Farmakokinetik klinik

TEOFILIN (TF)
TAOFIK RUSDIANA,PHD., APT.
DRUG DELIVERY AND DISPOSITION, DEPT. OF PHARMACEUTICS,FF-UNPAD
Theophylline = Teofilin (TF)
STRUKTUR KIMIA
Theophilin, turunan xanthine yang secara kimia mirip dengan
kafein dan theobromine, digunakan untuk mengobati asma dan
bronkospasme.
Untuk pengobatan gejala dan obstruksi aliran udara
reversibel yang berhubungan dengan asma kronis dan
penyakit paru-paru kronis lainnya, seperti emfisema dan
bronkitis kronis [Bronchoconstriction]
Theophilin memiliki dua aksi berbeda pada saluran udara
C7H8N4O2 pasien dengan obstruksi reversibel (asma); relaksasi otot polos
(mis., bronkodilasi) dan penekanan respons saluran udara
terhadap rangsangan (mis., efek profilaksis non-bronkodilator).

Emfisema adalah sebuah keadaan di mana kantong udara

(alveoli) di paru-paru mengalami kerusakan
Pengantar
TF : senyawa metilxantin yg
digunakan utk mengatasi asma,
COPD (Chronic obstructive
pulmonary disease : chronic
bronchitis dan empisema) dan
apnea prematur.
Efek bronkodilatasi dari TF berguna terutama
untuk pasien dengan asma karena
bronkospasme, ini merupakan komponen
kunci dari keadaan penyakit itu.
Penggunaan TF utk COPD sering
kontroversial, karena profil penyakitnya
berbeda
Tapi sebagian pasien copd tanpa
brokhospam menunjukkan perbaikan
klinis setelah diberikan TF.
TF juga merupakan stimulan sistem
saraf pusat yang menjelaskan
kegunaannya dalam pengobatan
apnea dini
(apnea : berhenti nafas sesaat).
Selain bronkodilatasi, teofilin meningkatkan kontraktilitas diafragma,
meningkatkan klirens mukosiliar, dan memberikan beberapa efek
antiinflamasi.
TF adalah stimulan sistem saraf pusat umum dan secara khusus
merangsang pusat pernapasan meduler. Ini adalah alasan mengapa
TF berguna dalam pengobatan apnea dini.
Konsentrasi Terapeutik dan Toksis
Konsentrasi terapeutik TF :
Asma dan COPD : 10–20 μg/mL
Apnea dini : 6–13 μg/mL

Terapi awal : 5-15 μg/mL

Banyak juga yg menggunakan : 8-12 μg/mL

Harus di individualisasi, melalui TDM :

◦ gejala toksik tdk terlihat pada konsentrasi toksik
◦ atau pada konsentrasi efektif terkadang muncul efek
samping
 .....Konsentrasi Terapeutik dan Toksis
Efek samping :
 15 μg/mL : minor caffeine-like side effects ;
 Juga muncul : nausea, vomiting, dyspepsia, insomnia, nervousness,
and headache
 > 20–30 μg/mL : tachyarrhythmias termasuk sinus tachycardia
 > 40 μg/mL : mengancam nyawa; aritmia ventricular (premature
ventricular contractions, ventricular tachycardia or fibrillation) atau
kejang-kejang (kadang muncul pada C < 25 μg/mL)
Parameter Pemantauan Klinis
BRONCHODILATOR
Test fungsi paru-paru
Utk pasien asma :
 FEV1 : Forced expiratory volume over 1 second (reguler diukur pada pasien asma)
Utk COPD :
 vital capacity (VC), total lung capacity (TLC), forced vital capacity (FVC), and
 forced expiratory flow over the middle 50% of the expiratory curve (FEF25–75% or
FEF50%)
Pemantauan Konsentrasi TF dalam darah :
DOSE ADJUSTMENT PURPOSES BILA DIBERIKAN DALAM INFUS

- target = Cp(ss) Perlu waktu utk mencapai Css

Waktu = 3 -5 x t1/2 Harus diberikan Loading dose (IV)
◦ LD = Vd x Css
t1/2 teofilin :
Vd setiap orang bisa berbeda2...
3-5 jam (normal-
anak2/perokok) Gunakan nilai populasi :
50 jam pada pasien gagal Vd = 0,5 L/kg (utk normal dan 30%
jantung/hati over weight)
 Gambar 18-1 Ketika infus intravena teofilin atau aminofilin diberikan kepada pasien
sebagai infus kontinyu, akan memerlukan waktu 3-5 kali waktu paruh eliminasinya untuk
mencapai konsentrasi tunak (ss) teofilin. Karena itu, respons obat yang maksimal akan
membutuhkan waktu tersebut. Maka untuk mempercepat munculnya aksi obat, dosis
muatan (LD) diberikan untuk segera mencapai konsentrasi teofilin yang efektif.
 Meskipun Cpss tdk segera
tercapai, namun
pemberian LD lebih baik, akan
mempercepat tercapainya
Cpss dibandingkan hanya infus
saja.

