CONTINUING MEDICAL EDUCATION

Akreditasi PB IDI–2 SKP

Perkembangan Terapi Erythropoietin Stimulating

Agent untuk Anemia Penyakit Ginjal Kronik
Dedyanto Henky Saputra
Medical Department PT Kalbe Farma Tbk. Jakarta, Indonesia

Abstrak
Terapi erythropoietin stimulating agent (ESA) merupakan bagian penting manajemen penyakit ginjal kronik. Berbagai evidences menunjukkan
bahwa terapi ESA dapat memperbaiki parameter hematologi, menurunkan mortalitas dan morbiditas, serta meningkatkan kualitas hidup pasien
penyakit ginjal. Perkembangan produk ESA ditujukan untuk memperpanjang keberadaan obat di dalam tubuh, sehingga efek yang dihasilkan
makin panjang dan mengurangi frekuensi penyuntikan, yang tentunya dapat meningkatkan kenyamanan pasien.

Kata kunci: Anemia, eritropoietin, ESA, penyakit ginjal kronik.

Abstract
Erythropoietin stimulating agent (ESA) treatment is an important part in the management of chronic kidney disease. Various evidences showed
that ESA therapy may improve hematologic parameters, reduce mortality and morbidity, and improve quality of life. ESA product development
aimed to prolong drug availability to maintain effects and to reduce frequency of injection that will improve patient’s comfort. Dedyanto Henky
Saputra. Developments of Erythropoietin Stimulating Agent Therapy for Anemia in Chronic Kidney Disease

Keywords: Anemia, chronic kidney failure, erythropoetin, ESA.

Anemia pada Penyakit Ginjal Kronik
Anemia merupakan komplikasi yang umum
dijumpai pada penderita penyakit ginjal
kronik (PGK). Kategori anemia pada pengidap
PGK menurut konsensus PERNEFRI 2011 dapat
menggunakan parameter hemoglobin (Hb),
yaitu apabila kadar Hb kurang dari 14 g/dL
untuk pria dan kurang dari 12 g/dL untuk
wanita. Berdasarkan data United States Renal
Data System (USRDS) tahun 2010, frekuensi
anemia PGK pada stadium 1 hingga 4 adalah
mencapai 51,8%, sedangkan kadar rerata Hb
pada pasien PGK stadium terminal adalah
9,9 g/dL. Meskipun angka pasti prevalensi
penderita PGK di Indonesia tidak diketahui,
sekitar 60% pasien PGK diperkirakan
menderita anemia, dan sekitar 80% di
antaranya memerlukan pengobatan. Pada
data Rumah sakit Cipto Mangunkusmo tahun
2010, anemia ditemukan pada 100% pasien
yang pertama kali menjalani HD, dengan
kadar rerata Hb 7,7 g/dL.1
Anemia pada pasien PGK memiliki gambaran
histologis normokrom normositer dengan
penyebab multifaktorial. Faktor utama anemia
pada PGK adalah tidak adekuatnya produksi
eritropoietin karena berkurangnya massa
ginjal fungsional. Eritropoietin adalah suatu
hormon yang dihasilkan oleh sel peritubular
ginjal untuk menstimulasi sumsum tulang
agar melakukan proses eritropoiesis, juga
berperan dalam proses proliferasi, maturasi,
dan pelepasan retikulosit. Faktor penyumbang
terjadinya anemia pada PGK lainnya antara
lain memendeknya masa hidup sel darah
merah hingga 70-80 hari akibat akumulasi
toksin di ginjal (masa hidup sel darah normal
pada penderita gagal ginjal yang menjalani
dialisis), kehilangan darah akibat penggunaan
heparin selama dialisis serta antikoagulan
oral di antara periode dialisis. Kadar tinggi
hepcidin yang mengganggu absorpsi zat besi
dan blokade pada sel retikuloendotelial juga
terjadi pada banyak pasien PGK. Selain itu,
malnutrisi, defisiensi besi, asam folat, vitamin
B, tingginya kadar sitokin pro-inflamasi serta
penyakit penyerta, seperti infeksi, dapat ikut
memperburuk anemia pasien PGK.2-4
Anemia pada pasien PGK dapat menimbulkan
berbagai manifestasi, seperti penurunan
fungsi kognitif dan kualitas hidup, stroke,
gangguan fungsi seksual, sindrom kardiorenal
dan percepatan progresivitas kerusakan
ginjal.5
Tatalaksana Anemia PGK Melalui Terapi
Eritropoietin
Tujuan penanganan anemia pada pasien
PGK adalah untuk mengurangi kebutuhan
transfusi darah, menghilangkan gejala
anemia, mencegah komplikasi kardiovaskular,
menurunkan angka morbiditas dan mortalitas
anemia, serta meningkatkan kualitas hidup.
Prosedur transfusi darah berulang berisiko
hemosiderosis, penularan infeksi, dan risiko

