Biopharmeceutical

Classification System
(BCS)
Apt Niswatur Rahmawati, S.Farm
 Pendahuluan

Bioavaibilitas dan bioekivalensi memainkan

peranan penting di dalam pengembangan sediaan
farmasi.

Prinsip biofarmaseutika, solubilitas dan

permeabilitas adalah hal yang sangat penting di
dalam penemuan obat baru  mempengaruhi
farmakokinetika (absorpsi obat).
BIOAVAILABILITAS

 Jumlah dan kecepatan obat atau bentuk aktif yang

terabsorbsi dan tersedia pada tempat kerja.
 Penelitian bioavailabilitas digunakan digunakan pada
bahan aktif obat yang belum disetujui oleh FDA.
 Bioavailabilitas merupakan salah satu parameter
pengukuran kualitas produk secara in vivo.
 Digunakan untuk mengetahui efek perubahan
fisikokimia bahan aktif dan bentuk sediaan terhadap
farmakokinetik obat.
BIOEKUIVALENSI
 Digunakan untuk membandingkan
bioavailability obat yang sama (dalam bentuk
garam atau ester) dari berbagai produk.
 RELATIVE AVAILABILITY:
 Relative (apparent) availability is the availability of the drug from a drug
product as compared to a recognized standard.
 The relative availability of two drug products given at the same dosage level
and by the same route of administration :
 B is reference standard

 When different dose administered, a correction for dose is made, and the
equation become:
 ABSOLUTE AVAILABILITY:
 The absolute availability of drug is the systemic availability of a drug after
extravascular administration (eg, oral, rectal, transdermal, subcutaneous) compared to
IV dosing
 The absolute availability of a drug is generally measured by comparing the respective
AUCs after extravascular and IV administration.

 Absolute availability is sometimes expressed as a percent, ie, F = 1, or 100%.

 For drugs given intravascularly, such as by IV bolus injection, F = 1 because all of the
drug is completely absorbed.
 For all extravascular routes of administration, such as the oral route (PO), the
absolute bioavailability F may not exceed 100% (F > 1).
 METHODS FOR ASSESSING BIOAVAILABILITY

 Direct method: Plasma drug concentration

 Indirect method: urinary excretion
 Acute pharmacodynamic effect
 Clinical Observation
 In vitro studies.

ANALYTICAL METHOD FOR BIOEQUIVALENCE STUDIES

Harus akurat dan sensitivitas yang cukup untuk mengukur

konsentrasi obat atau metabolitnya yang sebenarnya.
KAPAN PERLU DILAKUKAN UJI EKUIVALENSI IN
VIVO?
 Untuk obat oral lepas segera yang bekerja sistemik
dengan kriteria:
 Obat untuk kondisi yang serius (critical use drug):
antituberkulosis, antiretroviral, antimalaria, antibakteri,
antihipertensi, antiangina, obat gagal jantung,
antiepilepsi, antiasma
 Obat dengan indeks terapi sempit.
 Obat yang terbukti mengalami masalah biovailabilitas.
 Eksipien dan proses pembuatannya dapat
mempengaruhi bioekuivalensi.
KAPAN PERLU DILAKUKAN UJI EKUIVALENSI IN
VIVO?

 Produk obat non oral dan non parenteral yang didesain

untuk bekerja sistemik, misal transdermal, suppositoria,
gel, kontrasepsi bawah kulit.
 Produk obat lepas lambat yang bekerja sistemik.
 Produk kombinasi tetap untuk bekerja sistemik.
 Produk obat bukan larutan untuk penggunaan non
sistemik dan lokal, misal oral, nasal, okular, dermal,
rektal, vaginal.
PRODUK OBAT YANG HANYA MEMERLUKAN UJI
EKUIVALENSI IN VITRO (DISOLUSI
TERBANDING

)
Produk obat yang tidak memerlukan studi in vivo
 Produk obat copy yang memiliki kekuatan yang lebih rendah.
 Tablet lepas cepat dengan kekuatan berbeda, dibuat oleh pabrik dan tempat
yang sama.
 Kapsul berisi butir butir lepas lambat, jika hanya berbeda dalam jumlah butir.
 Tablet lepas lambat dengan kekuatan yang berbeda.

 Produk obat yang termasuk dalam kategori BCS kelas 1

 Produk obat BCS kelas 3
 Produk obat BCS kelas 2 asam lemah:
 Memiliki disolusi yang cepat pada pH 6.8
 Produk obat yang memilki profil disolusi yang mirip dengan produk
pembanding.
PRODUK OBAT YANG TIDAK PERLU UJI
EKUIVALENSI:
 Produk obat larutan untuk penggunaan intravena.
 Produk obat larutan untuk penggunaan parenteral yang lain, misal
intramuskular atau subkutan.
 Produk obat larutan untuk penggunaan oral.
 Produk obat copy berupa serbuk yang dilarutkan.
 Produk obat copy berupa gas.
 Produk obat copy berupa larutan untuk obat mata atau telinga.
 Produk obat copy berupa larutan untuk penggunaan topikal.
 Produk obat copy berupa larutan untuk aerosol atau inhalasi.
KRITERIA SUBJEK UJI
 Sukarelawan sehat, pria dan wanita, usia 18-55 tahun
 Berat badan normal, IMB = 18-25
 Bukan perokok. Jika kurang dari 10 batang sehari dapat diikutsertakan.
 Tidak mempunyai riwayat ketergantungan alkohol dan obat.
 Tidak kontraindikasi atau hipersensitif dengan obat yang diuji.

