ABSTRAK

Sistem Klasifikasi Biofarmasi (BCS) telah menyediakan kerangka kerja mekanistik untuk memahami
konsep penyerapan obat dalam hal permeabilitas dan kelarutan. Artikel ini meninjau kriteria dan
masalah untuk mengklasifikasikan obat menurut BCS. Ekstensi biowaiver untuk obat atau bahan farmasi
aktif dari berbagai kelas BCS dengan dasar ilmiah dibahas sebagai pedoman BCS saat ini oleh Organisasi
Kesehatan Dunia, Makanan Negara Bersatu dan administrasi Obat dan Badan Obat Eropa
memungkinkan biowaiver berdasarkan konservatif kriteria. Artikel ini menyoroti kemungkinan kriteria
baru dan batasan kelas yang diusulkan biowaivers tambahan berdasarkan fisiologi yang mendasari
saluran pencernaan yang diperlukan kasus. Aplikasi potensial BCS dalam penemuan obat, pengiriman
obat dan penelitian obat sebagai serta ekstensi untuk BCS dibahas.

Sistem Klasifikasi Biopharmaceutics (BCS) adalah ilmiah kerangka kerja untuk mengklasifikasikan zat obat
berdasarkan air mereka kelarutan dan permeabilitas usus. Sistem klasifikasi ini dirancang oleh Amidon et
al.

[1]

 Konsep ini yang mendasari BCS diterbitkan akhirnya memunculkan kemungkinan pengabaian in vivo
studi bioekivalensi (BE) yang mendukung perbandingan spesifik secara in vitro pengujian untuk
menyimpulkan BE dari produk pelepasan langsung oral (IR) dengan tindakan sistemik. BCS telah
mendapatkan pengakuan internasional dalam industri, institusi akademik dan otoritas publik.

[2] Itu Prinsip BCS adalah jika dua produk obat menghasilkan yang sama profil konsentrasi sepanjang
saluran pencernaan (GI), mereka akan menghasilkan profil plasma yang sama setelah pemberian oral. Ini

Konsep dapat diringkas dengan persamaan berikut:

[3]

J 5 PwCw (1)

di mana, J adalah fluks melintasi dinding usus, Pw adalah permeabilitas dari dinding usus ke obat dan Cw
adalah profil konsentrasi di dinding usus. Dalam hal BE, diasumsikan bahwa sangat permeabel, obat
yang sangat larut dalam produk obat yang cepat larut akan menjadi bioekivalen dan itu, kecuali jika ada
perubahan besar formulasi, data pembubaran dapat digunakan sebagai pengganti data farmakokinetik
untuk menunjukkan BE dari dua produk obat. Itu Dengan demikian BCS memungkinkan produsen
mengurangi biaya persetujuan peningkatan dan perubahan pasca-persetujuan untuk produk obat oral
tertentu tanpa mengorbankan kepentingan keamanan publik.

Penentuan kelarutan

Kelarutan zat apa pun dapat didefinisikan sebagai jumlah zat yang telah masuk ke dalam larutan ketika
keseimbangan dicapai antara larutan dan kelebihan (zat yang tidak larut) pada suhu dan tekanan
tertentu. [4]  Zat obat atau zat aktif bahan farmasi (API) dianggap sangat larut bila kekuatan dosis
tertinggi larut dalam 250 ml atau kurang dari air sedang pada kisaran pH tertentu. [5-7]
 Estimasi volume 250 ml berasal dari volume air yang dikonsumsi selama pemberian oral bentuk
sediaan, yaitu sekitar 1 gelas, atau 8 ons air. Nilai batas ini adalah refection (makanan ringan atau
jamuan) dari volume cairan minimum yang diantisipasi di perut pada waktu pemberian obat. Profil
kelarutan pH dari zat obat ditentukan pada 37 6 18C dalam medium berair dengan pH dalam kisaran 1-
7,5 sesuai Makanan dan Obat Amerika Serikat Pedoman Administrasi (USFDA), [5] 1.2-6.8 sesuai
Kesehatan Dunia Pedoman Organisasi (WHO) [6]  dan 1-8 sesuai Obat Eropa Akademi [7]  (EMEA).
Jumlah kondisi pH yang cukup seharusnya dievaluasi untuk menentukan profil kelarutan pH secara
akurat. Nomor kondisi pH untuk penentuan kelarutan tergantung pada karakteristik ionisasi zat obat uji.
Minimum dari tiga replikasi penentuan kelarutan dalam setiap kondisi pH harus dilakukan untuk
memprediksi kelarutan yang akurat. Buffer standar solusi yang dijelaskan dalam farmakope dianggap
tepat untuk digunakan dalam studi kelarutan. Metode selain metode shake-flask dapat juga digunakan
dengan justifikasi untuk mendukung kemampuan tersebut metode untuk memprediksi kelarutan
keseimbangan zat obat uji. Jika degradasi obat diamati sebagai fungsi komposisi penyangga dan / atau
pH, harus dipertimbangkan. Konsentrasi zat obat dalam buffer yang dipilih atau kondisi pH harus
ditentukan menggunakan kelarutan yang divalidasi menunjukkan metode pengujian itu dapat
membedakan antara zat obat dari degradasinya produk.

