BAB 1

PENDAHULUAN

Latar Belakang

Saat ini semakin banyak obat yang dapat dibeli secara bebas tanpa resep

dari dokter, hal ini meningkatkan kemungkinan timbulnya efek samping yang tidak

terlaporkan. Menurut World Health Organization (WHO), erupsi obat adalah

perubahan pada kulit dengan atau tanpa melibatkan organ lain, yang timbul setelah

pemakaian obat pada dosis yang digunakan untuk pencegahan, diagnosis, atau

terapi (Anggraini dan Sigit, 2015).

Kulit merupakan salah satu organ yang paling sering menjadi target reaksi

simpang obat. Manifestasi klinis erupsi kulit akibat obat sangat beragam, dari gejala

yang ringan hingga mengancam jiwa. Insidensi dan prevalensi erupsi kulit akibat

obat hingga saat ini masih sangat bervariasi. Data epidemiologi erupsi kulit akibat

obat di Indonesia umumnya, dan di Propinsi Jawa Timur, khususnya masih sangat

terbatas. Variasi manifestasi klinis dan temuan laboratorium menyebabkan

pelaporan menjadi tidak akurat. Erupsi kulit akibat obat merupakan suatu bentuk

reaksi pada kulit atau jaringan mukokutan akibat pemberian obat sistemik atau

metabolitnya (Sasi dan Hidayat, 2016).

Pada suatu penelitian didapatkan angka kejadian erupsi kulit akibat obat

sebesar 2,15% dari seluruh pasien di bagian kulit. Angka kejadian erupsi kulit

akibat obat dibagian rawat inap menunjukkan adanya variasi dengan kisaran 1-3%

hingga 10-15%. Manifestasi klinis erupsi kulit akibat obat cukup beragam dan

didasari oleh mekanisme imunologis yang tumpang tindih. Manifestasi ringan

terdiri dari erupsi makulopapular, urtikaria/angioedema, dan Fixed Drug Eruption

(FDE); sedangkan manifestasi berat meliputi Acute Generelized Exanthematous

Pustulosis (AGEP), Steven Johnson Syndrome/ Toxic Epidermal

Necrosis(SJS/TEN), dan drug Induced Hypersensitivity Syndrome (DIHS).

Sebagian besar manifestasi erupsi kulit akibat obat merupakan kelainan kulit yang

ringan dengan gejala lokal maupun sistemik. Perbedaan pola penggunaan obat dan

karakteristik etnik suatu populasi mempengaruhi gambaran klinis erupsi kulit

akibat obat (Sasi dan Hidayat, 2016).

Erupsi obat adalah efek samping obat yang paling sering ditemui. Studi

yang dilakukan Nandha R. dan kawan-kawan pada tahun 2011 menunjukkan bahwa

kejadian erupsi obat di negara maju sekitar 1-3%, sedangkan di negara berkembang

2-5%. Hal ini serupa dengan studi yang dilakukan Chatterjee S dan kawan-kawan

di India pada tahun 2006 bahwa erupsi obat terjadi pada 2,66% pasien. Tipe erupsi

yang paling sering dilaporkan pada beberapa studi adalah lesi makulopapular,

sedangkan tipe erupsi lain insidensinya bervariasi. Tidak diketahuinya penyebab

pasti erupsi obat memungkinkan untuk berulangnya kejadian tersebut, hal ini

berpotensi mengakibatkan peningkatan morbiditas, mortalitas, serta penurunan

kualitas hidup pasien. Bervariasinya jenis erupsi obat yang timbul menyebabkan

penatalaksanaannya yang bermacam-macam, tetapi sampai saat ini penelitian

mengenai erupsi obat masih sangat terbatas (Anggraini dan Sigit, 2015).
 BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Patofisiologi