Bila produk oral yg digunakan,

maka C Trough (lembah) = C
min (ss) harus dipantau, pada
Gambar 18-2 Jika Vd pasien yg unik diketahui, dosis muatan (LD) yang tepat utk IV waktu 3-5 x t1/2
teofilin atau aminofilin untuk segera mencapai konsentrasi tunak teofilin (Css) dapat
dihitung (LD = Css ⋅ V). Namun, volume distribusi untuk pasien jarang diketahui ketika
LD perlu diberikan, dan, untuk tujuan praktis, rata-rata volume distribusi populasi D stabil
untuk TF digunakan untuk memperkirakan parameter untuk pasien (V = 0,5 L/kg,
gunakan berat badan ideal jika > 30% overweight). Karena itu, LD yang dihitung akan
Tetap perlu pemantauan
hampir selalu terlalu besar atau terlalu kecil untuk mencapai konsentrasi tunak (ss)
tahunan
teofilin yang diinginkan, dan masih akan memerlukan waktu 3-5 kali t 1/2 untuk (CHF, LC) Toksisitas TF
mencapai kondisi tunak .
BASIC CLINICAL PHARMACOKINETIC PARAMETERS
TF dieliminasi terutama oleh metabolisme hepatik (>90%),
yakni oleh CYP1A2, dan sebagian kecil oleh CYP3A dan
CYP2E1.
Hanya 10% dosis TF berada utuh (unchange) didalam urin.
Sebenarnya TF mengikuti PK NON LINIER, tapi dalam
praktek utk menghitung dosis dan memperkirakan
konsentrasi dalam serum digunakan pendekatan PK linier.
PK non linier digunakan utk menjelaskan mengapa pada
dosis tinggi, konsentrasi serum meningkat melebihi prediksi.
 TEOFILIN (THEOPHYLLINE), TF
TEOFILIN AMINOFILIN OXTRIPHYLLINE

Bentuk Basa (100%)
Tersedia dalam bentuk IV
dan Oral
BA sangat baik ~ 100%
Garam etilendiamin dari teofilin Garam kholin dari teofilin
Aminofilin anhidrat = 85% teofilin
mengandung 65% teofilin
Aminofilin dihidrat = 80% teofilin
Tersedia dalam bentuk oral
Tersedia dalam bentuk IV dan Oral BA sangat baik ~ 100%
BA sangat baik ~ 100%

• Namun, beberapa bentuk sediaan oral sustained released yang lama telah dilaporkan menunjukkan bioavailabilitas yang tidak
sempurna dan hilangnya karakteristik lepas lambatnya dalam keadaan tertentu karena desain tablet atau kapsul nya.
• Ikatan protein plasma teofilin hanya 40% .------- bentuk mana yang digunakan tgt kpd penyakit dan pasiennya.
Efek keadaan dan kondisi penyakit thd PK dan Dosis TF
KONDISI DEWASA NORMAL
T1/2 = 8 j (rentang = 6-12 j)
Vd = 0,5 L/kg (rentang = 0,4 – 0,6 L/kg)
Pada kondisi/keadaan penyakit :
PK dan Dosis yg dibutuhkan BERUBAH
CL berubah, tetapi Vd stabil di 0,5 L/kg
KEADAAN MEROKOK
Tobacco and marijuana smoke causes
induction of hepatic CYP1A2 which
accelerates the CL teofilin
T ½ = 5 jam
Kembali normal setelah 6-12 bulan
berhenti merokok
Bila masih terpapar rokok (second -
hand) kondisinya tetap sama dengan
efek merokok sendiri
Efek keadaan dan kondisi penyakit thd PK dan Dosis TF

KONDISI LIVER CIRRHOSIS/HEPATITIS AKUT

Cl menurun, akibatnya t ½ ↑ = 24 j
Parameter PK bervariasi dan sulit diprediksi

Pada kondisi/keadaan penyakit hati:

Cl dan t ½ : normal atau sangat tidak normal
Cth : t ½ = 5 j bila parenkima hati masih ada
t ½ = 50 j bila jaringan (parenkim) hati tinggal sedikit atau tidak ada lagi
Cek di tabel Child Pough
 Child-Pugh clinical classification system to the patient

(Akumulasi cairan)