Penentuan permeabilitas

Metode [4] yang secara rutin digunakan untuk penentuan permeabilitas meliputi:

a. Studi farmakokinetik pada subjek manusia termasuk massa studi keseimbangan [8]  dan studi
bioavailabilitas absolut (BA) [9]  atau metode permeabilitas usus [10]

 b. Perfusi usus in vivo atau in situ [11]  dalam model hewan yang cocok

c. Metode permeabilitas in vitro [12]  menggunakan jaringan usus yang dipotong

d. Lapisan warna sel epitel yang cocok [13,14]  misalnya Sel Caco-2 atau Sel TC-7

Dalam studi keseimbangan massa, tidak stabil, isotop stabil atau radiolabeled zat obat digunakan untuk
menentukan sejauh mana penyerapan obat. Dalam studi BA absolut, BA oral ditentukan dan
dibandingkan BA intravena sebagai referensi. Model perfusi usus dan metode in vitro disarankan untuk
obat yang diangkut secara pasif. Sebuah alternatif menarik untuk model jaringan usus adalah
penggunaan in vitro sistem berdasarkan garis sel adenokarsinoma manusia Caco-2. Ini Sel berfungsi
sebagai model jaringan usus kecil. Dibedakan sel menunjukkan mikrovili khas mukosa usus kecil dan
protein membran integral dari enzim brush-border. Mereka juga membentuk kubah berisi cairan yang
khas dari epitel permeabel. Investigasi terbaru dari garis sel Caco-2 telah menunjukkan mereka
kemampuan untuk mengangkut ion, gula dan peptida. Sifat-sifat ini telah menetapkan garis sel Caco-2
sebagai model in vitro yang andal usus kecil. Sistem klasifikasi biofarmasi [4-7] Ini adalah kerangka kerja
ilmiah untuk mengklasifikasikan zat berbasis obat pada kelarutan air dan permeabilitas usus. Ini adalah
sebuah alat pengembangan obat yang memungkinkan estimasi kontribusi tiga faktor utama,
pembubaran, kelarutan dan permeabilitas usus yang mempengaruhi penyerapan obat oral dari bentuk
sediaan oral IR yang padat. [1]

 Ini pertama kali diperkenalkan ke dalam proses pengambilan keputusan peraturan di Indonesia
dokumen pedoman tentang pelepasan segera dosis oral padat formulir: Peningkatan dan perubahan
pasca-persetujuan. [15]  Obat-obatan terbagi ke dalam kelas tinggi / kelarutan rendah dan
permeabilitas. Saat ini, BCS pedoman disediakan oleh USFDA, [5]  WHO [6] dan EMEA. [7]

Batas kelas Kelarutan [5-7]

Batas kelas kelarutan didasarkan pada dosis tertinggi kekuatan suatu produk obat yang merupakan
subjek dari biowaiver (obat persetujuan produk tanpa permintaan BE farmakokinetik). Menurut
panduan USFDA BCS [5] suatu zat obat dipertimbangkan sangat larut ketika kekuatan dosis tertinggi
larut dalam 250 ml atau kurang dari media berair pada kisaran pH 1-7.5. Menurutuntuk panduan WHO
[6]

 sebuah API dianggap sangat larut ketika dosis tertinggi (jika API muncul pada Daftar Esensial Model
WHO) Obat-obatan) atau kekuatan dosis tertinggi yang tersedia di pasaran sebagai a bentuk sediaan
padat oral (jika API tidak muncul di WHO Daftar Model Obat Esensial) larut dalam 250 ml atau kurang
media air pada kisaran pH 1,2-6,8. PH-kelerutannya profil API harus ditentukan pada 37 6 1 8C dalam air
media. Minimal tiga replikasi penentuan kelarutan pada setiap kondisi pH dianjurkan. Rekomendasi awal
di Pedoman BCS menyarankan bahwa kelarutan harus diukur lebih dari kisaran pH 1,2-7,5. Tapi diskusi
ilmiah berturut-turut dan publikasi menunjukkan bahwa kisaran pH 1,2-6,8 lebih sesuai. Menurut
pedoman EMEA BCS [7]  zat obat dianggap sangat larut jika dosis tunggal tertinggi diberikan sebagai
Formulasi IR sepenuhnya dilarutkan dalam 250 ml buffer di dalamnya kisaran pH 1-6.8 pada 37 6 1 8C.
Demonstrasi ini membutuhkan investigasi dalam setidaknya tiga buffer dalam kisaran ini (lebih disukai
pada pH 1.2, 4.5 dan 6.8) dan sebagai tambahan pada pKa, jika berada di dalam rentang pH yang
ditentukan. Minimal tiga penentuan ulangan pada setiap kondisi pH direkomendasikan (mis., metode
shake-flask atau metode lain yang dibenarkan). Larutan pH harus diverifikasi sebelum dan setelah
penambahan zat obat ke buffer.