Mekanisme erupsi obat secara garis besar diklasifikasikan menjadi

tipe A (dapat diperkirakan) dan tipe B (tidak dapat diperkirakan). Tipe A

pada umumnya terkait dengan bagian obat yang memberikan efek

farmakologi maupun toksik sehingga dapat diperkirakan dan dapat timbul

pada siapapun. Tipe B cenderung tidak dapat diperkirakan sebelumnya,

tidak berhubungan dengan sifat farmakologis obat, reaksinya cenderung

lebih berat tetapi kejadiannya relatif jarang, timbul pada individu yang

memiliki faktor predisposisi, dan merupakan reaksi idiosinkrasi yang dapat

dipengaruhi oleh faktor imunologis dan genetik. Sebagian besar erupsi obat

(75-80%) disebabkan oleh tipe A, sisanya disebabkan oleh efek yang tidak

dapat diperkirakan yang mungkin melibatkan proses imunologi maupun

tidak (Khan & Solensky, 2010).

Mekanisme erupsi obat karena proses imunologis menurut Gell-

Coombs disebabkan perubahan mekanisme imun sehingga timbul gejala

klinis, dibagi menjadi 4 tipe yaitu tipe I (dimediasi oleh IgE), tipe II (reaksi

sitotoksik), tipe III (kompleks imun), dan tipe IV (reaksi tipe lambat).

Reaksi hipersensitivitas tipe I dapat timbul sebagai urtikaria akut,

angioedema, asma, kolik abdomen, diare. Reaksi hipersensitivitas tipe II

pada kulit jarang terjadi, dapat timbul sebagai drug-induced pemphigus,

drug- induced bullous pemphigoid, dan drug-induced IgA linier. Reaksi

hipersensitivitas tipe III timbul sebagai vaskulitis, fenomena Arthus, serum

 sickness. Reaksi hipersensitivitas tipe IV, dibagi menjadi 4 subtipe

tergantung dari aktivasi monosit, eosinofil, sel T, dan neutrofil, timbul

sebagai erupsi makulopapular, dermatitis kontak, acute generalized

exanthematous pustulosis (AGEP), fixed drug eruption (FDE), eritema

multiforme, drug reaction with eosinophilia and systemic symptom

(DRESS), Steven-Johnson syndrome (SJS), dan toxic epidermal necrolysis

(TEN). Beberapa erupsi obat timbul tidak hanya karena 1 tipe reaksi

hipersensitivitas, seperti pada urtikaria dapat timbul karena reaksi tipe I

maupun tipe III (Anggraini dan Sigit, 2015).

2.2 Etiologi

Berbagai obat telah dilaporkan sebagai pemicu erupsi obat berat, dan

semua obat harus diperhitungkan, beberapa obat berhubungan dengan

resiko reaksi yang ebih tinggi. Sepanjang sejarah, obat anti epilepsi

berhubungan dengan resiko tinggi terjadinya erupsi obat berat. Dalam

European SCAR registry (REGISCAR), carbamazepine merupakan

penyebab tersering DRESS dan penyebab kedua tersering untuk SJS/TEN.

Obat anti epilepsi lain seperti fenitoin juga dinyatakan berhubungan dengan

SCAR. Resiko terjadinya SCAR berhubungan dengan obat dan berbagai

variabel termasuk genetik dan non genetic (Kawilarang, 2018).

Faktor pejamu/host meningkatkan risiko terjadinya SCAR seperti

adanya penyakit yang mendasari seperti keganasan, systemic lupus

erythematous, infeksi yang mendasari seperti tuberkulosis dan HIV.

Individu dengan HIV memiliki peningkatan resiko untuk SCAR sebanyak

 1000 kali lipat dibandingkan populasi umum. Selain itu, dosis obat juga

mempengaruhi risiko SCAR. Sebagai contoh, allopurinol dengan dosis

lebih besar sama dengan 200 mg per hari berhubungan dengan risiko lebih

tinggi untuk terjadinya SJS/TEN. Selain allopurinol dan agen anti epilepsi

aromatik, obat lain yang behubungan dengan SCAR termasuk agen

antimikroba (cotrimoxazole, vancomycin, aminopenicillin, minocycline,

sulfasalazine, dapsone) dan NSAID (celecoxib, ibuprofen) (Kawilarang,

2018).