Kerusakan syaraf otak akibat sirosis hati

Contoh score CP
 Skor Child-Pugh untuk pasien dengan fungsi hati normal adalah 5,
 skor untuk pasien yang sangat abnormal dengan albumin serum,
bilirubin total, dan nilai waktu protrombin dan juga karena asites
berat dan ensefalopati hepatik adalah 15.
 Skor Child-Pugh > 8 adalah alasan untuk penurunan dosis obat
harian awal untuk TF (t ½ = 24 jam).
PASIEN GAGAL JANTUNG
 Gagal jantung menyebabkan berkurangnya CL teofilin karena penurunan aliran
darah hati sekunder akibat gangguan curah jantung.
 Stasis darah vena dalam hati juga dapat berkontribusi terhadap penurunan CL
teofilin yang ditemukan pada pasien gagal jantung
 Pasien dengan gagal jantung ringan (New York Heart Association atau NYHA
Kelas I atau II, Tabel 18-3) memiliki waktu paruh teofilin rata-rata sama dengan
12 jam (kisaran: 5-24 jam)
 sedangkan mereka yang mengalami gagal jantung sedang hingga berat (NYHA
kelas III atau IV) atau cor pulmonale memiliki waktu paruh TF rata-rata 24 jam
(5-50 jam).
Pasien Obesitas
 >30% above ideal body weight or IBW
 Vd dapat diperkirakan berdasarkan bobot badan ideal
 Waktu paruh teofilin harus didasarkan pada keadaan penyakit dan
kondisi yang ada pada pasien secara bersamaan.
 Jika rekomendasi dosis berdasarkan berat badan (mg/kg/hari atau
mg/kg/jam) digunakan, maka berat badan ideal harus digunakan
untuk menghitung dosis untuk individu yang mengalami obesitas.
Usia Pasein
Usia pasien mempengaruhi CL dan t ½ TF.
 Bayi baru lahir mengalami penurunan CL teofilin karena enzim pemetabolisme
obat hati belum sepenuhnya berkembang saat lahir.
 Bayi prematur memiliki waktu paruh teofilin rata-rata sama dengan 30 jam pada
3-15 hari setelah kelahiran dan 20 jam pada 25-57 hari setelah kelahiran
 Bayi cukup umur memiliki waktu paruh teofilin rata-rata 25 jam pada 1-2 hari
setelah lahir, dan 11 jam pada 3-30 minggu setelah kelahiran
 Anak-anak antara usia 1-9 tahun memiliki laju klirens TF yg dipercepat sehingga
menghasilkan waktu paruh rata-rata 3,5 jam (rentang : 1,5–5 jam)
 Ketika anak-anak mencapai pubertas, CL teofilin dan waktu paruh mereka
mendekati nilai orang dewasa
Elderly (Lansia)
Untuk pasien lanjut usia (di atas usia 65), beberapa penelitian menunjukkan
bahwa CL teofilin dan waktu paruh adalah sama seperti pada orang dewasa
muda sementara penyelidikan lain menemukan bahwa CL Teofilin lebih lambat
dan waktu paruh lebih lama (waktu paruh rata-rata = 12 jam , kisaran: 8–16 jam)
Faktor pembias (confounding factor) yang ditemukan dalam studi farmakokinetik
Teofilin yang dilakukan pada orang dewasa lansia adalah kemungkinan inklusi
yang tidak disengaja dari subyek yang memiliki kasus subklinis atau ringan dari
keadaan penyakit yang terkait dengan penurunan CL Teofilin (gagal jantung,
penyakit hati, dll).
Dengan demikian, farmakokinetik teofilin pada orang tua agak kontroversial
Febrile illnesses (penyakit demam)
Cl menurun, sehingga D harus diturunkan
Mekanisme : blm jelas, tetapi terkait dengan produksi Interleukin
Pada Anak2 yg terkena FI sering terjadi keracunan teofilin pada dosis
tinggi.
Renal impairment
Tidak perlu penyesuain dosis karena TF dieksresikan ke dalam urin
dalam bentuk utuh hanya < 10%
Teofilin dihilangkan dengan hemodialisis, dan, jika mungkin, dosis
harus ditahan sampai setelah prosedur dialisis selesai.
Pengaruh Kondisi/penyakit lain :
 Jika terjadi eksaserbasi paru karena penurunan konsentrasi teofilin, dosis
tambahan teofilin individual mungkin perlu diberikan selama atau setelah
prosedur selesai.
 Koefisien saringan hemoperfusi untuk teofilin adalah 0,80, yang menunjukkan
pengeluarannya signifikan dengan teknik ini.
 Teofilin tidak dibuang dengan dialisis peritoneal.
 Pasien hipotiroid mengalami penurunan tingkat metabolisme basal, dan
memerlukan dosis teofilin yang lebih kecil hingga kondisi eutiroid terbentuk.
Rasio ASI terhadap serum untuk teofilin adalah 0,7.
DRUG INTERACTIONS
Cimetidine yang diberikan pada dosis lebih tinggi (≥1000 mg/hari) pada skema
dosis harian ganda akan menurunkan klirens teofilin sebesar 30-50%.
Dosis cimetidine lain (≤800 mg/hari) diberikan sekali atau dua kali sehari
menurunkan CL teofilin sebesar 20% atau kurang.
Ciprofloxacin dan enoxacin, keduanya antibiotik kuinolon, dan troleandomycin,
antibiotik makrolida, juga menurunkan CL teofilin sebesar 30-50%.
Kontrasepsi oral yang mengandung estrogen dan estrogen, propranolol,
metoprolol, mexiletine, propafenone, pentoxifylline, ticlopidine, tacrine,
thiabendazole, disulfiram, nefazodone, interferon, zileuton, dan fluvoxamine
dapat juga menurunkan CL TF.
 ....DRUG INTERACTIONS
Bila pengurangan Cl hanya 10-30%, maka penyesuaian dosis tidak diperlukan.
Tetapi tetap perlu di cek apakah Css 15 µg/mL tetap tercapai atau terlampaui
The calcium channel blockers, verapamil, and diltiazem, menyebabkan
penurunan pada CL TF sebesar 15–25%.
Clarithromycin and erythromycin, both macrolide antibiotics, and norfloxacin,
a quinolone antibiotic, juga menurunkan CL TF sekitar 15–25%.
Allopurinol pada dosis 600 mg/hari atau lebih, dilaporkan menurunkan CL TF
sebesar 25%.
Phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, rifampin, and moricizine menaikkan
CL TF sehingga Dosis perlu dinaikkan
METODA PENENTUAN DOSIS AWAL
A. PHARMACOKINETIC DOSING METHOD
1) Estimasi t ½ dan k
2) Estimasi Vd
3) Pilih Model dan persamaan PK yg
cocok
4) Pilih Css
B. LITERATURE-BASED RECOMMENDED
DOSING
Metoda Pendosisan PK adalah teknik yang paling
fleksibel. Ini memungkinkan konsentrasi serum target
individual untuk dipilih untuk pasien, dan setiap
parameter farmakokinetik dapat disesuaikan untuk
mencerminkan kondisi dan keadaan penyakit tertentu
pada pasien.
Pendosisan Rekomendasi Literatur adalah
metode yang sangat umum digunakan untuk
meresepkan dosis awal teofilin. Dosis didasarkan pada
yang biasanya menghasilkan konsentrasi tunak di
ujung bawah kisaran terapeutik, meskipun ada variasi
luas dalam konsentrasi aktual untuk pasien tertentu.
 A. Pharmacokinetic Dosing Method

1. Perkirakan t ½ dan k
Menggunakan perkiraan t ½ yang diukur sebelumnya pada pasien yg kondisi
penyakitnya sama
Contoh :
• Utk pasien COPD (merokok sigaret yang mengandung tobako) : t ½ = 5 jam
• Utk pasien dg moderate heart failure (NYHA CHF class III) : t ½ = 24 jam
• Utk patient with severe liver disease (Child-Pugh score = 12) : t ½ = 24 jam

Utk beragam penyakit yang berat yg diderita pasien, akan dikorelasikan ke t ½

terpanjang.
• Cth : pasien asthmas, merokok dan menderita liver berat maka t ½ = 24 jam