Permeabilitas [5-7]

Batas kelas permeabilitas didasarkan secara tidak langsung pada tingkat penyerapan zat obat pada
manusia dan langsung pada pengukuran laju perpindahan massa melintasi usus manusia selaput. Atau,
sistem non-manusia mampu memprediksi tingkat penyerapan obat pada manusia dapat digunakan
(mis., in vitro metode kultur sel epitel). Menurut panduan USFDA BCS, [5]  

dengan tidak adanya bukti yang menunjukkan ketidakstabilan dalam saluran GI, a substansi obat
ianggap sangat permeabel bila luasnya penyerapan pada manusia ditentukan 90% atau lebih dari satu
diberikan dosis berdasarkan penentuan keseimbangan massa atau dalam perbandingan dengan dosis
referensi intravena. Menurut WHO bimbingan [6]  suatu API dianggap sangat permeabel ketika luasnya
penyerapan pada manusia adalah 85% atau lebih berdasarkan keseimbangan massa penentuan atau
dibandingkan dengan pembanding intravena dosis. Rekomendasi awal dalam Pedoman BCS disarankan
nilai penyerapan $ 90% sebagai prasyarat untuk klasifikasi sebagai sangat permeabel. Namun, diskusi
ilmiah berturut-turut dan publikasi ilmiah telah menyarankan untuk mengurangi kriteria hingga 85%
penyerapan untuk mengklasifikasikan API sebagai sangat permeabel. Yang bisa diterima metode uji
alternatif untuk penentuan permeabilitas API bisa jadi perfusi usus in vivo pada manusia. Saat metode
ini digunakan untuk studi permeasi, kesesuaian metodologi harus ditunjukkan, termasuk penentuan
permeabilitas relatif terhadap senyawa referensi yang fraksi dosisnya diserap telah didokumentasikan
setidaknya 85%, serta digunakan dari kontrol negatif. Menurut pedoman EMEA BCS [7]  jika obat zat
memiliki penyerapan linier dan lengkap maka itu dipertimbangkansangat permeabel.
Pembubaran [5-7]

Menurut panduan USFDA BCS [5]  produk obat IR adalah dianggap cepat larut ketika tidak kurang dari
85% dari yang berlabel jumlah zat obat larut dalam 30 menit, menggunakan Aparatus USP I pada 100
rpm (atau Aparatus II pada 50 rpm) dalam volume 900 ml atau kurang dalam setiap media: 0,1 N HCl
atau lambung yang disimulasikan USP cairan tanpa enzim; buffer (pH 4,5); dan buffer (pH 6,8) atau USP
cairan usus disimulasikan tanpa enzim. Menurut Pedoman BCS WHO [6]  produk multi sumber (secara
farmasi produk yang setara atau secara farmasi alternatif yang mungkin atau mungkin tidak setara
dengan terapi) dianggap sangat cepat larut ketika tidak kurang dari 85% dari jumlah obat yang berlabel
zat larut dalam 15 menit menggunakan alat dayung pada 75 rpm atau alat keranjang pada 100 rpm
dalam volume 900 ml atau kurang dalam setiap media: larutan HCl (pH 1.2); buffer asetat (pH 4,5); dan
dapar fosfat (pH 6,8). Produk multisource dipertimbangkan untuk cepat larut ketika tidak kurang dari
85% dari jumlah yang berlabel zat obat larut dalam 30 menit menggunakan alat dayung pada 75 rpm
atau alat keranjang pada 100 rpm dalam volume 900 ml atau kurang di masing-masing media: larutan
HCl (pH 1.2); buffer asetat (pH 4,5); dan buffer fosfat (pH 6,8). Menurut EMEA BCS bimbingan [7]  produk
obat dianggap sangat cepat larut ketika lebih dari 85% dari jumlah berlabel dibubarkan dalam 15 menit,
menggunakan USP Apparatus I pada 100 rpm (atau Apparatus II pada 50 rpm) di volume 500 ml di
masing-masing media: 0,1 N HCl atau disimulasikan cairan lambung tanpa enzim; buffer (pH 4,5); dan
buffer (pH 6,8) atau cairan usus disimulasikan tanpa enzim dan kesamaan profil pembubaran harus
ditunjukkan.

