REVIEW JURAL

BIOFARMASETIKA-FARMAKOKINETIKA

Dosen Pengampu:
Wiwin Herdwiani, M. Sc., Apt.

Teori :3
Kelompok :5
Anggota :
1. Yolanda Sulistia Dewi (20165042A)
2. Farida (21154381A)
3. Amanda Indahsari (21154384A)
4. Susi Merdi Lestari (21154447A)
5. Dewi Zulfa Rosida (21154589A)
6. N. Dwi Diana Putri (21154642A)
7. Latifah Hanim Suharto (21154654A)

PROGRAM STUDI S-1 FARMASI

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SETIA BUDI SURAKARTA
2017
 Review Jurnal BCS

Judul Jurnal International Research Journal of Pharmacy

Judul Artikel Biopharmacheutics Classification System: A Strategy Tool for Classifying
Drug Substances
ISSN 2230-8407
Pengarang 1. Rohilla Seema
2. Rohilla Ankur
3. Marwaha RK
4. Nanda Arun
Penerbit

ABSTRAK

Biopharmaceutical Classification System (BCS) adalah suatu pendekatan ilmiah untuk

mengklasifikasikan substansi obat berdasarkan dosis / rasio kelarutan dan permeabilitas dalam
usus. BCS telah dikembangkan untuk memberikan prediksi kinerja farmakokinetik in vivo produk
obat dari pengukuran permeabilitas dan kelarutan. Selain itu, obat-obatan dapat dikategorikan ke
dalam empat kelas BCS berdasarkan permeabilitas dan kelarutan yaitu; permeabilitas tinggi
kelarutan tinggi, permeabilitas tinggi kelarutan rendah, permeabilitas rendah kelarutan tinggi dan
permeabilitas rendah kelarutan rendah. Tinjauan ini merangkum prinsip-prinsip, tujuan, manfaat,
klasifikasi dan aplikasi dari BCS.

PENGANTAR

BCS berfungsi sebagai pedoman bagi para ilmuwan formulasi supaya merekomendasikan strategi
untuk meningkatkan efisiensi pengembangan obat melalui seleksi yang tepat dari bentuk sediaan
dan uji bioekivalensi, untuk merekomendasikan kelas dari bentuk sediaan. Dasar fundamental BCS
didirikan oleh Dr Gordon Amidon yang disajikan dengan Distinguished Science Award pada
Agustus 2006 International Pharmaceutical Federation (FIP) Congress di Salvador, Brasil.

BCS adalah kerangka kerja ilmiah untuk mengklasifikasikan substansi obat berdasarkan kelarutan
dalam air dan permeabilitas. BCS, bila dikombinasikan dengan karakteristik disolusi in vitro
produk obat, memperhitungkan tiga faktor utama: kelarutan, permeabilitas, dan laju disolusi,
semua yang mengatur laju dan tingkat penyerapan obat secara oral dari IR dosis oral bentuk padat.
Sistem klasifikasi BCS didasarkan pada alasan ilmiah bahwa, apabila dosis tertinggi dari calon
obat mudah larut dalam volume rata-rata cairan di perut (250 ml) dan lebih dari> 90% diabsorbsi,
kemudianprofil disolusi produk obat secara in vitro harus memungkinkan penilaian terhadap
kesetaraan formulasi obat yang berbeda. Kelarutan dan disolusi dapat dengan mudah diukur secara
in vitro. Pentingnya disolusi obat di saluran pencernaan dan permeabilitas melintasi membran usus
dalam proses absorbs oral telah dikenal sejak 1960-an, tetapi penelitian yang dilakukan untuk
membentuk BCS telah memberikan data kuantitatif baru yang penting untuk pengembangan obat
modern yang terutama dalam bidang permeabilitas obat. Konsep BCS memberikan pemahaman
yang lebih baik tentang hubungan antara pelepasan obat dari produk dan proses absorbs.
Bioavailabilitas hanya akan terpengaruh oleh kinerja in vivo dari bentuk sediaan, jika disolusi /
pelepasan obat merupakan tingkat batas untuk bentuk sediaan. Sebaliknya, selama perembesan
melalui membrane biologis merupakan tingkat yang membatasi proses, bioavailabilitas dan
bioekivalensi tidak begitu tergantung pada perilaku pelepasan obat dari bentuk sediaan. Setiap
kelas dari BCS memiliki tingkat yang membatasi langkah penentuan dan taktik yang mungkin
untuk modifikasi agar memungkinkan formulator untuk memilih dan mengoptimasi bentuk
sediaan untuk bahan obat yang termasuk kelas tertentu BCS. Strategi implementasi industri untuk
Biopharmaceutics Classification System ditunjukkan pada Gambar 1.