Setelah t ½ teridentifikasi, maka k dapat dihitung : k = 0,693/ t ½

2. Perkirakan Volume Distribusi
 Vd TF relatif stabil utk pasien tanpa mempertimbangkan kondisi dan keadaan
penyakit yg ada.
 Vd diasumsikan sebesar 0,5 L/kg utk pasien non obese.
 Utk Pasien Obese (>30% above ideal body weight), Bobot Badan Ideal
digunakan untuk menghitung Vd TF (jadi Vd tetap 0,5 L/kg)
 Jadi, untuk pasien 80 kg, estimasi volume distribusi TF adalah 40 L :
 V = 0,5 L/kg x 80 kg = 40 L.
 Untuk pasien obesitas 150 kg dengan berat badan ideal 60 kg, estimasi
volume distribusi TF adalah 30 L :
 V = 0,5 L/kg x 60 kg = 30 L.
3. Pilih model dan persamaan PK yang cocok
 TF mengikuti model PK 1 kompartemen (IV infus atau oral)
 Utk terapi oral biasanya digunakan bentuk sustained release (F=1)
 Css = [D.F. S] / [Cl.τ] atau D = [Css. Cl. τ] / [F.S]
◦ S = 1 for theophylline,
◦ S = 0.85 for anhydrous aminophylline,
◦ S = 0.80 for aminophylline dihydrate,
◦ S = 0.65 for oxtriphylline

CL = k.Vd
Contoh : apabila k = 0,139/jam, Vd = 35L maka Cl = 0,139x35 = 4,87 L/j
 A B

Serum concentration/time profile for rapid-release (A) and sustained release (B) theophylline or
aminophylline oral dosage forms after a single dose and at steady state (given every 6 hours for A and
12 hours for B). The curves shown would be typical for an adult cigarette smoker receiving theophylline
300 mg (A) and 600 mg (B). The steady-state serum concentration (Css) expected from an equivalent
theophylline or aminophylline continuous infusion is shown by the dotted line in the steady-state
concentrations
Bila Infus IV yang digunakan :
Infus kontinyu :
◦ Css = [S ⋅ k0]/Cl or k0 = (Css ⋅ Cl)/S
where S is the fraction of the theophylline salt form that is active
theophylline (S = 1 for theophylline, S = 0.85 for anhydrous
aminophylline, S = 0.80 for aminophylline dihydrate) and k0 is the
dose of theophylline salt in milligrams/jam.
Cl is theophylline clearance in liters per hour and is computed using
estimates of theophylline elimination rate constant (k) and volume of
distribution: Cl = kV
HITUNG LOADING DOSE (DL)
Intravenous loading dose (LD in milligrams) is based on a simple one-
compartment model:
DL = (Css ⋅ V)/S
◦ Css = the desired theophylline steady-state concentration in micrograms per milliliter which is
equivalent to milligrams per liter,
◦ V = the theophylline volume of distribution, and
◦ S is the fraction of the theophylline salt form that is active theophylline
◦ (S = 1 for theophylline, S = 0.85 for anhydrous aminophylline, S = 0.80 for aminophylline
dihydrate).

Intravenous theophylline loading doses should be infusions over at least 20–30

minutes
4. Pemilihan Css
Rentang terapeutik TF :
◦ Asma /COPD = 10–20 μg/mL or
◦ Apnea prematur = 6–13 μg/mL
Berdasarkan PEDOMAN :
◦ Pengobatan awal = 5–15 μg/mL
Kebanyakan pasien yg memerlukan terapi TF kronis akan
mendapatkan respon brokhodilatori dengan efek samping minimal
pada rentang C = 8–12 μg/mL.
Namun demikian, teraepi TF harusnya diindividualisasi untuk setiap
pasien agar mencapai respon optimal dan efek samping minimal
Kasus 1
LK adalah seorang pria berusia 50 tahun, 75 kg (5 kaki 10 in) dengan
bronkitis kronis yang membutuhkan terapi dengan TF oral. Dia saat
ini merokok 2 bungkus setiap hari, dan memiliki fungsi hati dan
jantung yang normal. Sarankan rejimen dosis teofilin awal yang
dirancang untuk mencapai konsentrasi teofilin tunak sebesar 8 μg /
mL.
Jawaban Kasus 1
ESTIMASI T ½
Rokok sigaret menginduksi (meningkatkan
aktivitas) enzim pemetabolisme teofilin
(CYP1A2), maka t ½ semakin cepat.
t ½ normal = 8 jam
Utk perokok menjadi t ½ = 5 jam
Maka k = 0,693/5 = 0,139/jam
ESTIMASI VD
Pasien TDK OBESE, sehingga Vd normal
= 0,5L/kg
Maka Vd = 0,5 L/kg x 75 kg = 38 L
Maka Cl = K x Vd = 0,139 x 38 = 5,28
L/jam
 Jawaban Kasus 1
PERHITUNGAN DOSIS :
D = Css. Cl. τ / F.S
◦ Sediaan oral sustained release (sehari 3x) τ = 8 jam
◦ Digunakan teofilin, maka S= 1, F =1
◦ Css = 8 mg/L
Maka D = 8 x 5,28 x 8 / 1 x 1 = 337 mg
◦ Jadi skema dosisnya = 300 mg setiap 8 jam
◦ Css akan tercapai pada waktu 5x t ½ = 5 x 5 = 25 jam
Kasus 2
OI adalah seorang pria 60 tahun, 85-kg (6 kaki 1 in)
menderita emfisema yang membutuhkan terapi dengan TF
oral. Dia memiliki sirosis hati (skor Child-Pugh = 11) dan
fungsi jantung normal. Sarankan rejimen dosis teofilin awal
yang dirancang untuk mencapai konsentrasi teofilin tunak
(Css) sebesar 10 μg/mL
Jawaban Kasus 2
CARI T ½
Liver sirosis hati (skore Child-
Pugh = 11), dan jantung normal
maka :
Kategorinya : berat, merusak
enzim pemetabolisme, sehingga t
½ menjadi lama.
T ½ = 24 jam
K = 0,693/24 = 0,029/jam
CARI VD
Vd utk pasien tidak obese adalah
sama dengan vd normal = 0,5
L/kg
Maka Vd pasien = 0,5 x 85 = 43 L
Maka Klirens :
Cl = k.V = 0,029/jam x 43 L = 1,25
L/h
Jawaban Kasus 2
Perhitungan dosis :
DIGUNAKAN TEOFILIN, F = 1; S = 1
Sustained release setiap 12 jam
Maka D :
D = (Css ⋅ Cl ⋅ τ)/(F ⋅ S) = (10 mg/L ⋅ 1,25 L/h ⋅ 12 h) / (1 ⋅ 1)
= 150 mg every 12 hours.