Klasifikasi

Menurut BCS, zat obat atau API dibagi menjadi tinggi /kelas kelarutan dan permeabilitas rendah [4-7,16]

 sebagai berikut:
Kelas I: Kelarutan Tinggi - Permeabilitas Tinggi

Kelas II: Kelarutan Rendah - Permeabilitas Tinggi

Kelas III: Kelarutan Tinggi - Permeabilitas Rendah

Kelas IV: Kelarutan Rendah - Permeabilitas Rendah

Dalam kombinasi dengan pembubaran, BCS memperhitungkan tiga faktor utama yang mengatur BA,
yaitu. pembubaran, kelarutan dan permeabilitas. BCS sesuai dengan pedoman WHO ditunjukkan pada
Gambar 1. Klasifikasi ini dikaitkan dengan pembubaran obat dan model penyerapan, yang
mengidentifikasi parameter kunci yang mengendalikan penyerapan obat sebagai satu set angka tanpa
dimensi.[4] 

Nomor penyerapan, An 5 berarti waktu tinggal / penyerapan rata-rata waktu Nomor disolusi, Dn  5
berarti waktu tinggal / pembubaran rata-rata waktuDosis nomor, Lakukan  5 (kekuatan dosis
maksimum / 250) / kelarutan Obat golongan I menunjukkan angka penyerapan tinggi dan tinggi nomor
pembubaran. Langkah pembatasan tingkat adalah pembubaran obat dan jika pembubaran sangat cepat
maka tingkat pengosongan lambung menjadi langkah penentuan tingkat. Obat-obatan Kelas II memiliki
angka penyerapan yang tinggi tetapi angka pembubaran yang rendah. Maka disolusi obat in vivo adalah
a langkah pembatasan laju penyerapan kecuali pada dosis yang sangat tinggi. Penyerapan untuk obat-
obatan Kelas II biasanya lebih lambat daripada Kelas I dan terjadi dalam periode waktu yang lebih lama.
Dalam kasus obat Kelas III, permeabilitas adalah langkah yang membatasi laju penyerapan obat. Obat-
obatan ini menunjukkan variasi yang tinggi dalam tingkat dan tingkat penyerapan obat. Karena
pembubarannya cepat, variasi disebabkan oleh perubahan fisiologi dan permeabilitas membran
daripada faktor bentuk sediaan. Umumnya, obat-obatan Kelas IV menunjukkan masalah untuk
pemberian oral yang efektif. Contoh obat untuk berbeda kelas diberikan pada Tabel 1.

[3,17-21]

Biowaivers

Istilah biowaiver diterapkan pada persetujuan obat pengatur proses ketika berkas (aplikasi) disetujui
berdasarkan bukti kesetaraan selain melalui pengujian kesetaraan in vivo. [6]

 Biowaiver berarti memperoleh pengabaian karena melakukan yang mahal dan studi BA dan BE yang
memakan waktu. [22]  BCS menyediakan biowaivers untuk Obat Kelas I, II dan III dengan beberapa
spesifikasi. Pengabaian ini untuk keduanya fase pra dan pasca persetujuan. Biowaiver berbasis BCS
berlaku untuk formulasi dosis oral padat yang dikeluarkan segera satu atau lebih API, yang diidentifikasi
oleh WHO prakualifikasi untuk program obat-obatan (PQP) agar memenuhi syarat, jika diperlukan data
memastikan kesamaan dari produk farmasi yang diajukan dan produk pembanding yang tepat. Produk
pembanding yang digunakan dalam aplikasi BCS-biowaiver harus dipilih dari saat ini daftar produk
pembanding yang direkomendasikan PQP WHO, termasuk produk kombinasi dosis tetap yang sesuai.
Penggunaan lainnya pembanding harus dibenarkan oleh Pemohon. Di PQP WHO, biowaivers
berdasarkan BCS dimaksudkan hanya untuk menyelidiki BE dan tidak berlaku untuk BA atau studi
farmakokinetik lainnya. [6]

 Kriteria yang direkomendasikan oleh panduan USFDA BCS untuk Biowaiver:

[5]

1. Zat obat harus sangat larut dan sangat permeable (obat Kelas I).

2. Produk obat rilis langsung.

3. Untuk pengabaian studi BA relatif in vivo, pembubaran harus lebih besar dari 85% dalam 30 menit
dalam 3 yang direkomendasikan media pembubaran. Dua profil pembubaran dapat dipertimbangkan
serupa bila dibandingkan dengan menggunakan faktor kesamaan (f2 .50) sebagaidijelaskan dalam
pedoman untuk industri pada pengujian disolusi. Ketika kedua tes dan produk referensi larut 85% atau
lebih dari jumlah berlabel dalam, 15 menit, dalam 3 pembubaran media yang direkomendasikan di atas
perbandingan profil tidak perlu.