JUMLAH SUBJEK UJI:

 Ditentukan berdasarkan harga

CV (coeficient of variation)
dari AUC intra subject.
 Jumlah subjek minimal: 12,
umumnya 18-24 subjek.
 STANDAR KONDISI PENGUJIAN:
 Lama puasa sebelum pemberian produk minimal 10 jam.
 Jika harus bersama makanan, harus bersama makanan standar.
 Volume air yang diminum bersama produk harus antara 150-200 ml
 Air boleh dikonsumsi kapan saja kecuali 1 jam sebelum dan 2 jam
setelah pemberian.
 Makanan diberikan setelah 4 jam dari pemberian produk.
 Subjek tidak boleh mengkonsumsi obat lain minimal 1 minggu sebelum
dan selama penelitian.
 Tidak boleh mengkonsumsi makanan dan minuman yang dapat
berinteraksi dengan funsi sirkulasi, saluran cerna, hati atau ginjal selama
24 jam sebelum dan selama pengambilan sampel
 Standarisasi posisi tubuh dan aktivitas fisik.
PRODUK OBAT UJI
 Dibuat dengan cara CPOB dan catatan batch harus
dilaporkan.
 Identik dengan obat yang dipasarkan
 Sampel obat uji harus disimpan 2 tahun setelah
pengujian atau 1 tahun setelah ED (mana yang lebih
lama).
 Definisi
 Biopharmaceutical Classification System (BCS)
 Klasifikasi/penggolongan obat berdasarkan solubilitas dan
permeabilitas yang dikorelasikan dengan bioavaibilitasnya di
dalam tubuh manusia.
 Diusulkan oleh Amidon
 BCS banyak digunakan dalam design dan pengembangan
inovasi obat, bentuk sediaan yang baru, dan dalam
farmakologi klinis (obat-obat/obat-makanan).
 Why BCS???
 BCS  dasar kerangka pada scientific untuk
menggambarkan 3 langkah laju absorpsi oral.

 3 langkah yanag dibutuhkan sehingga obat dapat

diabsorpsi :
- Pelepasan obat dari sediaan;
- Kelarutan obat di dalam saluran pencernaan
- Permeasi melalui membran GI untuk menuju ke sirkulasi
hepatik.

 BCS digunakan sebagai patokan dalam regulasi

bioekivalensi obat sediaan oral.
 Continue…
 Pemberian obat secara oral pada percobaan in vivo tergantung
pada karekteristik kelarutan dan permeabilitas obat tersebut.
 Laju pelepasan atau kelarutan bahan obat tidak akan menjadi
parameter tunggal dalam hal absorpsi jika tingkat
permeabilitas terbatas.
 Studi disolusi invitro dapat digunakan untuk menunjukkan
ketersediaan hayati (BA) atau bioekivalensi (BE) dari produk
obat melalui korelasi in vitro - in vivo (IVIVC).
 Jika disolusi terbatas  obat dengan mudah melewati cairan
GI  obat sukar dilepaskan dari sediaan  keterbatasan
absorpsi.
 Continue…
 Studi in-vivo diperlukan dalam hal untuk menilai
tingkat penyerapan bioavailabilitas dan bioekivalensi.
 Jika obat solubilitas  laju disolusi lambat  pelepasan obat lebih lambat
 absorpsi sangat rendah sehingga selanjutnya absorpsi obat diatur oleh
laju pengosongan lambung.
 Solver problem: Dibuat sediaan obat harus mampu bertahan di daerah
absorpsi dalam jangka waktu yang cukup lama.
 Masalah di atas menunjukkan pentingnya untuk mengetahui karakteristik
solubilitas dan permeabilitas obat  pengembangan formulasi.
 BCS  untuk membimbing pengembangan berbagai teknologi pemberian
obat oral.
 Pengetahuan BCS: membantu para peneliti untuk mengembangkan sediaan
obat berdasarkan mekanismenya dibandingkan dengan pendekatan secara
empiris.
 Classification of BCS
 Class I
High solubility, High permeability
(kelarutan tinggi,permeabilitas tinggi)

 Obat golongan ini diabsorpsi dengan baik.

 Jumlah yang dibasorpsi > dibandingkan dengan eksresi.
 Jika waktu solubility obat > daripada laju pengosongan
lambung  maka laju solubilitas yang akan dibatasi.