2.3 Faktor Resiko

Faktor-faktor yang mempengaruhi terjadinya erupsi kulit akibat obat

adalah usia, jenis kelamin, riwayat alergi obat sebelumnya, genetik, dan

riwayat atopi. Seiring bertambahnya usia, maka risiko pajanan obat akan

semakin meningkat. Erupsi kulit akibat obat banyak terjadi pada dekade

kedua hingga keempat. Perempuan memiliki risiko dua kali lebih besar

untuk mengalami erupsi kulit akibat obat jika dibandingkan dengan laki-

laki. Faktor lain yang berpengaruh adalah faktor obat (sifat, bivalensi, rute

pemberian, derajat pajanan), kecenderungan genetik, adanya pemberian

obat lain, adanya penyakit yang mendasari (infeksi virus), kehamilan, dan

faktor lingkungan. Awitan timbulnya manifestasi kulit dan sistemik akibat

obat dapat bervariasi, dipengaruhi oleh jenis obat penyebab (Sasi dan

Hidayat, 2016).
2.4 Diagnosis Erupsi Obat

Tanda dan gejala

Langkah pertama dalam sejarah adalah sebagai berikut (Blume, 2018):

 Tinjau daftar obat lengkap pasien, termasuk resep dan obat bebas

 Dokumentasikan riwayat reaksi merugikan sebelumnya terhadap

obat atau makanan

 Pertimbangkan etiologi alternatif (mis. Exanthem virus dan infeksi

bakteri)

 Catat adanya infeksi bersamaan, gangguan metabolisme, atau

immunocompromise

Selain itu, hal-hal berikut harus diperhatikan dan dirinci (Blume,2018):

 Interval antara pengenalan obat dan timbulnya erupsi

 Rute, dosis, durasi, dan frekuensi pemberian obat

 Penggunaan obat yang diberikan secara parenteral (lebih mungkin

menyebabkan anafilaksis)

 Penggunaan obat yang dioleskan (lebih cenderung menyebabkan

hipersensitivitas tipe lambat)

 Penggunaan berbagai macam terapi dan pemberian dalam waktu

lama (risiko sensitisasi alergi)

 Setiap perbaikan setelah penghentian obat dan segala reaksi dengan

pemberian kembali
 Pemeriksaan Fisik

Pemeriksaan fisik harus membahas gambaran klinis yang dapat

mengindikasikan reaksi obat yang parah dan berpotensi mengancam jiwa,

termasuk yang berikut (blume 2018):

 Erosi selaput mukosa

 Lepuh

 Tanda Nikolsky

 Erythema konfluen

 Angioedema dan pembengkakan lidah

 Purpura teraba

 Nekrosis kulit

 Limfadenopati

 Demam tinggi, dispnea, atau hipotensi

2.5 Stevens Johnson Syndrome dan Toxic Epidermal Necrosis

Riwayat Pasien dan Pemeriksaan Fisik

Gejala konstitusional, seperti demam, anoreksia, malaise, mialgia, batuk,

atau sakit tenggorokan, dapat muncul 1-3 hari sebelum lesi kulit. Pasien

dapat melaporkan sensasi terbakar di mata, fotofobia, dan ruam terbakar

yang dimulai secara simetris pada wajah dan bagian atas batang tubuh.

Gejala mata muncul sebagai gejala awal hingga 45% dari kasus.

Penggambaran garis waktu pajanan obat sangat penting, terutama dalam 1-

3 minggu sebelum erupsi kulit.

Lesi primer

Lesi kulit awal sindrom Stevens-Johnson / nekrolisis epidermal

toksik tidak didefinisikan dengan jelas, makula eritematosa dengan pusat

purpura yang lebih gelap. Lesi berbeda dari lesi target klasik eritema

multiforme dengan hanya memiliki dua zona warna: purpura pusat,

kehitaman atau bulla sentral, dengan eritema makula di sekitarnya. Lesi

target klasik memiliki tiga zona warna: purpura sentral, kehitaman, atau

bulla sentral; zona edematosa pucat di sekitarnya; dan eritema makula di

sekitarnya. Lihat gambar di bawah ini.