Css akan tercapai pada : 5x24 jam = 120 jam atau 5 hari
Contoh 3
LK adalah pria berusia 50 tahun, 75 kg (5 kaki 10 in) dengan bronkitis
kronis yang membutuhkan terapi dengan teofilin intravena. Dia saat
ini merokok 2 bungkus rokok setiap hari, dan memiliki fungsi hati
dan jantung yang normal. Sarankan rejimen dosis aminofilin
intravena awal yang dirancang untuk mencapai konsentrasi teofilin
keadaan-tunak (Css) sebesar 10 μg/mL.
JAWABAN Kasus 3
CARI T ½ CARI VD
Rokok sigaret menginduksi Pasien TDK OBESE, sehingga Vd
(meningkatkan aktivitas) enzim normal = 0,5L/kg
pemetabolisme teofilin (CYP1A2), Maka Vd = 0,5 L/kg x 75 kg = 38 L
maka t1/2 semakin cepat.
Maka Cl = K x Vd = 0,139 x 38 =
Utk perokok menjadi t1/2 = 5 5,28 L/jam
jam
Maka k = 0,693/5 = 0,139/jam
Jawaban Kasus 3
Perhitungan dosisnya :
Bentuk sediaan teofilin : IV, maka digunakan = Garam Aminofilin Dihidrat (S =
0,8)
Loading dose :
◦ DL = [Css x Vd]/ S = (10 mg/L x 38 L)/0,8 = 475 mg

Dengan demikian diiberikan Dosis muatan awal sebesar 500 mg dalam waktu
20-30 menit (IV or Infus IV)
Rate=K0 ?
◦ Css. S = k0/Cl
◦ K0 = Cssx Cl / S = (10 x 5,28 ) / 0,8 = 66 mg/jam, dibulatkan = 65 mg/jam

Css dicapai pada waktu 25 jam (5x5jam)

Kasus 4
OI adalah pria 60 tahun, 85 kg (6 kaki 1 in) dengan
emfisema yang membutuhkan terapi dengan IV aminofilin.
Dia memiliki sirosis hati (skor Child-Pugh = 11) dan fungsi
jantung normal. Sarankan rejimen dosis IV aminofilin awal
yang dirancang untuk mencapai konsentrasi teofilin tunak
(Css) sebesar 10 μg / mL.
Jawaban Kasus 4
CARI T ½ CARI VD

Kondisi pasien menderita penyakit hati yang Vd utk pasien tidak obese adalah sama dengan
berat vd normal = 0,5 L/kg
Liver sirosis hati (skore Child-Pugh = 11), dan Maka Vd pasien = 0,5 x 85 = 43 L
jantung normal maka :
Maka Klirens :
Kategorinya : berat, merusak enzim
pemetabolisme, sehingga t ½ menjadi lama. Cl = k.V = 0,029/jam x 43 L = 1,25 L/h
T ½ = 24 jam
K = 0,693/24 = 0,029/jam
Jawaban Kasus 4
Perhitungan dosisnya :
Bentuk sediaan teofilin : IV, maka digunakan = Garam Aminofilin Dihidrat (S =
0,8)
Loading dose :
◦ DL = [Css x Vd]/ S = (10 mg/L x 43 L )/0,8 = 538 mg

Dengan demikian diiberikan Dosis muatan awal sebesar 500 mg dalam waktu
20-30 menit (IV or Infus IV)
Rate=K0 ?
◦ Css. S = k0/Cl
◦ K0 = Cssx Cl / S = (10 x 1,25 ) / 0,8 = 16 mg/jam, dibulatkan = 15 mg/jam

Css dicapai pada waktu = 5 x 24 jam = 120 jam (5 hari)