Alamat Korespondensi email: Dedyanto.Henky@kalbe.co.id

CDK Edisi Suplemen/ Vol. 44 th. 2017 37

 CONTINUING MEDICAL EDUCATION
rejeksi pada calon transplantasi ginjal.1,8
Saat ini NKF-K/DOQI merekomendasikan
untuk segera mengatasi anemia apabila kadar
Hb atau Hematokrit (Ht) turun hingga 80%
batas normal, yaitu pada kadar Hb < 12,5 g/
dL (Ht < 37%) untuk pria dewasa dan wanita
pasca-menapouse, dan kadar Hb < 11 g/
dL (Ht < 33%) untuk wanita pre-menopause
dan pre-pubertas. Selanjutnya kadar Hb harus
dipertahankan 11-12 g/dL.6 Perhimpunan
Nefrologi Indonesia (PERNEFRI) pada tahun
2011 juga merekomendasikan target yang
sama. Meningkatkan kadar Hb di atas 12 g/
dL pada pasien PGK tidak menghasilkan
perbaikan kualitas hidup yang klinis bermakna,
sebaliknya meningkatkan risiko hipertensi dan
trombosis vaskular serta angka kematian total
akibat penyakit kardiovaskular.1,7
Eritropoietin memiliki interaksi langsung
dengan reseptor eritropoietin yang berada
di permukaan eritrosit, dan memicu aktivasi
beberapa jalur transduksi signal, sehingga
menghasilkan proliferasi dan diferensiasi
terminal sel prekursor eritrosit serta
memberikan efek proteksi prekursor apoptosis
eritrosit. Saat ini pemberian erythropoietin
stimulating agent (ESA) telah masuk dalam
panduan tatalaksana anemia pada pasien
PGK dan berbagai evidences menunjukkan
bahwa eritropoietin rekombinan (rHEPO)
dapat memperbaiki parameter hematologi,
menurunkan mortalitas dan morbiditas,
serta meningkatkan kualitas hidup pasien.9
Eritropoetin rekombinan adalah bentuk
sediaan eritropoietin yang diproduksi dengan
teknik rekombinan DNA, mempunyai sifat
biologis dan kimia yang sama dengan
eritropoietin endogen yang terdiri dari 165
asam amino dengan berat molekul 30.000
Dalton. Faktor yang membedakan antara
bentuk rekombinan dan eritropoietin endogen
Gambar 1. Struktur rHEPO konvensional dan darbepoietin alfa.
38
adalah pada pola glikosilasi dari bentuk
rekombinan lebih besar, sehingga aktivitas
biologis in vivo eritropoietin endogen (70.000
IU/mg) lebih rendah daripada eritropoietin
rekombinan (200.000 IU/mg). Rantai glikosilasi
rHEPO memiliki peran penting dalam hal
biosintesis, struktur molekul, dan aktivitas
biologis.10,11
Terapi rHEPO dapat mengurangi kebutuhan
transfusi darah, meskipun tidak dapat
menggantikan kebutuhan transfusi darah
akut (emergency transfusion), sehingga tidak
diindikasikan untuk pasien anemia berat
yang memerlukan pengobatan segera. Target
terapi rHEPO adalah untuk mencapai kadar
Hb 11-12 g dL dengan tingkat peningkatan
0,5% setiap minggunya dan meningkatkan
hematokrit hingga 30-35%.1
Sejak diperkenalkan pertama kali pada tahun
1989, rHEPO telah mengalami serangkaian
perkembangan. Bentuk awal rHEPO yang
dipasarkan adalah eritropoietin alfa, beta,
delta, dan gamma; rHEPO alfa dan beta yang
paling banyak tersedia. Pengembangan
produk-produk rHEPO selanjutnya ditujukan