Lesi, dengan pengecualian bula sentral, biasanya datar. (Lesi

eritema multiforme lebih mungkin teraba.) Lebih jarang, erupsi awal

mungkin scarlatiniform.

Area yang tidak terpotong memiliki tampilan kertas yang kusut.

Tanda Nikolsky mudah ditunjukkan dengan memberikan tekanan lateral

pada bula. Sehubungan dengan pengaturan lesi, makula individual

ditemukan di sekitar area pertemuan yang luas.

 Distribusi

Lesi mulai simetris pada wajah dan bagian atas batang tubuh dan

memanjang dengan cepat, dengan ekstensi maksimal dalam 2-3 hari. Dalam

beberapa kasus, ekstensi maksimal dapat terjadi dengan cepat selama

berjam-jam. Lesi dapat mendominasi di daerah yang terpapar sinar

matahari.

Perlekatan penuh lebih mungkin terjadi di daerah yang mengalami

tekanan, seperti bahu, sakrum, atau bokong. Eritema edematosa yang

menyakitkan dapat muncul pada telapak tangan dan telapak kaki. Kulit

kepala berbulu biasanya tetap utuh, tetapi seluruh epidermis, termasuk

lapisan kuku, mungkin terpengaruh.

Klasifikasi mengusulkan bahwa perlekatan epidermal pada sindrom

Stevens-Johnson terbatas pada kurang dari 10% area permukaan tubuh

(BSA). Sindrom Stevens-Johnson yang tumpang tindih / nekrolisis

epidermal toksik memiliki pertemuan makula eritematosa dan purpura yang

lebih luas, yang mengarah ke detasemen epidermal 10-30% dari BSA.

 Nekrolisis epidermal toksik klasik memiliki detasemen epidermal lebih dari

30%.

Suatu bentuk nekrolisis epidermal toksik yang tidak umum

(nekrolisis epidermal toksik tanpa bercak) tidak memiliki lesi targetoid, dan

lepuh terbentuk pada eritema konfluen. Diperlukan lebih dari 10%

pelepasan epidermis untuk diagnosis kasus-kasus ini.

Sebaliknya, eritema multiforme bulosa, yang sebelumnya

dikelompokkan dengan sindrom Stevens-Johnson, mungkin memiliki

detasemen epidermal kurang dari 10% dari BSA, tetapi lesi target khas atau

peningkatan target atipikal terlokalisasi terutama dalam distribusi akral.

Area epidermis gundul pada sindrom Stevens-Johnson / nekrolisis

epidermal toksik berwarna merah gelap dengan permukaan yang mengalir.

Keterlibatan membran mukosa ada di hampir semua pasien dan dapat

mendahului lesi kulit, muncul selama prodrom.

2.6 Tatalaksana

Terapi kortikosteroid

Penggunaan kortikosteroid dalam penatalaksanaan sindrom

Stevens-Johnson / spektrum nekrolisis epidermal toksik masih

kontroversial; kebanyakan publikasi tentang penggunaannya adalah laporan

kasus dan seri kasus. Administrasi pada awal perjalanan penyakit telah

dianjurkan, tetapi beberapa penelitian retrospektif tidak menunjukkan

manfaat atau tingkat morbiditas dan mortalitas yang lebih tinggi terkait

dengan sepsis. Risiko ini mungkin sebanding dengan area kulit yang
mengelupas. Kortikosteroid dikaitkan dengan peningkatan tingkat infeksi,

keterlambatan reepitelisasi, dan lama tinggal di rumah sakit yang lama.

Menurut EuroSCAR (Studi Eropa tentang Reaksi Kutan Parah),

kortikosteroid sistemik dikaitkan dengan manfaat klinis. Kortikosteroid

sistemik dilaporkan menjadi pengobatan paling umum untuk sindrom

Stevens-Johnson dan nekrolisis epidermal toksik dalam survei terhadap 50

ahli hipersensitivitas obat dari 20 negara. Salah satu protokol yang

disarankan adalah deksametason intravena 1,5 mg / kg terapi nadi

(diberikan selama 30-60 menit) selama tiga hari berturut-turut.