Contoh obat:
Metoprolol, diltiazem, verapamil, propanolol.
 Classification of BCS (Continue….)
Class II
Low solubility, High Permeability
(kelarutan rendah,permeabilitas tinggi)

 Absorpsi obat kelas II biasanya lebih lambat

dibandingkan dengan Class I.

Contoh:
Fenitoin, Danazol, Ketokonazol, asam mefenamat,
dan nifedipin.
Classification of BCS (Continue….)

Class III
High solubility, Low Permeability
(kelarutan tinggi,permeabilitas rendah)

 Absorpsi obat dibatasi oleh terbatasnya zat

yang terlarut.

Contoh:
Simetidin, Acyclovir, Neomycin B, Captopril.
Classification of BCS (Continue….)
Class IV
Low solubility, Low Permeability
(kelarutan rendah,permeabilitas tinggi)

 Mempunyai BA yang buruk.

 Menunjukkan banyak masalah dalam pemberian
sediaan oral.
 Sangat jarang untuk dikembangkan.

Contoh:
Taxol, HCT.
Classification of BCS (Continue….)
Classification of BCS (Continue….)
Contoh BCS Beberapa Obat
 Contoh BCS Beberapa Obat

(WHO., 2011)
 Contoh BCS Beberapa Obat

(Raimar LoÈbenberga, Gordon L. Amidonb., 2000)

 Extension to BCS: Containing Six Class
 Menurut Bergstrom C. dkk, (2003) BCS dapat dibagi menjadi 6 kelas
dimana:
 Laju solubilitas diklasifikasikan menjadi 2 yaitu “Low” dan “High”
 Permeabilitas diklasifikasikan menjadi 3 yaitu “low”, “intermediate”, atau
“high”.
 Klasifikasi ini berdasarkan:
1. Gambaran kalkulasi luas permukaan;
Berhubungan dengan bagian non polar molekul yang menghasilkan
prediksi yang baik tentang permeabilitas.
2. solubilitas serta permeabilitas.
 Model ini berguna untuk indikasi awal berkaitan dengan profil
penyerapan senyawa selama tahap awal penemuan obat sehingga
diperlukan modifikasi untuk mengoptimalkan parameter farmakokinetik
obat baru tersebut
 CLASS BOUNDARIES USED IN BCS
 Highly soluble: kekuatan dosis paling tinggi yang dapat larut
dalam ≤ 250 ml air pada rentang pH 1 sampai 7,5.

 Highly permeable: absorpsi obat pada tubuh manusia adalah

≥ 90% dari dosis obat yang diberikan dibandingkan dengan
dosis referensi intravena.

 Rapidly dissolving: ketika  85% dari jumlah zat aktif yang

tertera pada label melarut dalam waktu 30 menit dalam
volume ≤ 900 ml larutan buffer.
1. Application of BCS in Oral Drug Delivery Technology

 BCS  memberikan informasi karakteristik kelarutan

dan permeabilitas obat  memudahkan tugas para
peneliti  untuk memutuskan teknologi
penghantarannya yang ideal.

 Class I
Tantangan utama: untuk mencapai profil target terkait
dengan profil farmakokinetik dan/atau
farmakodinamik.

Pendekatan formulasi mencakup pengendalian

kecepatan pelepasan dan sifat fisikokimia obat tertentu
seperti profil pH - kelarutan dari obat.
1. Application of BCS in Oral Drug Delivery Technology
 Class II
Sistem yang dikembangkan untuk obat kelas II didasarkan pada
mikronisasi, liofilisasi, dan penambahan surfaktan, formulasi
sebagai emulsi dan sistem mikroemulsi dan penggunaan agen
pengompleks seperti siklodekstrin.
 Class III
Obat kelas III memerlukan teknologi untuk memperbaiki
keterbatasan permeabilitas absolut. Peptida dan protein merupakan
bagian dari kelas III.
 Class IV
Obat kelas IV menyajikan sebuah tantangan besar bagi
pengembangan sistem penghantaran obat dan rute pemberian seperti
obat parenteral dengan formulasi yang mengandung zat yang
mempertinggi kelarutan.
Continue…
2. Application of BCS in New Drug Application
(NDA) & Abbreviated New Drug Application
(ANDA)
 Prinsip-prinsip sistem klasifikasi BCS dapat
diterapkan pada NDA dan ANDA yaitu dengan
meningkatkan atau memodifikasi pembuatan obat di
industri farmasi.

 Klasifikasi obat berdasarkan BCS dapat menghemat

waktu dan biaya pengembangan sediaan farmasi oleh
perusahaan farmasi.
3. Application of BCS in optimization of new chemical entity

 BCS memberikan kesempatan kepada ahli kimia sintetis untuk

memanipulasi dalam struktur kimia obat yang sudah ada untuk
mengoptimalkan sifat fisikokimia molekul sehingga memperbaiki
penghantaran dan penargetan obat.

4. Application of BCS for pharmacological screening

Digunakan untuk studi Human Drug Absorption (HDA) untuk

mengetahui karakteristik biofarmaseutikal obat baru.