untuk memperlama keberadaan obat di dalam
tubuh, sehingga efek yang dihasilkan menjadi
makin panjang dan frekuensi penyuntikan
berkurang, dengan demikian akan
meningkatkan kenyamanan pasien khususnya
apabila diberikan secara subkutan.10
Berikut ini penjabaran beberapa jenis ESA
baru, yaitu darbepoietin alfa, continuous
erythropoietin receptor activator (CERA),
eritropoietin hibrida, dan roxadustat terkait
aplikasinya pada kasus anemia pada PGK.
Darbepoietin Alfa
Merupakan pengembangan dari eritropoietin
alfa, diproduksi dengan teknologi DNA
rekombinan dari ovarium chinese hamster.
Perbedaan dari pendahulunya adalah pada
rantai karbohidrat (oligosakarida) yang lebih
panjang, sehingga memiliki masa kerja lebih
lama juga dan aktivitas biologis lebih baik
(Gambar 1). Penambahan rantai karbohidrat
meningkatkan berat molekul glikoprotein dari
30.000 menjadi 37.000 Dalton. 12, 13
Mekanisme kerjasama dengan sediaan rHEPO
umumnya, yaitu dengan menstimulasi proses
eritropoiesis; peningkatan Hb terlihat setelah
2-6 minggu setelah pemberian. Terkait regulasi
yang berbeda antara Amerika dan Eropa,
terdapat dua pelarut untuk darbepoietin
alfa ini, yaitu polisorbat dan albumin. Pelarut
polisorbat (mengandung 0,05 mg polysorbate
80 untuk tiap 1 mL nya) digunakan di Eropa
(karena produk mengandung albumin tidak
boleh dipasarkan di Eropa), sedangkan
pelarut albumin (mengandung 2,5 mg human
albumin untuk tiap 1 mL nya) digunakan
untuk produk yang dipasarkan di luar Eropa.14
Darbepoietin alfa diberikan dengan dosis
awal 0,45 mcg/kgBB, secara subkutan atau
intravena, frekuensi rerata 1 kali seminggu.
Dosis pemeliharaan bertujuan menjaga
kadar Hb antara 10-12 g/dL, pada beberapa
pasien dapat diberikan subkutan 2 minggu
sekali. Bagi pasien yang sebelumnya telah
mendapatkan terapi rHEPO alfa, dosis dapat
dikonversi sesuai tabel 1.14
Locatelli, et al, (2001) membandingkan
darbepoietin alfa (0,45 ug/kgBB/minggu
subkutan) dengan rHEPO konvensional (50 U/
kgBB 2 kali seminggu) pada 166 pasien secara
acak selama 24 minggu. Hasil menunjukkan
bahwa kedua kelompok dapat mencapai
kadar Hb 11-13 g/dL yang sebanding, yaitu
sebesar 93% (darbepoietin) dan 92% (rHu-
EPO). Studi Vanreterghem, et al, (1999) pada
522 pasien HD dan PD yang sebelumnya
mendapat terapi rHu-EPO 1-3 kali seminggu
(kadar Hb 9,25-12,5 g/dL) kemudian dialihkan
mendapat darbepoietin 2 minggu sekali
selama 52 minggu; menunjukkan bahwa
kadar Hb dapat dipertahankan. Studi Graf, et
al, (2000) selama 36 minggu dengan jumlah
pasien lebih banyak (n=703) hasilnya serupa.15
Saat ini bentuk sediaan darbepoietin alfa yang
dipasarkan adalah vial (single dose), prefilled
syringe, dan prefilled pen dengan kandungan
bervariasi dari 25, 40, 60, 100, 150, 200, 300
CDK Edisi Suplemen/ Vol. 44 th. 2017
 CONTINUING MEDICAL EDUCATION

hingga 500 mcg.16 Tabel 1. Konversi dosis darbepoietin alfa.