Terapi lokal untuk mata, mulut dan saluran genital

Mata

Mata harus diperiksa oleh dokter mata sebagai bagian dari penilaian

awal dan setiap hari setelahnya selama fase akut. Pelumas mata harus

dioleskan 2 jam sekali. Kebersihan mata, untuk menghilangkan puing-puing

ammatory dan memecah adhesi konjungtiva, harus dilakukan setiap hari.

Antibiotik topikal spektrum luas harus digunakan dengan adanya

pewarnaan uorescein kornea atau ulserasi terbuka. Penggunaan tetes

kortikosteroid topikal, diawasi oleh dokter mata, dapat mengurangi

kerusakan permukaan okular pada fase akut SJS / TEN. Untuk pasien yang

mengalami kehilangan luas epitel permukaan okular yang tidak responsif

terhadap tindakan konservatif, maka transplantasi membran amnion (AMT)

dapat dipertimbangkan. Manfaat yang diusulkan dari AMT dalam fase akut
termasuk pengurangan ammasi, peningkatan epitelisasi, dan pengurangan

pembentukan jaringan parut dan symblepharon (Griffiths, et al,2016).

Mulut

Pemeriksaan mulut secara teratur harus dilakukan. Oleskan salep

WSP sesering mungkin pada bibir; melindungi permukaan intraoral yang

mengalami ulserasi dengan obat kumur mukoprotektan. Bersihkan mulut

setiap hari dengan obat kumur salin hangat atau spons oral. Gunakan

pembilas oral anti-radang yang mengandung benzydamine hydrochloid

setiap 3 jam, dan obat kumur antiseptik (mis. Chlorhexidine digluconate)

dua kali per hari. Jika tidak ada infeksi sekunder, pertimbangkan untuk

menggunakan kortikosteroid topikal empat kali per hari (mis. Obat kumur

Betesol 0,5 mg dalam 10 mL air sebagai persiapan bilas dan ludah 3 menit)

(Griffiths, et al,2016).

Saluran genital

Periksa saluran uro-genital secara teratur di seluruh penyakit akut.

Gunakan salep WSP sebagai emolien. Gunakan pembalut lembaran silikon

untuk mengikis area di vulva dan vagina. Pertimbangkan untuk

mengoleskan krim kortikosteroid topikal dengan aktivitas antimikroba

tambahan pada permukaan yang terlibat tetapi tidak terkikis. Kateterisasi

semua pasien akan mencegah striktur uretra (Griffiths, et al,2016).

 DAFTAR PUSTAKA

Anggraini DR, Sigit CR, 2015, Penatalaksanaan Pasien Erupsi Obat di Instalasi

Rawat Inap (IRNA) Kesehatan Kulit dan Kelamin RSUD Dr. Soetomo

Surabaya: Studi Retrospektif, Periodical of Dermatology and Venereology

Vol. 27 / No. 1

Blume, Jonathan E, 2018, Drug Eruption, Clinical Dermatology, Columbia

University College of Physicians and Surgeons; Dermatologist, Westwood

Dermatology and Dermatologic Surgery, diakses di Medscape :

https://emedicine.medscape.com/article/1049474-overview pada tanggal 6

Februari 2019

Griffiths, Christopher, 2016, Rook’s Textbook of Dermatology, Blackwell

Publishing, USA

Kawilarang, Monica Rosalind, 2018, Penatalaksanaan Erupsi Obat, Departemen

Dermatologi dan Venereologi, Bali; Universitas Udayana

Khan DA, Solensky R. Drug allergy. Am Acad Allergy Asthma Immunol 2010;

125 (2):S126-37.

Sasi, Purwanti, Hidayat,Taufiq, 2016, Penelitian Retrospektif Erupsi Kulit Akibat

Obat Di Bagian Ilmu Kesehatan Kulit Dan Kelamin Rumah Sakit Saiful

Anwar Malang, SMF Ilmu Kesahatan Kulit dan Kelamin RSUD Syaiful

Anwar, Vol. 43 No. 3 pp; 99-104