RESUME

Abstrak

Penelitian di 10 tahun terakhir telah merevolusi cara kita memandang mitokondria. Mitokondria tidak

lagi   hanya   dilihat   sebagai   kekuatan   seluler;   sebaliknya,   mitokondria   sekarang   dipahami   sebagai

struktur   seluler   yang   hidup,   terus­menerus   mengalami   fusi   dan   fisi,   dan   terlibat   dalam   interaksi

penting dengan kompartemen seluler dan struktur lain. Temuan telah melibatkan mitokondria dalam

berbagai proses seluler dan interaksi molekuler, seperti buffer kalsium, fluks lipid, dan pensinyalan

intraseluler.   Dengan   demikian,   tidak   mengherankan   bahwa   semakin   banyak   patologi   manusia

dikaitkan   dengan   defek   fungsional   pada   mitokondria.   Kesulitan   dalam   memahami   dan   mengobati

patologi manusia yang disebabkan oleh disfungsi mitokondria muncul dari hubungan kompleks antara

mitokondria   dan  proses   seluler  lainnya,   serta   latar  belakang   genetik  penyakit   tersebut.   Ulasan  ini

mencoba untuk memberikan ringkasan pengetahuan latar belakang dan perkembangan terkini dalam

proses mitokondria yang berkaitan dengan penyakit metabolik terkait mitokondria yang timbul dari

defek   atau   defisiensi   fungsi   mitokondria,   serta   wawasan   ke   jalan   saat   ini   dan   masa   depan   untuk

penyelidikan.

Dalam   definisi   yang   paling   umum,   mitokondria   adalah organel   pembangkit

energi sel, bertanggung jawab untuk langkah terakhir metabolisme zat organik untuk

menghasilkan energi bagi sel dalam bentuk Adenosin Tri Poshpat (ATP). Dalam sel

mamalia, sebagian besar redoks yang potensi digunakan untuk menghasilkan ATP

akan   berlanjut   ke   mitokondria dalam   bentuk   adenin   nikotinamida dinukleotida

(NADH)   dan   flavin   adenin   dinukleotida (FADH2),   mengurangi   koenzim   yang

dihasilkan oleh penerimaan elektron yang diturunkan. dari pemecahan organik zat

dalam siklus Tri Carboxylic Acid (TCA).

Percobaan   menggunakan   enzim   yang   dimurnikan   dari   sapi   dan   ragi

mengungkapkan   bahwa   jumlah   proton   yang   dibutuhkan   oleh   ATP   sintase   untuk

membuat molekul ATP tunggal hampir dua kali lebih tinggi untuk eukariota yang
lebih rendah seperti pada hewan. Dengan demikian, produksi ATP oleh enzim ATP

sintetase telah meningkat secara signifikan dalam efisiensi selama evolusi organisme

multisel dari nenek moyang eukariotik awal.

Siklus hidup mitokondria: fusi, fisi, dan autophagy

Mitochondria   tidak   dapat   disintetase   de   novo,   dan   dengan   demikian

mitokondria baru harus muncul dari mitokondria yang ada. Mirip dengan sel yang

tumbuh sebelum pembelahan, sebuah mitochondrion memanjang dan meningkatkan

volume sebelum mitokondria yang septasi, yang menghasilkan dua terpisah secara

fisik (Gambar 1). Proses ini disebut mitokondria fisi. Khususnya, mitokondria juga

memiliki  kemampuan untuk bergabung bersama, bergabung dengan membran  dan

kompartemen untuk   menghasilkan   mitokondria   tunggal   yang   lebih   besar.

Mitokondria Fusi dan fisi terjadi sepanjang siklus hidup sel, yang berarti bahwa pada

titik kapan pun, mitokondria berada dalam fluks dinamis antara fusi dan fisi.  

Tabel   1   Mutasi   umum   dalam   gen   atau   kelompok   gen   yang   menyebabkan