Dosis rHEPO alfa sebelumnya Darbepoietin alfa Dewasa Darbepoietin alfa Anak
Continuous Erythropoietin Receptor Activator (Unit/minggu) (mcg/minggu) (mcg/minggu)
(CERA) <1500 6,25 Belum ada data
Jenis stimulator eritropoiesis yang merupakan 1500-2499 6,25 6,25
gabungan antara bentuk kimia N terminal dari 2500-4999 12,5 12,5
gugus asam amino atau gugus ε asam amino 5000-10999 25 20
lysine pada eritropoietin dengan methioxy 11000-17999 40 40

polyethylene glycol buttanoic acid (total BM 18000-33999 60 60

34000-89999 100 100
menjadi 60.000 dalton).
>=90000 200 200

Prinsip CERA adalah menstimulasi reseptor

eritropoietin dan proses eritropoiesis di
sumsum tulang, sehingga secara efektif
memperbaiki anemia pasien PGK. Kelebihan
CERA adalah mampu berinteraksi dan
secara terus-menerus menstimulasi reseptor
eritropoietin, tidak hanya sekali seperti
eritropoietin endogen; sehingga selama
berada dalam tubuh obat ini mampu
mengulang stimulasi proses eritropoiesis
secara berkelanjutan. Kelebihan CERA ini
mengakibatkan perbedaan besar terutama
dalam hal masa kerja yang jauh lebih panjang.
Waktu paruh CERA mencapai 130 jam (IV
rata-rata 134 jam, SC rata-rata 139 jam)
dibandingkan eritropoietin alfa yang hanya 8
jam. Saat ini CERA diklaim sebagai ESA yang
memiliki waktu paruh terpanjang. Karena
kelebihannya ini, diharapkan pasien tidak
perlu disuntik EPO hingga 2-3 kali/minggu,
sehingga dapat mengurangi beban tidak Gambar 2. Perbandingan waktu paruh CERA, darbepoietin alfa, eritropoietin alfa, dan eritropoietin beta.
hanya pasien tetapi juga tenaga medis.17,18,19
sebelumnya telah mendapat terapi rHEPO alfa mempertahankan kadar Hb antara 10,5-
CERA memiliki waktu paruh 6 kali lebih atau darbepoietin alfa, dosis menggunakan 13 g/dL; CERA memiliki keunggulan cukup
panjang dibandingkan darbepoietin alfa sistem konversi seperti pada tabel 2.20 disuntikkan 1 atau 2 kali/bulan. Studi lain yang
dan 27 kali lebih panjang dibandingkan penting dalam menilai efikasi CERA adalah
eritropoietin alfa (Gambar 2). Studi CERA menunjukkan pemberian ARCTOS, AMICUS, PROTOS dan MAXIMA. Studi
satu hingga dua kali per bulan mampu ARCTOS (Administration of C.E.R.A. in CKD
CERA diberikan dengan dosis awal 0,6 mcg/ mempertahankan kestabilan kadar Hb Patients to Treat Anemia with a Twice MOnthly
kgBB untuk mencapai target Hb 10-12 g/dL. pada pasien-pasien anemia PGK yang Schedule) membandingkan CERA (dengan
Suntikan dapat diberikan secara subkutan atau sebelumnya mendapat suntikan EPO 2-3 suntikan 1x/2 minggu) dengan darbepoietin
intravena 2 minggu sekali. Selanjutnya dosis kali seminggu. Studi melibatkan 1500 pasien alfa (1x/minggu) pada pasien PGK non-
dapat disesuaikan untuk mempertahankan dialisis membandingkan CERA IV ataupun SC HD menghasilkan response rate 97,5% vs
kadar Hb pada 10-12 g/dL. Suntikan subkutan dibandingkan EPO alfa, beta, atau darbepoetin 96,3%. Studi AMICUS (C.E.R.A. AdMinistered
dapat dilakukan pada bagian abdomen, yang diberikan dengan cara sama ternyata Intraveneously for Anemia Correction and
lengan, atau paha. Bagi pasien yang memberikan hasil yang sebanding untuk SUStained Maintenance in Dialysis) yang
membandingkan CERA(1x/2 minggu) dengan
Tabel 2. Konversi dosis CERA EPO alfa/beta (1-3x/minggu) menghasilkan
response rate 93,3% vs 91,3%. Studi PROTOS
Dosis rHEPO alfa Dosis Darbepoietin alfa CERA (Patients Receiving C.E.R.A. Once a Month
CERA
sebelumnya sebelumnya 2 minggu sekali for the MainTenance Of Stable Hemoglobin)
1x per bulan (mcg)
(Unit/minggu) (mcg/minggu) (mcg)
yang membandingkan CERA secara SC (1
<8000 <40 120 60 atau 2 kali sebulan) dengan EPO alfa/beta
8000-16000 40-80 200 100 SC (1-3 kali/minggu) ataupun studi MAXIMA
>16000 >80 360 180 (Maintanance of HAemoglobin EXcels with IV

