau diubah menjadi

dehidrotestosteron oleh enzim 5α reduktase. Testosteron dan dehidrotestosteron berikatan

dengan protein reseptor intraseluler spesifik dan secara otomatis komplek reseptor hormon

berikatan dengan DNA untuk meregulasi transkripsi dari gen spesifik jaringan dan produk

protein. Reseptor testosteron memodulasi virilisasi duktus mesonefros, sedangkan reseptor

dehidrotestosteron memodulasi diferensiasi dari genetalia ekternal pria.

Diferensiasi seks pada wanita dianggap sebagai mekanisme yang terjadi karena

ketidakadaan dari kromosom Y, tetapi sekarang diketahui bahwa ada gen spesifik yang

menginduksi perkembangan ovarium. Seperti contoh, DAX1, salah satu famili reseptor

hormon yang berlokasi pada lengan pendek dari kromosom X dan berperan sebagai

downregulating SF1 yang mencegah terjadinya diferensiasi sel Sertoli dan sel Leydig.

Growth Factor WNT4 juga membantu deferensiasi ovarium dan diekspresikan lebih awal

pada gonadal ridge pada wanita tetapi tidak pada pria.

Tidak adanya produksi MIS oleh sel Sertoli, duktus Muller akan distimulasi oleh

estrogen untuk membentuk tuba fallopii, uterus, cervix, dan vagina bagian atas. Estrogen

juga berperan pada genetalia eksterna pada tahap indiferen untuk membentuk labia mayora,

labia minora, klitoris, dan vagina bagian bawah.

 Skema 2.3 Pengaruh kelenjar seks pada diferensiasi seks

2.4 Perkembangan Duktus Genetalia

2.6.1 Perkembangan Duktus Genetalia Pada Pria

Genetalia embrio masih bersifat indiferen sampai minggu ke-7. Lalu dalam pengaruh

hormon estrogen yang dibentuk di dalam blastema gonad, duktus Muller terus berkembang

menjadi tuba fallopii, uterus, dan bagian proksimal vagina pada janin wanita, sedangkan

pada saat yang sama mesonefros dan duktus Wolff mengalami degenerasi.

Gambar 2.9 A. Duktus genital pada janin laki-laki 4 bulan, B. Duktus genital setelah
desensus testis
 Pada janin laki-laki, terjadi hal yang sebaliknya, yaitu duktus Muller mengalami

degenerasi dalam pengaruh MIS, sedangkan dalam pengaruh testosteron, mesonefros di

daerah bakal gonad terus berdiferensiasimenjadi epididimis dan duktus Wolff menjadi vas

deferens (duktus deferens). Pada kedua jenis kelamin, bakal gonad mengalami suatu

penurunan (desensus) ketika ligamen genetal bertindak sebagai penuntun. Gonad wanita

pada proses penurunan hanya mencapai pelvis minor yang juga berada di rongga perut.

Testis mengembara lebih jauh melalui kanalis inguinalis sampai ke skrotum (desensus testis)

sehingga ligamen gonadal ridge (gubernakulum testis) memendek dan testis tertarik ke

bawah melalui kanalis inguinalis dari duktus Muller hanya tersisa suatu vesikel pada puncak

atas testis, begitu juga pada bagian awal uretra, yaitu utriculus prostaticus. Degenerasi duktus

Muller diinduksi oleh MIS atau AMH. Dari bagian akhir duktus Wolff yang kelak menjadi

vas deferens, vesicula seminalis tumbuh dengan salurannya yang disebut duktus

ejakulatorius dan bermuara ke dalam uretra.

Gambar 2.10 a) perkembangan organ

genetalia yang indiferen, b) perkembangan
organ genetalia laki-laki
2.6.2 Perkembangan Duktus Genetalia Pada Wanita

Duktus Muller berkembang dari suatu invaginasi epitel coelom pada janin perempuan

(antara hari ke-44 dan ke-56) yang kelak menjadi ostium tuba fallopii. Saluran epitelial ini

tumbuh dari segmen thorakal ke-3 ke arah kaudal yang sangat dekat dengan duktus Wolff

sehingga terhubung oleh suatu membran basal bersama. Pada pelvis minor, hubungan

tersebut menghilang kembali. Kedua duktus Muller terdorong ke arah medial dan menjadi

satu dengan yang lain serta membentuk satu saluran dengan lumen bersama, yaitu bakal

uterus. Bakal uterus segera dilapisi mesenkim yang menjadi asal terbentuknya otot uterus

dan perimetrium. Pada dinding dorsal sinus urogenitalis, terjadi suatu proliferasi sel yaitu

“Muller hill” yang membentuk bakal vagina bagian proksimal. Duktus Wolff pada

perempuan tidak seluruhnya berdegenerasi, namun tersisa sebagai saluran yang tidak

berdiferensiasi serta tidak berfungsi, letaknya di belakang uterus dan vagina dan tetap ada

seumur hidup yang disebut dengan duktus Gartner. Sisa duktus mesonefros dan vesikel

berepitel yang tidak berarti hampir selalu dijumpai pada perempuan dewasa di antara tuba

dan ovarium dan disebut dengan epooforon dan parooforon. Dari kedua struktur tersebut,

kista atau tumor dapat terbentuk.