Prinsip BCS

Prinsip BCS adalah bahwa jika dua produk obat menghasilkan profil konsentrasi yang sama
sepanjang sistem gastrointestinal (GI) akan menghasilkan profil plasma yang sama setelah
pemberian oral. Konsep ini dapat diringkas dengan persamaan, J = Pw Cw, dimana J adalah aliran
darah melalui dinding usus, Pw adalah permeabilitas dinding usus untuk obat dan Cw adalah profil
konsentrasi pada dinding usus. Dalam hal bioekivalensi (BE), diasumsikan bahwa obat-obat yang
sangat permeabel, sangat larut bertempat di produk obat larut dengan cepat akan menjadi
bioekuivalen dan kecuali perubahan besar dilakukan pada formulasi, data disolusi dapat digunakan
sebagai pengganti data farmakokinetik untuk menunjukkan BE dari dua produk obat. BCS
memungkinkan produsen untuk mengurangi biaya untuk menyetujui peningkatan skala dan
persetujuan pasca perubahan produk obat oral tertentu tanpa mengorbankan kepentingan
keselamatan publik.

Tujuan dari BCS

BCS adalah alat yang berharga untuk para ilmuwan formulasi, untuk pemilihan dan desain
perumusan substansi obat apa pun. Tujuan utama dari BCS adalah untuk meningkatkan efisiensi
pengembangan obat dan proses review dengan merekomendasikan strategi untuk mengidentifikasi
uji bioekivalensi klinis yang dapat dibuang; untuk merekomendasikan suatu bentuk sediaan oral
padat pelepasan cepat (IR) yang BE dapat diakses berdasarkan tes disolusi in vitro; dan untuk
merekomendasikan metode untuk klasifikasi sesuai disolusi bentuk sediaan bersama dengan
karakteristik kelarutan dan permeabilitas produk obat.

Manfaat Mengetahui Kategori Senyawa BCS

Hal ini dapat menghemat waktu dan uang-jika segera - rilis, obat yang diberikan secara oral
memenuhi kriteria tertentu, kemudian FDA akan memberikan pembebasan untuk studi
bioekuivalen yang mahal dan mmakan waktu. Tujuan dari BCS adalah untuk menyediakan alat
pengatur untuk penggantian studi BE tertentu dengan melakukan uji disolusi in vitro yang akurat.
Langkah ini tentu akan mengurangi waktu dalam proses pengembangan obat, baik secara langsung
maupun tidak langsung. Hal ini juga telah dilaporkan bahwa penerapan strategi BCS dalam
pengembangan obat akan menghasilkan penghematan langsung dan tidak langsung yang
signifikan bagi perusahaan farmasi. BCS telah dikembangkan terutama signifikan bagi perusahaan
farmasi. BCS telah dikembangkan terutama untuk aplikasi regulasi, tetapi juga memiliki beberapa
aplikasi lainnya baik dalam proses pengembangan obat pra-klinis dan klinis dan telah memperoleh
pengakuan luas dalam industri berbasis penelitian. Dikombinasikan dengan disousi, BCS
memperhitungkan tiga faktor utama yang mengatur bioavailabilitas yaitu, disolusi, kelarutan dan
permeabilitas. Klasifikasi ini terkait dengan disolusi obat dan model absorbsi, yang
mengidentifikasi parameter kunci mengendalikan penyerapan obat sebagai satu set nomor
berdimensi 5,6. mengendalikan penyerapan obat sebagai satu set nomor tak berdimensi.