CDK Edisi Suplemen/ Vol. 44 th. 2017 39

 CONTINUING MEDICAL EDUCATION
AdMinistration of CERA) yang membandingkan
pemberian IV CERA vs EPO alfa/beta yang juga
menunjukkan efektivitas yang sebanding
dalam memperbaiki kadar Hb pasien anemia
PGK. Studi MAXIMA (MAintenance of
Haemoglobin EXcels wIth AdMinistration of
C.E.R.A) yang bersifat terbuka, paralel pada
540 pasien menunjukkan bahwa pasien
yang sebelumnya mendapat terapi Epo
konvensional setelah diganti dengan CERA
tetap dapat mempertahankan parameter
darah dan dapat diberikan secara aman tetapi
dengan jarak waktu penyuntikan yang lebih
jarang.18, 21, 22
Saat ini bentuk sediaan CERA yang dipasarkan
dengan kandungan bervariasi 50, 100, 200,
300, 400, 600,1000 mcg untuk vial dan 50,
75, 100, 150, 200, 250, 400, 600, atau 800 mcg
untuk prefilled syringe.20
Eritropoietin Hibrida (Fusion Protein
Erythropoietin)
Merupakan bentuk eritropoietin yang
menyatukan fragmen Fc (Fragment
Crytallizable) dari imunoglobulin yang
berbeda. Fragmen Fc merupakan bagian dari
struktur imunoglobulin yang menentukan
sifat biologik imunoglobulin bersangkutan,
misalnya kemampuan imunoglobulin
untuk melekat pada sel, fiksasi komplemen,
kemampuan imunoglobulin menembus
plasenta, distribusi imunoglobulin dalam
Gambar 4. Mekanisme kerja roxadustat
40
Gambar 3. Strukur eritropoetin hibrida
tubuh, dan lain-lain. Penyatuan (fusi) fragmen
Fc dapat memperpanjang waktu paruh obat
karena adanya daur ulang via reseptor Fc
neonatus (FcRn) dan terciptanya molekul
berukuran lebih besar (120 KDalton). Fragmen
Fc yang bergabung akan terikat pada FcRn
dalam kondisi pH endosom asam dan
dilepaskan pada kadar pH darah, suatu jalur
yang diketahui berperan menjaga waktu
paruh obat yang panjang. Makin besar ukuran
hidrodinamik dari penyatuan fragmen Fc
akan makin menghambat translokasinya dari
sirkulasi darah ke jaringan ekstravaskular dan
akan menurunkan bersihannya via ginjal.23,24
IgG1 manusia adalah molekul imunoglobulin
manusia yang paling banyak digunakan,
tetapi tidak efisien sebagai agonis protein
kerja panjang. Hal ini terutama karena IgG1
manusia dapat mengikat reseptor Fcγ I (FcγR
I) atau komplemen komponen 1q (C1q),
sehingga menyebabkan antibody-dependent
cellular cytotoxicity (ADCC) atau complement-
dependent cytotoxicity (CDC). Cara mutasi
langsung atau penghapusan ikatan FcγR I
atau C1q telah dicoba untuk menghilangkan
kedua efek samping di atas, tetapi karena
residu mutan harus terpapar pada protein
eksterior agar menghambat ikatan pada
pasangan permukaan reseptor asal, strategi
ini dapat memicu respons imunologi yang
tidak diinginkan. Alternatif lain adalah
menggunakan jenis Fc dari IgG4 yang
tidak memiliki ikatan FcγR III atau C1q, akan
tetapi fragmen Fc dari IgG4 masih memiliki
afinitas ikatan moderat terhadap FcγR I dan
fleksibilitas ikatannya tidak sebaik fragmen
Fc IgG1. Masalah lain adalah adanya laporan
bahwa fragmen FcIgG4 dapat membentuk
2 ikatan disulfida intrakain yang dapat
membangkitkan separuh molekul monovalen.
Strategi lain untuk menghilangkan kelemahan
jenis imunoglobulin ini adalah dengan
menciptakan imunoglobulin hibrida.25
Fragmen Fc yang dimiliki rHEPO tipe
hibrida didesain, sehingga memiliki struktur
hidrofobik yang terdiri dari bagian Hinge-
CH2 dari IgD (memiliki fleksibilitas ikatan yang
tinggi dan tanpa ikatan Fcγ yang memiliki
afinitas terhadap fagosit) dan bagian CH2-
CH4 dari IgG4 yang tidak memiliki areaksi
CDK Edisi Suplemen/ Vol. 44 th. 2017
 CONTINUING MEDICAL EDUCATION