Literature-Based Recommended Dosing
Karena besarnya variabilitas dalam farmakokinetik teofilin, bahkan ketika kondisi
dan keadaan penyakit bersamaan teridentifikasi, banyak dokter percaya bahwa
penggunaan dosis teofilin standar untuk berbagai situasi diperlukan.
Perhitungan asli dari dosis ini didasarkan pada metode dosis farmakokinetik
yang dijelaskan pada bagian sebelumnya, dan kemudian dimodifikasi
berdasarkan pengalaman klinis.
Secara umum, konsentrasi tunak serum (Css) teofilin yang diharapkan yang
digunakan untuk menghitung dosis ini adalah 10 μg/mL
Dosis pemeliharaan teofilin yang disarankan dikelompokkan berdasarkan kondisi
dan keadaan penyakit yang diketahui mengubah farmakokinetik TF diberikan
pada Tabel 18-4.
For obese individuals (>30% over ideal body weight), ideal body weight should be used to
compute doses
Karena dosis diberikan sesuai dengan jenis teofilin, dosis untuk bentuk garam
teofilin lainnya perlu disesuaikan (S = 0,85 untuk aminofilin anhidrat, S = 0,8
untuk aminofilin dihidrat, S = 0,65 untuk oxtriphylline).
Jika teofilin diberikan secara oral, dosis yang diberikan pada Tabel 18-4 (dalam
mg kg/jam) harus dikalikan dengan interval dosis yang sesuai untuk bentuk dosis
yang digunakan:
D = (theophylline dose ⋅ Wt ⋅ τ)/S
di mana Wt adalah berat pasien, τ adalah interval dosis, dan S adalah faktor
koreksi bentuk garam yang tepat untuk aminofilin atau oxtriphylline.
Jika theophilin diberikan sebagai infus intravena kontinu, persamaan
berikut digunakan untuk menghitung laju infus (k0):
k0 = (Dosis TF ⋅ Wt) / S,
di mana Wt adalah berat pasien dan S adalah faktor koreksi bentuk
garam yang tepat untuk aminofilin
Kasus 5
LK adalah seorang pasein laki-laki berusia 50 tahun, BB 75 kg (tinggi
5 kaki, 10 inch) yang menderita bronkhitis kronis yang memerlukan
terapi TF oral. Dia saat ini mengkonsumsi rokok sigaret sebanyak 2
pack setiap hari, fungsi hati dan jantung normal. Sarankan Dosis awal
TF untuk pasien ini?
Jawaban Contoh 5
1. Pilih Dosis TF yang cocok utk kondisi dan keadaan penyakit pasien pada tabel
Kondisi pasien :
DEWASA, MEROKOK, Hati dan Jantung Normal
D = 0,7 mg/kg/jam
D = 0,7 x 75 = 52,5 /jam k0
T ½ lebih cepat dari dewasa non perokok, yakni
t ½ = 5 jam

Maka τ = 8 jam
Sehingga :
D = 52,5 x 8 = 420 ∼ 400 mg/8 jam
(sehari 3x 400 mg)
{metode PK = 300 mg, sehari 3x}
Ketika lebih dari satu keadaan penyakit atau kondisi muncul pada
pasien, memilih dosis terendah yang disarankan oleh Tabel 18-4
akan menghasilkan rekomendasi dosis paling aman dan paling
konservatif.
Jika dosis intravena muatan diperlukan, teofilin 5 mg/kg atau
aminofilin 6 mg/kg digunakan; berat badan ideal digunakan untuk
menghitung dosis muatan untuk pasien obesitas (> 30% dari berat
badan ideal).
Kasus 6
OI adalah seorang pria 60 tahun, 85-kg (6 kaki 1 in) dengan
emfisema yang membutuhkan terapi dengan teofilin oral.
Dia memiliki sirosis hati (skor Child-Pugh = 11) dan fungsi
jantung normal. Sarankan rejimen dosis teofilin awal untuk
pasien ini
Kasus 7
LK adalah pria berusia 50 tahun, 75 kg (5 kaki 10 in) dengan
bronkitis kronis yang membutuhkan terapi dengan intravena
teofilin. Dia saat ini merokok 2 bungkus rokok setiap hari,
dan memiliki fungsi hati dan jantung yang normal. Sarankan
rejimen dosis teofilin awal untuk pasien ini
Kasus 8
OI adalah seorang pria 60 tahun, 85-kg (6 kaki 1 in) dengan emfisema
yang memerlukan terapi dengan IV theophilin. Dia memiliki sirosis
hati (skor Child-Pugh = 11) dan fungsi jantung normal. Sarankan
rejimen dosis aminofilin intravena awal untuk pasien ini.
Penggunaan Konsentrasi Serum TF untuk Perubahan Dosis
◦ Linear Pharmacokinetics Method
◦ Pharmacokinetic Parameter Method
◦ CHIOU METHOD
◦ BAYESIAN PHARMACOKINETIC COMPUTER PROGRAMS
Linear Pharmacokinetics Method
Perubahan Dosis sebanding dengan perubahan konsentrasi obat dalam serum :
Dnew/Css,new = Dold/Css,old or Dnew = (Css,new/Css,old)Dold
Kelemahan :
- Harus tercapai Css
𝐷𝐷𝐷𝐷𝐷𝐷𝐷𝐷 𝐷𝐷𝐷𝐷𝐷𝐷𝐷𝐷 𝐶𝐶𝑛𝑛𝑛𝑛𝑛𝑛
𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶,𝑛𝑛𝑛𝑛𝑛𝑛
= 𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶,𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜 𝐷𝐷𝑛𝑛𝑛𝑛𝑛𝑛 = 𝑥𝑥 𝐷𝐷𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜 - PK Linier tdk valid utk
𝐶𝐶𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜 semua pasien

• D is the dose,
• Css is the steady-state concentration,
• old = the dose that produced the steady-state concentration that the patient is currently
receiving, and
• new = the dose necessary to produce the desired steady-state concentration.
Kasus 9
LK adalah pria berusia 50 tahun, 75-kg (5 kaki 10 in) dengan bronkitis kronis yang
menerima tablet oral-lepas lambat TF 300 mg setiap 8 jam. Dia saat ini merokok
2 bungkus rokok setiap hari, dan memiliki fungsi hati dan jantung yang normal.
Konsentrasi teofilin steady-state saat ini sama dengan 8 μg / mL. Hitung dosis
teofilin yang akan memberikan konsentrasi steady-state 12 μg / mL.