Konsep BCS

Kinerja in-vivo obat oral tergantung pada kelarutan dan karakteristik permeabilitas jaringan. Jika
penyerapan obat ini tingkat permeasinya terbatas maka stui disolusi in-vitro dapat digunakan untuk
menunjukkan bioavailabilitas (BA) atau BE dari produk obat melalui in vitro - di korelasi vivo
(IVIVC) 7,8,9. Di sisi lain produk obat melalui korelasi in vitro - in vivo (IVIVC). Di sisi lain jika
penyerapan obat tersebut laju disolusinya terbatas maka studi in-vivo yang dirancang secara
khusus akan diperlukan untuk mengakses tingkat absorbsi dan untuk menunjukkan bioekivalensi
pada akhirnya. Zat obat semacam itu adalah kandidat yang baik untuk pengiriman terkontrol
asalkan memenuhi syarat dari segi farmakokinetik dan farmakodinamik untuk pengembangan
pelepasan terkontrol. Jika obat itu sendiri memiliki kelarutan rendah dan laju disolusi yang lambat,
laju pelepasan secara otomatis akan menjadi lebih lambat dan penyerapannya akan diatur oleh
tingkat pengosongan lambung. Oleh karena itu, bentuk sediaan harus mampu menahan diri di
dalam jendela absorbsi untuk waktu yang cukup sehingga absorbsinya dapat terjadi. Oleh karena
itu, BCS dapat bekerja sebagai alat pemandu untuk pengembangan berbagai teknologi pengiriman
obat oral (Gambar 2). WHO baru-baru ini merekomendasikan biowaiver untuk senyawa Kelas III
dan beberapa obat Kelas obat II dan konferensi ilmiah AAPS-FDA telah merekomendasikan
biowaiver untuk senyawa Kelas III dengan baik.

Sistem Klasifikasi BCS

Menurut Biopharmaceutics Classification System(BCS) zat obat diklasifikasikan sebagai berikut

4,10,17-23 ( Gambar 3): diklasifikasikan sebagai berikut 4,10,17-23 ( Gambar 3): diklasifikasikan
sebagai berikut ( Gambar 3):

Kelas I - Permeabilitas tinggi, Kelarutan Tinggi:

Contoh: Metoprolol, Diltiazem, Verapamil, Propranolol. Senyawa ini diabsorbsi dengan baik dan
tingkat absorbsinya biasanya lebih tinggi dari ekskresi.

Kelas II - Permeabilitas tinggi, Kelarutan Rendah:

Contoh: glibenklamid, fenitoin, danazol, Ketoconazole, asam mefenamat. BA produk ini dibatasi
oleh tingkat solvasinya. Dapat ditemukan sebuah korelasi antara bioavailabilitas in-vivo dan
solvasi in vitro solvasi.

Kelas III - Low Permeabilitas, Kelarutan Tinggi:

Contoh: Simetidin, Acyclovir, Neomycin B, Captopril. absorbsinya dibatasi oleh tingkat permeasi
tetapi obat ini terlarut sangat cepat. Jika formulasi tidak mengubah permeabilitas atau durasi
gastro-intestinal, maka kriteria kelas I dapat diterapkan.

Kelas IV - Permeabilitas Rendah, Kelarutan Rendah:

Contoh: Hydrochlorothiazide, Taxol. Senyawa ini memiliki bioavailabilitas yang buruk. Biasanya
tidak diabsorbsi dengan baik melalui mukosa usus dan diharapkan memiliki variabilitas tinggi.

Klasifikasi ini terkait dengan model disolusi dan absorbsi obat, yang mengidentifikasi parameter
kunci pengendali absorbsi obat sebagai satu set nomor tak berdimensi, yaitu, jumlah Penyerapan,
sebagai satu set nomor berdimensi 3,8,15, yaitu, jumlah absorbsi, didefinisikan sebagai rasio dari
waktu tinggal ke rata-rata waktu absorbsi; nomor disousi, didefinisikan sebagai rasio dari rata-rata
waktu tinggal ke rata-rata waktu disolusi; dan nomor Dosis, didefinisikan sebagai massa terbagi
dengan volume serapan produk (250 ml) dan kelarutan obat .