aktivasi komplemen. Fragmen Fc rHEPO
hibrid juga memiliki afinitas ikatan terhadap
FcRn (reseptor neonatus) dari sel endotel
tubuh, sehingga akan memicu proses daur
ulang. Menurunnya aktivitas ADCC (antibody
dependent cell mediated cytotoxicity) dan
CDC (complement dependent cytotoxicity)
menghasilkan profil keamanan yang lebih
baik dan lebih rendahnya risiko reaksi
imunologi. Karena ukurannya 3 kali lebih besar
daripada eritropoietin konvensional, secara
signifikan akan menurunkan bersihan di ginjal;
adanya kandungan asam sialat meningkatkan
ukuran menjadi sekitar 20 mol/mol atau lebih,
sehingga menurunkan laju metabolisme
di hati dan memperpanjang waktu paruh,
dengan demikian menjadikannya long acting
eritropoietin.24,25
Saat ini, eritropoietin hibrida telah lolos studi
preklinis dan studi klinis fase 1. Studi in vitro
pada tikus menunjukkan profil bioaktivitas
yang lebih tinggi dibandingkan darbepoietin
alfa. Keamanan, tolerabilitas, farmakokinetik,
dan farmakodinamik juga telah melalui uji
acak, tersamar ganda, dan kontrol plasebo
pada fase 1. Uji klinik fase 2 sedang berjalan
untuk melihat efikasi dosis 3 ug/kgBB, 5 ug/
kgBB, dan 8 ug/kgBB dengan interval 2 atau 4
minggu yang diberikan secara subkutan pada
pasien dialisis peritoneal serta dosis 5 ug/
kgBB dan 8 ug/kgBB dengan interval 2 atau 4
minggu yang diberikan secara intravena pada
pasien hemodialisis; lama intervensi adalah
selama 12 minggu.26
Roxadustat
Roxadustat (juga dikenal sebagai FG-
4592) adalah suatu penghambat hypoxia-
inducible factors (HIFs) prolyl hydroxylases
(PHs) dalam bentuk sediaan oral. HIF adalah
faktor transkripsi yang meregulasi ekspresi
gen-gen yang merespons kondisi hipoksia,
termasuk gen yang dibutuhkan untuk proses
eritropoiesis dan metabolisme zat besi.
Pada konsentrasi oksigen normal, golongan
prolyl hydroxylases (HIF-PHs) menghidrolisis
HIF-αsubunit, yang akan berdampak pada
degradasi proteosomal yang cepat. Pada
saat kadar oksigen menurun, aktivitas HIF-PH
berkurang dan HIF-α terakumulasi, mengalami
dimerisasi dengan HIF- β,dan bertranslokasi
ke dalam nukleus mengaktifkan program
transkripsi sebagai respons terhadap hipoksia,
sehingga akan meningkatkan eritropoesis.
Dengan menghambat HIF-PHs dan meniru
respons penurunan kadar oksigen di dalam
sel, roxadustat meningkatkan aktivitas HIF dan
menstimulasi eritropoiesis. Masa kerja yang
singkat, disertai regimen dosis intermiten akan
memberikan lonjakan aktivitas HIF sementara
yang akan menstimulasi proses eritropoiesis
secara efektif. 27
Hasil studi fase 2 menyimpulkan bahwa
roxadustat dapat ditoleransi dengan baik
dan dapat mempertahankan kadar Hb
hingga minggu ke-19 pada pasien penyakit
ginjal kronik tahap terminal dan anemia. Efek
roxadustat bersifat independen terhadap
inflamasi, yang merupakan kondisi yang
sering membutuhkan peningkatan dosis
eritropoietin alfa. Terapi roxadustat secara
signifikan menurunkan kadar hepcidin,
suatu regulator penentu metabolisme
besi yang sering menjadi penyebab
kondisi hiporesponsif terhadap terapi ESA
(erythropoiesis-stimulating agents).28,29
PENUTUP
Manajemen terapi anemia pada penyakit
ginjal kronik saat ini terus berkembang dan
menjadi tantangan tersendiri. Terapi berbasis
ESA saat ini berusaha menciptakan suatu
sediaan yang memiliki masa kerja yang lebih
panjang dan cara pemberian yang lebih
simpel, sehingga tingkat kenyamanan dan
kepatuhan pasien akan semakin baik.