4. Obat tidak boleh merupakan obat indeks terapi yang sempit.

5. Eksipien yang digunakan dalam bentuk sediaan seharusnya sudah sebelumnya digunakan dalam
bentuk sediaan padat IR yang disetujui FDA. Kuantitas eksipien dalam produk IR harus konsisten dengan
mereka fungsi yang diinginkan.

6. Obat harus stabil di saluran pencernaan dan produk dirancang untuk tidak diserap dalam rongga
mulut.

Kriteria yang direkomendasikan oleh pedoman WHO BCS untuk Biowaiver:

[6]

1. Bentuk sediaan API yang sangat larut, sangat permeabel (BCS Kelas I) dan cepat larut memenuhi
syarat untuk a biowaiver berdasarkan BCS yang disediakan:

a) bentuk sediaan cepat larut dan disolusi profil produk multisource mirip dengan profil produk
pembanding pada pH 1,2, 4,5 dan 6,8 buffer menggunakan metode dayung pada 75 rpm atau metode
keranjang pada 100 rpm dan memenuhi kriteria kesamaan profil pembubaran, f2 $ 50 (atau kriteria
statistik yang setara);

b) jika pembanding dan bentuk sediaan multisumber sangat cepat melarutkan kedua produk tersebut
setara dan perbandingan profil tidak diperlukan.2. Bentuk sediaan API yang sangat larut dan memiliki
rendah permeabilitas (BCS Kelas III) memenuhi syarat untuk biowaiver yang disediakan semua kriteria
yang disebutkan di bawah dipenuhi sesuai dengan pedoman BCS WHO dan manfaat risiko juga dibahas
dalam hal tingkat, lokasi dan mekanisme penyerapan:

a) kelarutan dan permeabilitas API;

b) kesamaan profil pembubaran sumber daya multi dan produk pembanding dalam media pH 1.2, 4.5
dan 6.8;

c) eksipien yang digunakan dalam formulasi; dan

d) risiko keputusan biowaiver yang salah dalam hal dari indeks terapeutik, dan indikasi klinis untuk,

API.

3. Bentuk sediaan API dengan kelarutan tinggi pada pH 6,8 tetapi tidak pada pH 1,2 atau 4,5 dan dengan
permeabilitas tinggi (menurut definisi, beberapa tetapi tidak semua senyawa BCS Kelas II dengan sifat
asam lemah) memenuhi syarat untuk biowaiver berdasarkan BCS asalkan kriteria itu (B), (C) dan (D)
dijelaskan dalam bagian 2 di atas dipenuhi, bahwa API memiliki permeabilitas tinggi (mis., Fraksi yang
diserap adalah 85% atau lebih besar) dan dosis: Rasio kelarutan 250 ml atau kurang pada pH 6,8, dan
bahwa produk multi sumber:

a) cepat larut (85% dalam 30 menit atau kurang) dalam pH 6,8 buffer

b) produk multisumber menunjukkan pembubaran serupa dan bukan oleh kelarutan obat, biowaivers
untuk larut dengan cepat produk obat Kelas III juga bisa dibenarkan. Kelas III senyawa sering
menunjukkan sifat penyerapan yang tergantung pada lokasi, dan dengan demikian waktu transit melalui
wilayah spesifik usus bagian atas mungkin penting untuk BE.

Biowaiver untuk produk rilis yang dimodifikasi [22,24] Mengikuti administrasi di puasa (untuk tidak
makan) syaratnya, produk rilis yang dimodifikasi akan meninggalkan perut dalam waktu sekitar 1 jam
dan dapat diperkirakan tiba di usus besar sekitar 3 jam kemudian. Jika kita harus memperluas model BCS
ke MR oral produk, kita perlu mengenali peran metabolisme usus dalam proses penyerapan; ukuran
permeabilitas yang sederhana adalah tidak memadai. Telah ditemukan bahwa penyerapan obat itu
berkurang di usus bagian distal dan dalam beberapa kasus, sangat banyak obat itu sebagai produk IR
dihentikan setelah regional studi penyerapan. Juga telah ditunjukkan bahwa penyerapan tidak akan
terjadi selalu dikurangi setelah melahirkan ke ileum dan usus besar. Di beberapa penelitian telah
menunjukkan bahwa BA obat dikirim ke usus kecil distal lebih tinggi dari referensi (solusi) formulasi. Jika
kita mempertimbangkan model mekanistik sederhana penyerapan di mana permeabilitas dan
konsentrasi adalah parameter kunci, maka ini hanya akan benar jika metabolisme Tingkat konstan di
wilayah usus tempat obat dikirim. Peran metabolisme dinding usus dan, khususnya aktivitas isozim
sitokrom P450 3A4, baru-baru ini menjadi fokus perhatian. Baru-baru ini ditunjukkan bahwa aktivitas
3A4 di Pria berkurang secara signifikan dari jejunum ke ileum. Jadi, jika kita bandingkan perbandingan
obat induk dengan metabolit setelah persalinan ke daerah usus yang berbeda, maka pengaruh dinding
usus metabolisme dapat ditunjukkan dengan jelas. Penerapan klasifikasi biofarmasi sistem Teknologi
pengiriman obat-obatan [22,25]