Ekstensi untuk BCS

Bergstrom et al. (2003) merancang modifikasi BCS, yang mengkategorikan obat menjadi enam
kelas berdasarkan kelarutan dan permeabilitas. Kelarutan diklasifikasikan sebagai "tinggi" atau
"rendah" dan permeabilitas dibagi menjai "rendah", "menengah," atau "tinggi". Klasifikasi baru
ini dikembangkan berdasarkan deskripsi luas permukaan dihitung di satu sisi dan kelarutan serta
permeabilitas di sisi lain. Hasil penelitian menunjukkan bahwa analisis data multivariate dari
deskriptor permukaan molekul yang mudah dipahami menyediakan alat komputasi untuk
memprediksi dari masing-masing klarutan obat dalam air dan permeabilitas obat. Area permukaan
yang terkait dengan bagian nonpolar dari molekul mengakibatkan prediksi yang baik mengenai
kelarutan, sedangkan area permukaan yang menggambarkan bagian polar molekul mengakibatkan
prediksi yang baik dari. Penetapan korelasi digunakan untuk melakukan klasifikasi biofarmasi
teoritis dari WHO yang mencantumkan obat menjadi enam kelas, sehingga prediksi yang benar
untuk 87% dari obat esensial. Dari 23 senyawa, 20 (87%) diurutkan dengan benar ke dalam kelas
masing-masing, I-VI. Tiga senyawa yang keliru diklasifikasikan yaitu amitryptiline, asiklovir dan
doxycycline. Untuk mengatasi jenis prediksi palsu ini, disarankan bahwa kumpulan data yang
lebih besar yang mencakup bagian ruang struktural yang lebih luas akan diperlukan dalam model
pembangunan.
Batas Kelas BCS

Obat-obatan yang diklasifikasikan dalam BCS atas dasar parameter kelarutan, permeabilitas dan
disolusi parameter. Batas-batas kelas untuk parameter ini meliputi, batas kelas kelarutan yang
didasarkan pada kekuatan dosis tertinggi dari produk cepat rilis. Sebuah obat dianggap sangat larut
ketika kekuatan dosis tertinggi larut dalam 250ml atau kurang dalam media air dengan rentang pH
1-7,5. Perkiraan volume 250ml berasal dari protokol studi bioekivalensi khas yang meresepkan
pemberian produk obat untuk relawan yang puasa dengan segelas air. Batas kelas permeabilitas
yang secara tidak langsung didasarkan pada sejauh mana penyerapan zat obat pada manusia dan
secara langsung pada pengukuran tingkat perpindahan massa melintasi membran usus manusia.
System non-manusia yang mampu prediksi penyerapan obat pada manusia dapat digunakan
(seperti metode kultur in-vitro). Sebuah zat obat harus dipertimbangkan sangat permeabel ketika
tingkat absorpsi pada manusia ditentukan menjadi 90% atau lebih dari dosis yang diberikan
berdasarkan tekad keseimbangan massal atau dibandingkan dengan dosis intravena (Gambar 4).
Batas kelas disolusi yang mencakup produk lepas cepat harus dipertimbangkan dengan cepat
melarutkan ketika tidak kurang dari 85% dari jumlah berlabel bahan obat larut dalam waktu 30
menit dengan menggunakan USP Dissolution Apparatus 1 pada 100 RPM atau Aparatur 2 pada 50
RPM dalam volume 900 ml atau kurang dalam 0,1 N HCl atau simulasi cairan lambung atau buffer
pH 4,5 dan buffer pH 6,8 atau cairan usus buatan.