 Gambar 2.11 A. Duktus genital pada akhir bulan ke-2, B. Duktus genital setelah penurunan
dari ovarium

Gambar 2.12 a) perkembangan organ genetalia yang indiferen, c) perkembangan organ

genetalia wanita

2.7 Perkembangan Genetalia Eksterna

Diferensiasi organ genetalia eksterna juga didahului oleh keadaan indiferen. Setelah

terjadinya pemisahan rektum oleh septum urorectale, hanya pars phallica dan pars pelvina

yang tersisa di bagian bawah sinus urogenitalis. Pada janin laki-laki, kedua bagian sinus

urogenitalis berdeferensiasi menjadi uretra, pada perempuan hanya menjadi pars pelvina.

Hal tersebut berkaitan dengan kenyataan bahwa pada janin perempuan, lipatan genetalia
yang terbentuk di sekitar ostium urogenitalis tetap mempertahankan bentuk asalnya,

sedangkan pada pria tumbuh menjadi penis.

Secara detail, mula-mula dua lipatan genetalia (di dalam), dua genital swelling

(tonjolan labioskrotal) (lebih ke arah luar) dan di bagian tengah atas suatu tuberkulum yang

tidak berpasangan (genital tubercle) berkembang, yang masih berada dalam tahap indiferen.

Pada janin perempuan, hormon estrogen menstimulasi perkembangan genetalia eksterna.

Selanjutnya lipatan genetalia berdiferensiasi menjadi labia minora sedangkan genital

swelling menjadi labia mayora dan genital tubercle menjadi klitoris dan corpus cavernosum

clitoridis (Rohen & Drecoll, 2003). Pada akhir minggu ke-6 masih tidak dapat dibedakan

antara laki-laki dan perempuan (Langman, 2009).

Gambar 2.13 A dan B Tahap indeferen dari perkembangan genetalia eksterna, A. Usia
embrio 4 minggu, B. Usia embrio 6 minggu
Gambar 2.14 Perkembangan genetalia eksterna janin wanita pada bulan ke-5 (A) dan baru
lahir (B)
Setelah bagian yang padat dari duktus Muller mencapai sinus urogenital, dua bagian

padat tumbuh ke luar pelvik tepat di sinus. Bagaian yang keluar merupakan bulbus

sinovaginal yang berproliferasi dan membentuk vaginal plate yang padat. Proliferasi

berlanjut pada bagian kranial akhir dari plate, tumbuh menjauh antara uterus dan sinus

urogenital. Pada bulan ke-4, vagina tumbuh keluar dari kanal. Bagian vagina yang tumbuh

keluar mengelilingi bagian akhir uterus adalah forniks vagina merupakan asal

paramesonefros. Sehingga vagina memiliki 2 asal mula, bagian atas terbentuk dari kanal

uterus dan bagian bawah terbentuk dari sinus urogenital.

Sisa lumen vagina yang terpisah dari sinus urogenital sebagai lapisan jaringan yang

tipis dinamakan hymen yang terdiri atas lapisan epitel dari sinus dan lapisan tipis dari sel

vagina (Langman, 2009).

Gambar 2.15 Formasi dari uterus dan vagina A. Pada minggu ke-9 belum nampak septum
uteri, B. Akhir bulan ke-3 terbentuknya vaginal plate, C. Baru lahir

Gambar 2.16 Potongan sagital penampang uterus dan vagina A. 9 minggu, B. Akhir dari
bulan ke-3, C. Baru lahir.
Pada janin laki-laki, genital tubercle tumbuh menjadi penis (glans penis, corpus

spongiosum dan uretra) dalam pengaruh testosteron yang terjadi pada minggu ke-10, pada

saat yang sama kedua lipatan genetalia memanjang dan menyatu di tengah. Kedua lipatan

tersebut membentuk corpus penis dengan kedua corpus cavernosum. Namun, celah di tengah

yang mula-mula tampak cepat menutup, dapat tetap terbuka (hipospadia) pada malformasi.

Kedua genital swelling tumbuh bersama di medial dan membentuk skrotum, dengan raphe

medialnya yang menandakan sepasang bakal genital.

 Skrotum pada akhir masa janin menerima testis beserta pelapisnya, juga penonjolan

peritonium (tunica vaginalis). Desensus testis seharusnya sudah selesai pada waktu lahir,

yang dapat dinilai sebagai tanda kematangan seksual pria.

Gambar 2.17 A. Pertumbuhan genetalia eksterna janin laki-laki pada minggu ke-10, B. Potongan
melintang palus selama pembentukan penile uretra, C. Pertumbuhan bagian glandula dai penil
uretra, D. Baru lahir

Gambar Hipospadia, abnormal orificium uretra

Gambar Ringkasan diferensiasi perkembangan genetalia eksterna pada pria dan wanita