Daftar Pustaka:
1. Perhimpunan Nefrologi Indonesia. Konsensus manajemen anemia pada pasien gagal ginjal kronik [Internet]. 2001 [cited 2016 Jul 1]. Available from: https://www.
scribd.com/doc/262543327/Pernefri-Konsensus-Manajemen-Anemia-Pada-Pasien-Gagal-Ginjal-Kronik
2. Babitt JL, Lin HY. Mechanisms of anemia in CKD. J Am Soc Nephrol. 2012;23(10):1631–4.
3. Medscape. Anemia of chronic disease and renal failure: Overview, mechanism of anemia of chronic disease, prevalence of anemia of chronic disease and CKD
[Internet]. 2016 Jun 1 [cited 2016 Jul 1]. Available from: http://emedicine.medscape.com/article/1389854-overview#a2
4. Pinevich AJ, Petersen J. Erythropoietin therapy in patients with chronic renal failure. West J Med. 1992;157(2):154–7.
5. Schmidt RJ, Dalton CL. Treating anemia of chronic kidney disease in the primary care setting: Cardiovascular outcomes and management recommendations.
Osteopath Med Prim Care. 2007;1:14.
6. NKF KDOQI guidelines [Internet]. 2006 [cited 2016 Jul 1]. Available from: http://www2.kidney.org/professionals/KDOQI/guidelines_anemia/
7. NKF KDOQI guidelines [Internet]. 2006 [cited 2016 Jul 1]. Available from: http://www2.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_anemiaup/guide1.htm
8. Tanhehco YC, Berns JS. Red blood cell transfusion risks in patients with end-stage renal disease. Semin Dial. 2012;25(5):539–44.
9. Fink J. Treatment for the anemia of chronic kidney disease. Medscape [Internet]. 2002 [cited 2016 Oct 5]. Available from: http://www.medscape.com/
viewarticle/445253
10. Ng T, Marx G, Littlewood T, Macdougall I. Recombinant erythropoietin in clinical practice. Postgrad Med J. 2003;79(933):367–76.
11. Elliott S, Pham E, Macdougall IC. Erythropoietins: A common mechanism of action. Exp Hematol. 2008;36(12):1573–84.
12. Macdougall IC, Padhi D, Jang G. Pharmacology of darbepoetin alfa. Nephrol Dial Transplant. 2007;22(suppl 4):iv2–iv9.
13. Egrie JC, Browne JK. Development and characterization of darbepoetin alfa. Cancer Network [Internet]. 2002 [cited 2016 Oct 6]. Available from: http://www.
cancernetwork.com/cancer-complications/development-and-characterization-darbepoetin-alfa
14. Aranesp - FDA prescribing information, side effects and uses [Internet]. [cited 2016 Oct 6]. Available from: https://www.drugs.com/pro/aranesp.html
15. Portolés J, Krisper P, Choukroun G, de Francisco ALM. Exploring dosing frequency and administration routes in the treatment of anaemia in CKD patients. Nephrol
Dial Transplant Off Publ Eur Dial Transpl Assoc - Eur Ren Assoc. 2005;20(Suppl 8):13–7.
16. Amgen launches aranespR darbepoetin alfa prefilled sureClickTM autoinjector for treatment of anemia associated with chemotherapy and chronic kidney disease
[Internet]. [cited 2016 Oct 5]. Available from: http://www.amgen.com/media/news-releases/2006/09/amgen-launches-aranespr-darbepoetin-alfa-prefilled-
sureclicktm-autoinjector-for-treatment-of-anemia-associated-with-chemotherapy-and-chronic-kidney-disease/
17. Macdougall IC. CERA (Continuous Erythropoietin Receptor Activator): A new erythropoiesis-stimulating agent for the treatment of anemia. Curr Hematol Rep.