Penentuan Kelarutan

Kelarutan suatu zat adalah jumlah zat yang telah masuk ke dalam larutan saat kesetimbangan
dicapai antara kelarutan dan substansi tidak terdisolusi pada suhu dan tekanan yang diberikan.
Sebuah zat obat dianggap sangat larut ketika kekuatan dosis tertinggi larut dalam 250 ml atau
kurang dalam media berair selama rentang pH 1-7,5. Perkiraan volume 250 ml diturunkan dari
bentuk volume air biasa yang dikonsumsi selama pemberian bentuk dosis oral yaitu sekitar satu
gelas atau 8 ons air. Profil pH kelarutan zat obat akan ditentukan pada 37 1 C dalam medium
berair dengan pH di kisaran 17,5. Jumlah yang memadai dari kondisi pH harus dievaluasi secara
akurat untuk menentukan profil pH- kelarutan. Jumlah kondisi pH untuk penentuan kelarutan
tergantung pada karakteristik ionisasi zat obat uji. Minimal tiga pengulangan penentuan kelarutan
dalam setiap kondisi pH harus dilakukan. Larutan buffer standar yang dijelaskan dalam farmakope
dianggap tepat untuk digunakan dalam studi kelarutan. Jika ini tidak cocok untuk alasan fisik atau
kimia, larutan buffer lainnya juga dapat digunakan asalkan pH-nya diverifikasi. Metode selain
metode shake flask juga digunakan dengan justifikasi untuk mendukung kemampuan metode
tersebut untuk memprediksi kesetimbangan kelarutan dari zat obat uji, misalnya; metode titrasi
asam atau basa. Konsentrasi zat obat dalam kondisi buffer atau kondisi pH yang dipilih harus
ditentukan dengan menggunakan kelarutan yang divalidasi menunjukkan pengujian yang dapat
dibedakan antara zat obat dari produk degradasinya.

Penentuan Permeabilitas

Metode ini berkisar dari koefisien partisi minyak / air (o / w) sederhana hingga studi
bioavailabilitas absolut. Metode yang secara rutin digunakan untuk penentuan permeabilitas
adalah studi manusia termasuk studi keseimbangan massa, studi bioavailabilitas absolut metode
perfusi usus; perfusi usus in vivo atau in situ pada model hewan yang sesuai; metode permeabilitas
in vitro menggunakan jaringan usus yang dipotong dan sel epitel monolayer yang cocok misalnya
sel Caco-2 atau sel TC-7. Dalam studi keseimbangan massa, isotop stabil tidak berlabel atau zat
obat radio berlabel digunakan untuk menentukan tingkat absorbsi obat. Dalam studi
bioavailabilitas absolut, bioavailabilitas oral ditentukan dan dibandingkan terhadap
bioavailabilitas intra vena sebagai referensi. Model perfusi usus dan metode in vitro harus
direkomendasikan untuk obat yang ditranasportasi secara pasif. Permeabilitas yang rendah yang
diamati dari beberapa zat obat pada manusia dapat dikaitkan dengan penguraian obat oleh berbagai
transporter membran seperti p- glikoprotein. Hal ini menyebabkan salah tafsir dari permeabilitas
zat obat. Sebuah alternatif menarik untuk model jaringan usus adalah penggunaan sistem in vitro
yang mapa berdasarkan jalur sel Caco-2 adenokarsinoma manusia. Sel-sel ini berfungsi sebagai
model dari jaringan usus kecil. Sel yang terdiferensiasi menunjukkan mikrovili khas dari mukosa
usus kecil dan protein integral membran dari enzim batas sikat. Selain itu, mereka juga membentuk
kubah yang diisi cairan khas dari epitel permeabel. Penyelidikan terbaru terhadap sel-sel Caco-2
menunjukkan kemampuan mereka untuk mengangkut ion, gula dan peptida. Pengangkutan asam
empedu dan vitamin B12 yang diikat pada sel-sel Caco-2 juga telah diamati. Sifat ini telah
membentuk garis sel Caco-2 sebagai model in vitro dari usus yang dapat diandalkan.

Aplikasi Peraturan dari BCS

INDs / NDAs
Sebuah Tujuan khusus adalah untuk membangun kinerja in vivo dari bentuk sediaan yang
digunakan dalam studi klinis yang memberikan bukti utama efikasi dan keamanan. Sponsor
mungkin ingin menentukan BA relatif bentuk sediaan oral padat IR dibandingkan dengan larutan
oral, suspensi, atau injeksi intravena. BA dari bentuk sediaan uji klinis harus dioptimalkan selama
periode IND (Gambar 5).