300 mg every 8 hours  sehari = 900 mg

𝐶𝐶𝑛𝑛𝑛𝑛𝑛𝑛
Dnew= 𝑥𝑥 𝐷𝐷𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜 = (12/8)x 900 mg = 1350 mg per hari
𝐶𝐶𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜

Atau 450 mg per 8 jam

Kasus 10
OI adalah seorang pria 60 tahun, 85-kg (6 kaki 1 in) dengan emfisema yang
menerima tablet oral lepas lambat TF 200 mg setiap 12 jam. Dia memiliki sirosis
hati (skor Child-Pugh = 11) dan fungsi jantung normal. Konsentrasi teofilin steady
state saat ini sebesar 15 μg/mL, dan ia mengalami beberapa efek samping tipe-
kafein minor (insomnia, gelisah, mual). Hitung dosis teofilin yang akan
memberikan konsentrasi steady-state sebesar 10 μg / mL
200 mg every 12 hours  sehari = 400 mg
𝐶𝐶𝑛𝑛𝑛𝑛𝑛𝑛
Dnew= 𝑥𝑥 𝐷𝐷𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜 = (10/15)x 400 mg = 267 mg per hari
𝐶𝐶𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜

Atau 134 mg per 12 jam

Kasus 11
LK is a 50-year-old, 75-kg (5 ft 10 in) male with chronic bronchitis who is
receiving an aminophylline constant intravenous infusion at a rate of 50 mg/h.
He currently smokes 2 packs of cigarettes daily, and has normal liver and cardiac
function. The current steady-state theophylline concentration equals 8 μg/mL.
Compute an aminophylline infusion rate that will provide a steady-state
concentration of 12 μg/mL.

75 mg/jam
Kasus 12
OI is a 60-year-old, 85-kg (6 ft 1 in) male with emphysema who is receiving a 20
mg/h continuous infusion of theophylline. He has liver cirrhosis (Child-Pugh
score = 11) and normal cardiac function. The current steady-state theophylline
concentration equals 15 μg/mL, and he is experiencing some minor caffeine-
type adverse effects (insomnia, jitteriness, nausea). Compute a theophylline
dose that will provide a steady-state concentration of 10 μg/mL.
Pharmacokinetic Parameter Method

𝐷𝐷.𝐹𝐹.𝑆𝑆 𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶.𝐶𝐶𝐶𝐶.τ 𝐷𝐷.𝐹𝐹.𝑆𝑆

C(ss)= 𝐶𝐶𝐶𝐶.τ
D= Cl = 𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶.τ
𝐹𝐹.𝑆𝑆
Kasus 13
LK adalah pria berusia 50 tahun, 75-kg (5 kaki 10 in) dengan bronkitis kronis yang
menerima tablet oral lepas lambat TF 300 mg setiap 8 jam. Dia saat ini merokok
2 bungkus rokok setiap hari, dan memiliki fungsi hati dan jantung yang normal.
Konsentrasi teofilin steady-state saat ini sebesar 8 μg / mL. Hitung dosis teofilin
yang akan memberikan konsentrasi steady-state 12 μg / mL

Cl = [F.S (D/τ)] / Css = [1.1 (300 mg/8 h)]/ (8 mg/L) = 4,69 L/h.

𝐶𝐶𝐶𝐶.� 𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶 4,69.12.8

D= 𝐹𝐹.𝑆𝑆
= 1.1
= 450 𝑚𝑚𝑚𝑚 𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝 8 𝑗𝑗𝑗𝑗𝑗𝑗
Kasus 14
OI adalah pria 60 tahun, 85 kg (6 kaki 1 in) dengan emfisema menerima 200 mg setiap 12 jam
tablet oral lepas lambat TF. Dia memiliki sirosis hati (skor Child-Pugh = 11) dan fungsi jantung
normal. Konsentrasi teofilin steadystate saat ini sama dengan 15 μg / mL, dan ia mengalami
beberapaefek samping minor tipe kafein (insomnia, gugup, mual). Hitung dosis teofilin yang
akan memberikan konsentrasi steady-state 10 μg / mL.
Kasus 15
LK adalah pria berusia 50 tahun, 75 kg (5 kaki 10 in) dengan bronkitis kronis yang
menerima infus intravena konstan aminofilin dengan kecepatan 50 mg/jam. Dia
saat ini merokok 2 bungkus rokok setiap hari, dan memiliki fungsi hati dan
jantung yang normal. Konsentrasi teofilin steady-state saat ini sama dengan 8
μg/mL. Hitung laju infus aminofilin yang akan memberikan konsentrasi steady-
state 12 μg/mL.
Kasus 16
OI adalah pria 60 tahun, 85 kg (6 kaki 1 in) dengan emfisema menerima infus kontinyu teofilin 20
mg/jam. Dia memiliki sirosis hati (skor Child-Pugh = 11) dan fungsi jantung normal. Konsentrasi
teofilin keadaan tunak saat ini sama dengan 15 μg/mL, dan ia mengalami beberapa efek
samping tipe-kafein minor (insomnia, gelisah, mual). Hitung dosis teofilin yang akan
memberikan konsentrasi steady-state 10 μg/mL.
Kasus 17
PP adalah pria 59 tahun, 65 kg (5 kaki 8 in) pria dengan emfisema menerima infus intravena
konstan aminofilin dengan kecepatan 15 mg jam. Dia saat ini merokok 2 bungkus rokok setiap
hari dan memiliki fungsi hati normal. Namun, ia juga mengalami gagal jantung (NYHA CHF kelas
IV). Konsentrasi teofilin steady-state saat ini sama dengan 6 μg / mL. Hitung laju infus aminofilin
yang akan memberikan konsentrasi steadystate 10 μg / mL. Selain itu, dalam upaya untuk
meningkatkan konsentrasi teofilin sesegera mungkin, bolus intravena aminofilin 300 mg selama
30 menit diberikan sebelum laju infus ditingkatkan. Konsentrasi serum theophilin setelah dosis
bolus tambahan adalah 12 μg / mL.
CHIOU METHOD
Kasus 18
JB adalah pria 50 tahun, 60-kg
(5 kaki 7 in) dengan gagal
jantung (NYHA CHF kelas III)
dimulai dengan infus aminofilin
50 mg/jam setelah diberikan
dosis muatan (LD) intravena.
Konsentrasi Teofilin adalah 15,6
μg/mL pada 10 jam dan 18,3
μg/mL pada 14 jam. Berapa laju
infus aminofilin yang diperlukan
untuk mencapai Css = 15 μg /
mL?
BAYESIAN PHARMACOKINETIC
COMPUTER PROGRAMS
DrugCalc written by Dr. Dennis Mungall.