CDK Edisi Suplemen/ Vol. 44 th. 2017 41

 CONTINUING MEDICAL EDUCATION

2005;4(6):436–40.
18. Ohashi N, Sakao Y, Yasuda H, Kato A, Fujigaki Y. Methoxy polyethylene glycol-epoetin beta for anemia with chronic kidney disease. Int J Nephrol Renov Dis.
2012;5:53–60.
19. Takahashi T, Yamamoto N, Tamura T, Kunitoh H, Nishiwaki Y, Negoro S. Pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles of subcutaneous administration of
continuous erythropoietin receptor activator in lung cancer patients with anemia induced by chemotherapy. Oncol Lett. 2011;2(6):1033–40.
20. Mircera - FDA prescribing information, side effects and uses [Internet]. [cited 2016 Oct 6]. Available from: https://www.drugs.com/pro/mircera.html
21. Levin NW, Fishbane S, Cañedo FV, Zeig S, Nassar GM, Moran JE, et al. Intravenous methoxy polyethylene glycol-epoetin beta for haemoglobin control in patients
with chronic kidney disease who are on dialysis: A randomised non-inferiority trial (MAXIMA). Lancet Lond Engl. 2007;370(9596):1415–21.
22. Kessler M, Martínez-Castelao A, Siamopoulos KC, Villa G, Spinowitz B, Dougherty FC, et al. C.E.R.A. once every 4 weeks in patients with chronic kidney disease not on
dialysis: The ARCTOS extension study. Hemodial Int Int Symp Home Hemodial. 2010;14(2):233–9.
23. Bonomini M, Del Vecchio L, Sirolli V, Locatelli F. New treatment approaches for the anemia of CKD. Am J Kidney Dis Off J Natl Kidney Found. 2016;67(1):133–42.
24. Im SJ, Yang SI, Yang SH, Choi DH, Choi SY, Kim HS, et al. Natural form of noncytolytic flexible human Fc as a long-acting carrier of agonistic ligand, erythropoietin.
PLOS ONE. 2011;6(9):24574.
25. Genexine [Internet]. [cited 2016 Oct 6]. Available from: http://www.genexine.com/
26. Yang SH, Yang SI, Chung YK. A long-acting erythropoietin fused with noncytolytic human Fc for the treatment of anemia. Arch Pharm Res. 2012;35(5):757–9.
27. FibroGen Inc - SEC Filing [Internet]. [cited 2016 Oct 6]. Available from: http://investor.fibrogen.com/mobile.view?c=253783&v=202&d=3&id=aHR0cDovL2F
w a S 5 0 Z W 5 r d 2 l 6 Y X J k L m N v b S 9 m a W x p b m c u e G 1 s P 2 l w Y Wd l P T k 5 M D Q 0 N z Q m R F N F U T 0 x J l N F U T 0 x M D M m U 1 F E R V N D P V N F Q 1 R J T 0 5 f U
EFHRSZleHA9JnN1YnNpZD01Nw%3D%3D
28. Besarab A, Chernyavskaya E, Motylev I, Shutov E, Kumbar LM, Gurevich K, et al. Roxadustat (FG-4592): Correction of anemia in incident dialysis patients. J Am Soc
Nephrol JASN. 2016;27(4):1225–33.
29. Renal and Urology News. ESRD anemia responds to investigational oral drug [Internet]. 2016 [cited 2016 Oct 6]. Available from: http://www.renalandurologynews.
com/anemia/esrd-anemia-responds-to-investigational-oral-drug/article/471105/

42 CDK Edisi Suplemen/ Vol. 44 th. 2017