Sistem kelas I Obat-obatan Kelas I bukanlah yang mengandung kelarutan atau permeabilitas terbatas
dalam wilayah target saluran GI. Pelepasan obat dalam kasus tersebut dapat dimodulasi menggunakan
terkontrol teknologi rilis. Teknologi rilis terkontrol untuk Kelas I obat-obatan termasuk sejumlah produk
seperti Macrocap, Micropump, MODAS (Sistem penyerapan obat oral multiporous), SCOT (Single
komposisi sistem tablet osmotik), Microsphere, CONSURF (antar-jemput pengiriman obat area
permukaan konstan), Diamatrix (Difusi sistem matriks terkontrol), DPHS (sistem hidrogel pulsatil
tertunda), DUREDAS (Sistem penyerapan obat dual release), GMHS (Granulated modulasi sistem
hidrogel), IPDAS (Obat pelindung usus sistem penyerapan), Multipor, Pharmazone (Obat Mikropartikel
Teknologi Pengiriman), PPDS (Sistem pengiriman pulsatile pelet), BEODAS (Sistem penyerapan obat oral
yang ditingkatkan secara bioerodible), PRODAS (Sistem penyerapan obat oral yang dapat diprogram),
SODAS (Sistem penyerapan obat oral spheroidal), SMHS (Kelarutan modulasi sistem hidrogel) dan SPDS
(Pengiriman pelet yang distabilkan sistem).

Sistem kelas II

Kelas ini berkaitan dengan kasus-kasus di mana tingkat kelarutan atau disolusi membatasi, dan dengan
demikian secara signifikan mempengaruhi penyerapan dan BA. Teknologi di bawah kelas ini mencakup
pendekatan semacam itu sebagai micronization klasik, stabilisasi keadaan energi tinggi (termasuk sistem
meleleh cepat terliofilisasi), penggunaan surfaktan, emulsi atau sistem mikroemulsi, dispersi padat dan
penggunaan zat pengompleks seperti siklodekstrin. Teknologi di bawah kelas ini meliputi: SoftGel
(formulasi kapsul gelatin lunak), Zer-Os teknologi tablet (sistem osmotik), Triglas, dan media pembawa
nano seperti nanoemulsion, nanosuspension dan nanocrystals diperlakukan sebagai cara penuh harapan
untuk meningkatkan kelarutan dan BA yang buruk bahan aktif yang larut dalam air.

Sistem Kelas III

Memanipulasi situs atau tingkat pemaparan atau mungkin dengan memasukkan agen fungsional ke
dalam bentuk sediaan untuk memodifikasi aktivitas metabolisme sistem enzim termasuk dalam Kelas III
teknologi. Teknologi di bawah kelas ini termsuk vaksin oral sistem, sistem retensi lambung, Kapsul
Frekuensi Tinggi dan Kapsul Telemetri.

Sistem kelas IV

Contoh ekstrem senyawa Kelas IV adalah pengecualian daripada aturan dan jarang dikembangkan untuk
mencapai pasar. Tapi sejumlah contoh obat Kelas IV memang ada, misalnya, Cyclosporin A, Furosemide,
Ritonavir, Saquinavir dan Taxol.

Penemuan obat dan pengembangan awal [3,26] BA dan BE memainkan peran sentral dalam produk
farmasi pengembangan dan studi BE sedang dilakukan untuk New Aplikasi Obat (NDA) dari senyawa
baru, sebagai pelengkap NDA untuk indikasi medis baru dan ekstensi lini produk, dalam Aplikasi Obat
Singkatan Baru produk generik dan dalam aplikasi untuk perubahan peningkatan dan pasca-persetujuan.
G Salah satu masalah awal dengan menerapkan kriteria BCS zat obat baru adalah t profil, sebagaimana
ditentukan dengan f 2  nilai atau setara evaluasi statistik, dengan evaluasi produk pembanding pada tiga
nilai pH (pH 1,2, 4,5 dan 6,8).