penyakit metabolik terkait mitokondria

Gen Lokasi Produk Fungsi Phenotype Penyebab

Penyakit
COQ2, Reactor CoQ Diperlukan untuk Menurunkan aktivitas Kekurangan
COQ9, Nuklir (Coenzim sintesis CoQ ; CoQ ETC ; Kerusakan CoQ
PDSS Q10) adalah sebuah kerangka otot
1/2, kumparan elektron
ADCK3 essensial ; Aktif
sebagai antioksidan,
kofaktor dari sintesis
pirimidine
Subunit Mitokondri Mitokondri Oksidatif Mengurangi Mitokondria
ETC a a Subunit Phosforilasi kompleks organ miofati ;
komplek pernapasan Lactic
organ acidosis ;
pernapasan MELAS
( Kompleks
 I)
POLG, Reactor Mitokondri Replikasi mtDNA Penipisan mtDNA Sindrom
POLG2 Nuklir a DNA penipisan
Polimerase mtDNA
Gamma
125 Mitokondri RNAs Diperlukan untuk Mengurangi Mitokondria
rRNA a ribosom sintesis dari kompleks organ miofati,
16S mitokondria mtDNA pernapasan lactic
rRNA (pengkodean acidosi
protein)
tRNAs Mitokondri RNAs Diperlukan untuk Mengurangi Mitokondria
a transfer sintesis dari kompleks organ miofati,
Mitokondri mtDNA pernapasan lactic
a (pengkodean acidosi
protein) (MELAS)
TYMP Mitokondri Phosforilase Diperlukan untuk Mengakumulasi MNGIE
a timidin proses masuknya timidin dan
timidin dan deoxyuridin :
deoxyuridine ke Ketidakseimbangan
timin dan urasil mitokondria (d)NTP ;
replikasi dan
replikasi mtDNA

Gambar 1. Siklus kehidupan mitokondria :  Karena mitokondria tidak dapat disintetase
de novo, mitokondria harus muncul dari mitokondria yang ada. Mitokondria biogenesis adalah proses dimana
 mitokondria meningkat dalam ukuran, disertai dengan sintetase lipid dan perakitan subunit ETC. Satu mitokondria

dapat dibagi menjadi dua mitokondria yang berbeda secara fisik dengan proses fisi, yang membutuhkan kekuatan

mekanik ER dan protein Drp1, yang direkrut ke mitokondria  oleh reseptor Mff. Dua  mitokondria  juga  dapat

bergabung bersama untuk menjadi satu mitokondria dengan membran dalam dan luar yang terus menerus dalam

proses   yang   disebut   fusi   mitokondria,   yang   membutuhkan   protein   Mfn1,   Mfn2,   dan   OPA1.   Dalam   kasus

kerusakan mitokondria, ditunjukkan oleh penurunan aktivitas ETC, oksidasi potensial membran, dan akumulasi

ROS dan protein yang tidak dilipat, mitokondria dapat terdegradasi oleh mitophagy. Penandaan mitokondria untuk

degradasi difasilitasi oleh jalur NIX / LC3 selama diferensiasi eritrosit, dan oleh jalur Pink1 / Parkin pada tipe sel

lainnya.

Mitofusin   Mfn1   dan   Mfn2,   bersama   GPTase   OPA1   yang   terkait dengan

dynamin, adalah tiga protein yang diperlukan untuk fusi mitokondria pada mamalia.

Mitofusin melokalisasi ke membran mitokondria luar, di mana mereka memfasilitasi

fusi membran luar, sementara OPA1 melokalisasi membran bagian dalam, di mana ia

memfasilitasi   membran   bagian   dalam fusi.   Mfn1   dan   Mfn2   harus   berada   pada

mitokondria agar fusi terjadi, sementara OPA1 yang ada hanya pada satu dari dua

mitokondria   cukup   untuk   bagian   dalam fusi   membran.   Karena   kedua   objek

mitokondria saling mendekat, mitokondria bagian dalam dan luar membran melebur

secara bersamaan, mencegah isi matriks dan ruang inter membran dari pencampuran,

dan dengan demikian mempertahankan fungsi mitokondria.

Proses   yang   berlawanan   dari   fusi   mitokondria   adalah   fisi,   di mana   satu

mitokondria membagi dan menghasilkan dua mitokondria yang berbeda secara fisik.

Berbeda   dengan   fusi, pemain   kunci   dalam   fisi   mitokondria   membutuhkan   lebih

banyak investigasi, karena gambar saat ini tidak lengkap. Kebanyakan bukti terbaru

berimplikasi   Drp1   terkait   Dynamin protein   untuk   memainkan   peran   sentral

dalamlanjutnya retak sion mitokondria, dengan menggunakan domain GTPase untuk
mengkatalisasi tindakan   membran­mencubit   mirip   dengan mekanisme   vesikel

endositosis.

Baru­baru ini, gambaran fisi mitokondria telah menjadi lebih kompleks dengan

temuan bahwa mitokondria interaksi dengan retikulum endoplasma (RE) memainkan

peran dalam rekrutmen reseptor Drp1 ke Mff, dan mungkin menyediakan kekuatan

mekanik untuk memfasilitasi fisi. Namun, persisnya protein mana yang memainkan

peran kunci dalam proses ini, serta bagaimana dan kapan mereka direkrut dan diatur,

serta interaksi mereka dikontak mitokondria­ER situs, tetap merupakan prestasi besar

untuk penelitian masa depan.