BCS berbasis biowaiver berlaku untuk formulasi yang dipasarkan saat perubahan komponen,
komposisi, dan / atau metode pembuatan terjadi pada formulasi uji klinis, selama bentuk sediaan
tersebut mementuk profil disolusi in vitro yang cepat dan serupa. Pendekatan ini hanya berguna
untuk obat golongan BCS Kelas 1 dan perubahan pra serta pasca formulasi adalah ekuivalen
farmasetis. BCS berbasis biowaiver hanya ditujukan untuk studi BE.

ANDA

BCS berbasis biowaiver dapat diminta untuk produk uji IR yang larut dengan cepat yang
mengandung zat obat yang sangat mudah larut dan sangat permeabel asalkan produk obat referensi
tersebut juga cepat larut dan produk uji menunjukkan profil disolusi mirip dengan produk obat
referensi yang terdaftar. Pendekatan ini berguna ketika bentuk sediaan uji dan acuannya ekuivalen
farmasetis. Pilihan alat pelarut (USP Aparatur I atau II) harus sama dengan yang ditetapkan untuk
produk obat referensi terdaftar.

Post Approval Changes

BCS berbasis biowaiver dapat diminta untuk perubahan persetujuan pasca yang signifikan
(misalnya, perubahan Level 3 pada komponen dan komposisi) terhadap produk IR yang larut
dengan cepat mengandung zat obat yang sangat permeabel asalkan disolusi tetap berlangsung
cepat untuk produk pasca perubahan serta produk pra dan pasca perubahan menunjukkan profil
disolusi yang serupa. Pendekatan ini hanya berguna bila produk obat pra dan pasca perubahannya
ekuivalen farmasetis.

Penggunaan BCS untuk mendapatkan keringanan studi bioekivalensi untuk bentuk sediaan oral
padat segera-release telah memungkinkan bagi perusahaan farmasi generik untuk mendapatkan
persetujuan FDA dari beberapa produk generik tanpa harus melakukan studi bioekivalensi yang
membandingkan produk generik dan merek. Kemunculan BCS telah memungkinkan perusahaan
generik untuk melakukan pengembangan obat pada produk tertentu dalam waktu dan biaya yang
efektif. Selain itu, penggunaan BCS dapat menghilangkan kebutuhan untuk mengekspos subyek
manusia untuk uji dan referensi produk.

KESIMPULAN

Nilai kelarutan dan permeabilitas yang rendah terhadap kegagalan farmakokinetik dan persentase
yang tinggi dari molekul obat ditolak karena hal itu. Biaya formulasi molekul dengan daya absorbsi
yang buruk ke tahap produk menjadi sangat tinggi jika sifat farmasetisnya yang buruk tidak
ditemukan dalam perkembangannya. Dengan demikian, strategi prediksi in vitro yang cepat dan
dapat dipercaya diperlukan untuk menyingkirkan molekul yang bermasalah pada tahap awal
penemuan. FDA BCS merupakan upaya untuk memangkas komponen kritis yang berkaitan
dengan absorbsi oral. BCS telah digunakan untuk melepaskan uji bioekivalensi secara in vivo
untuk obat baru dan generik. Selain itu, BCS menghilangkan pajanan obat yang tidak perlu untuk
subyek sehat dan memberikan keringanan ekonomi dan mempertahankan standar kesehatan
masyarakat yang tinggi untuk kesetaraan terapi, berdasarkan biowaiver. Oleh karena itu, obat-
obatan dapat dikategorikan berdasarkan jumlah dosis dan nilai-nilai permeabilitasnya. Selain itu,
klasifikasi BCS memungkinkan pengamatan dari karakteristik yang ditetapkan untuk absorbs di
usus dari keempat kelas menggunakan titik potong yang sesuai untuk masing-masing nilai jumlah
dosis dan permeabilitas yang efektif. Sistem ini menyediakan pemilihan teknologi yang sesuai
untuk penemuan dan pengembangan obat baru.