Potensi ekstensi biowaiver

Potensi ekstensi biowaiver untuk kelas kelarutan dan permeabilitas batas [22,23] Sebagai batas kelas
kelarutan membutuhkan kekuatan tertinggi zat obat larut dalam 250 ml atau kurang volume dalam
airmedia pada kisaran pH 1-7,5 sesuai panduan USFDA BCS. Itu Kisaran pH 1-7.5 mungkin persyaratan
ketat. Di bawah puasa kondisi, kisaran pH di saluran GI bervariasi 1,4-2,1 di perut, 4,9-6,4 di duodenum,
4,4-6,6 di jejunum, dan 6.5-7.4 di ileum. Selain itu, umumnya membutuhkan waktu sekitar 85 menit
untuk obat mencapai ileum. Pada saat obat mencapai ileum, kemungkinan pembubaran produk obat
lengkap jika memenuhi kriteria pembubaran cepat, yaitu, tidak kurang dari 85% larut dalam 30 menit.
Para peneliti mendefinisikan ulang kisaran pH untuk batas kelas kelarutan BCS dari 1,0-7,5 ke 1.0-6.8
sejajar dengan rentang pH disolusi, yaitu pH 1, 4, 5, dan 6,8 buffer. Volume 250 ml tampaknya
konservatif Perkiraan apa yang sebenarnya tersedia secara in vivo untuk pelarutan dan pembubaran.
Volume fisiologis usus kecil bervariasi dari 50-1100 ml, dengan rata-rata 500 ml dalam kondisi puasa.
Ketika diberikan dengan segelas air, obat direndam sekitar 250 ml cairan di perut. Jika obatnya tidak
dalam larutan di perut, pengosongan lambung kemudian akan mengeksposnya untuk cairan usus kecil,
dan obat padat akan larut di bawah efek tambahan cairan usus halus. Karena ukurannya yang besar
variabilitas volume usus kecil definisi yang tepat volume untuk batas kelas kelarutan sulit untuk
ditetapkan. Faktor lain empengaruhi kelarutan in vivo adalah kelarutan misel garam empedu. Itu usus
adalah daerah penyerap untuk sebagian besar obat. Banyak yang asam obat-obatan, yang memiliki
kelarutan rendah pada pH rendah, diserap dengan baik. Untuk Contohnya, sebagian besar obat
antiinflamasi nonsteroid buruk larut dalam perut tetapi sangat larut dalam usus dan distal BA manusia
absolut mereka adalah 90% atau lebih tinggi, sehingga menunjukkan perilaku mirip dengan obat-obatan
BCS Kelas IKriteria 90% untuk fraksi dosis yang diserap dapat dianggap konservatif karena fraksi dosis
terserap yang ditentukan secara eksperimental terlihat menjadi kurang dari 90% untuk banyak obat
yang umumnya dipertimbangkan sepenuhnya atau terserap dengan baik. Karena itu, telah disarankan,
bahwa ada potensi mendefinisikan kembali batas kelas permeabilitas BCS sehingga batas kelas 85%
mungkin lebih sesuai di mendefinisikan permeabilitas tinggi. Revisi yang dipertukarkan dan spesifik
Pedoman BCS oleh WHO menerapkan kisaran pH dari 1-7,5 hingga 1.2-6.8 untuk batas kelas kelarutan
dan batas kelas permeabilitas 85% penyerapan dari 90%. Implementasinya hanya masuk akal dalam
lingkungan peraturan di mana produk farmasi dan masing-masing proses manufaktur dan kontrol
didefinisikan.

Potensi ekstensi biowaiver untuk obat kelas II [22,23]

Beberapa obat Kelas II diserap secara konsisten dan sepenuhnya setelahnya pemberian oral. Ini adalah
asam lemah yang biasanya larut dengan buruk nilai pKa # 4,5 dan kelarutan intrinsik (kelarutan serikat
pekerja formulir) adalah $ 0,01 mg / ml. Pada nilai pH khas negara berpuasa di jejunum (sekitar pH 6,5),
obat ini akan memiliki kelarutan 0,1 mg ml, menghasilkan pembubaran obat yang cepat dan dapat
diandalkan. Saat ini, ini obat diklasifikasikan sebagai obat Kelas II karena obat tersebut tidak larut
dengan baik pada pH lambung, di mana pH jauh lebih kecil dari pKa. Karena kecil- waktu transit usus
lebih dapat diandalkan, dan dalam keadaan puasa, lebih lama daripada waktu tinggal lambung (3 jam),
obat-obatan dengan fisik ini karakteristik akan memiliki waktu yang cukup untuk dibubarkan. Selama
obat ini memenuhi kriteria permeabilitas, biowaivers untuk produk yang larut dengan cepat pada nilai-
nilai pH khas dari usus kecil bisa dipertimbangkan. Oleh karena itu, telah disarankan agar dimungkinkan
memiliki potensi ekstensi biowaiver untuk obat BCS Kelas II.