Kasus 20
LK is a 50-year-old, 75-kg (5 ft 10 in) male with chronic bronchitis who is receiving 300
mg every 8 hours of an oral theophylline sustained-release tablet. He currently
smokes 2 packs of cigarettes daily, and has normal liver (bilirubin = 0.7 mg/dL,
albumin = 4.0 g/dL) and cardiac function. The current steady-state theophylline
concentration equals 8 µg/mL. Compute a theophylline dose that will provide a
steady-state concentration of 12 µg/mL.
HJ is a 62-year-old, 87-kg (6 ft 1 in) male with emphysema who given a new prescription of 300
mg every 12 hours of an oral theophylline sustained-release tablet. He has liver cirrhosis (Child-
Pugh score = 12, bilirubin = 3.2 mg/dL, albumin = 2.5 g/dL) and normal cardiac function. The
theophylline concentration after the sixth dose equals 15 μg/mL, and he is experiencing some
minor caffeine-type adverse effects (insomnia, jitteriness, nausea). Compute a theophylline dose
that will provide a steadystate concentration of 10 μg/mL
DOSING STRATEGIES
 USE OF THEOPHYLLINE BOOSTER DOSES TO IMMEDIATELY INCREASE SERUM
CONCENTRATIONS
 CONVERSION OF THEOPHYLLINE DOSES FROM INTRAVENOUS TO ORAL ROUTE OF
ADMINISTRATION
 REMOVAL OF THEOPHYLLINE BODY STORES IN MANAGEMENT OF THEOPHYLLINE OVERDOSE
SOAL 1
NJ adalah pria berusia 67 tahun, 72-kg (6 kaki 1 in) dengan bronkitis
kronis yang memerlukan terapi dengan teofilin oral. Dia saat ini
merokok tiga bungkus rokok setiap hari, dan memiliki fungsi hati dan
jantung yang normal. Sarankan rejimen dosis teofilin oral awal yang
dirancang untuk mencapai konsentrasi teofilin steady state sebesar
10 μg/mL.
Jawaban soal 1
Pharmacokinetic Dosing Method
Cigarette smoke induces the enzyme systems responsible for
theophylline metabolism, and the expected theophylline half-life
(t½) is 5 hours. The elimination rate constant is computed using the
following formula: k = 0.693/t1/2 = 0.693/5 h = 0.139 h−1.
The patient is not obese, so the estimated theophylline volume of
distribution will be based on actual body weight: V = 0.5 L/kg ⋅ 72 kg
= 36 L. Estimated theophylline clearance is computed by taking the
product of the volume of distribution and the elimination rate
constant: Cl = kV = 0.139 h−1 ⋅ 36 L = 5.0 L/h.
Oral sustained-release theophylline tablets will be prescribed to this patient (F =
1, S = 1). Because the patient has a rapid theophylline clearance and half-life, the
initial dosage interval (τ) will be set to 8 hours. (Note: μg/mL = mg/L and this
concentration unit was substituted for Css in the calculations so that
unnecessary unit conversion was not required.) The dosage equation for oral
theophylline is
D = (Css ⋅ Cl ⋅ τ)/(F ⋅ S) = (10 mg/L ⋅ 5.0 L/h ⋅ 8h)/(1 ⋅ 1) = 400 mg every 8 hours
Literature-Based Recommended Dosing
theophylline dose of 0.7 mg/kg/h is suggested by Table 18-4 for an
adult smoker
Kesimpulan
1) Utk menyesuaikan dosis TF perlu dicari/diperkirakan lebih dahulu t ½ yang tepat utk pasien
dengan jenis dan keadaan penyakitnya :
 Perokok atau bukan perokok
 Tingkat keparahan penyakit hati
 Tingkat keparahan penyakit jantung
 Obese atau tidak

2) Dosis dhitung berdasarkan target Css yang ingin dicapai dan melibatkan faktor garam sesuai
bentuk TF yg digunakan
3) Waktu tercapainya Css tergantung t ½ nya, yakni 5 x t ½
4) Bila TF diberikan secara oral ganda (sustained release) atau infus IV maka perlu diberikan
Loading Dose (DL), DL = vd x css, libatkan faktor garam bila digunakan selain TF basa.
 Data tambahan (jurnal) ttg PK TF
1) Pharmacokinetics of theophylline were investigated in a group of healthy adult volunteers (non smokers and
on xanthine-free diet) following single oral administration of 125, 250, 375 and 500 mg doses as tablets
(Theodel(®).
2) Absorption of theophylline was rapid and followed first-order kinetics. Plasma curves were fitted according to
a one compartment open model.
3) There was a linear relationship (P < 0M.0)) between plasma Cmax or AUC, values and the administered dose.
The analysis of variance showed that the pharmacokinetic parameters of theophylline (t,, abs, tmai, t. 3,, CL,
CLR, Vd and F) were not modified at any dose.
4) Absorption of the drug was complete since the recovery in urine of theophylline (13.7 to 16.8% of the dose)
and its major metabolites, 1,3-dimethyluric acid (35 to 42%), 1-methyluric acid (21.3 to 26.7%) and 3-
methylxanthine (11.5 to 13.7%), accounted for the administered dose. Some impairment of demethylation to
3-methylxanthine was observed in two subjects, however the percentage of theophylline and its major
metabolites excreted in urine was constant for all the four doses.
5) On the basis of these results, after single oral administration, elimination of theophylline followed first-order
kinetics in the range of doses investigated (1.62 to 10.42 mg/kg).