Potensi ekstensi biowaiver untuk obat kelas III [22,23]

Jika pembubaran produk Kelas III cepat di bawah semua kondisi pH fisiologis, dapat diharapkan bahwa
mereka akan berperilaku eperti solusi oral in vivo. Karena daya serap obat Kelas III pada dasarnya
dikendalikan oleh permeabilitas dinding usus obat dan bukan oleh kelarutan obat, biowaivers untuk
larut dengan cepat

produk obat Kelas III juga bisa dibenarkan. Kelas III

senyawa sering menunjukkan sifat penyerapan yang tergantung pada lokasi, dan

dengan demikian waktu transit melalui wilayah spesifik usus bagian atas

mungkin penting untuk BE.

Biowaiver untuk produk rilis yang dimodifikasi [22,24]

Mengikuti administrasi di puasa (untuk tidak makan)

syaratnya, produk rilis yang dimodifikasi akan meninggalkan perut

dalam waktu sekitar 1 jam dan dapat diperkirakan tiba di usus besar

sekitar 3 jam kemudian. Jika kita harus memperluas model BCS ke MR oral

produk, kita perlu mengenali peran metabolisme usus

dalam proses penyerapan; ukuran permeabilitas yang sederhana adalah

tidak memadai. Telah ditemukan bahwa penyerapan obat itu

berkurang di usus bagian distal dan dalam beberapa kasus, sangat banyak

obat itu sebagai produk IR dihentikan setelah regional

studi penyerapan. Juga telah ditunjukkan bahwa penyerapan tidak akan terjadi

selalu dikurangi setelah melahirkan ke ileum dan usus besar. Di

beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa BA obat dikirim

ke usus kecil distal lebih tinggi dari referensi (solusi)

formulasi. Jika kita mempertimbangkan model mekanistik sederhana

penyerapan di mana permeabilitas dan konsentrasi adalah

parameter kunci, maka ini hanya akan benar jika metabolisme

Tingkat konstan di wilayah usus tempat obat

dikirim. Peran metabolisme dinding usus dan, khususnya

aktivitas isozim sitokrom P450 3A4, baru-baru ini menjadi

fokus perhatian. Baru-baru ini ditunjukkan bahwa aktivitas 3A4 di

Pria berkurang secara signifikan dari jejunum ke ileum. Jadi, jika kita

bandingkan perbandingan obat induk dengan metabolit setelah persalinan

ke daerah usus yang berbeda, maka pengaruh dinding usus

metabolisme dapat ditunjukkan dengan jelas.

Penerapan klasifikasi biofarmasi

sistem

Teknologi pengiriman obat-obatan [22,25]

Sistem kelas I

Obat-obatan Kelas I bukanlah yang mengandung kelarutan atau

permeabilitas terbatas dalam wilayah target saluran GI.

Pelepasan obat dalam kasus tersebut dapat dimodulasi menggunakan terkontrol

teknologi rilis. Teknologi rilis terkontrol untuk Kelas I

obat-obatan termasuk sejumlah produk seperti Macrocap, Micropump,

MODAS (Sistem penyerapan obat oral multiporous), SCOT (Single

komposisi sistem tablet osmotik), Microsphere, CONSURF

(antar-jemput pengiriman obat area permukaan konstan), Diamatrix (Difusi

sistem matriks terkontrol), DPHS (sistem hidrogel pulsatil tertunda),

DUREDAS (Sistem penyerapan obat dual release), GMHS (Granulated

modulasi sistem hidrogel), IPDAS (Obat pelindung usus

sistem penyerapan), Multipor, Pharmazone (Obat Mikropartikel

Teknologi Pengiriman), PPDS (Sistem pengiriman pulsatile pelet),

BEODAS (Sistem penyerapan obat oral yang ditingkatkan secara bioerodible),

PRODAS (Sistem penyerapan obat oral yang dapat diprogram), SODAS

(Sistem penyerapan obat oral spheroidal), SMHS (Kelarutan

modulasi sistem hidrogel) dan SPDS (Pengiriman pelet yang distabilkan

sistem).

Sistem kelas II

Kelas ini berkaitan dengan kasus-kasus di mana kelarutan atau pembubaran

Assalamuallaikumwrwb. Silahkan setiap mahasiswa mengartikan,merangkum dan

memahami artikel terlampir. Kita akan diskusikan di pertemuan pertemuan yang akan
datang. Jangan lupa klik attendance. Terima kasih