MAKALAH BIOFARMASETIKA DAN FARMAKOKINETIKA

TENTANG
BIOAVAILABILITAS DAN BIOEKIVALENSI
Dosen : Desi Kusumawati S.Farm., M.Farm., Klin-Apt

Disusun Oleh :
Oviano Prasilia Rahmallah / 1704101005

PRODI S1-FARMASI
FAKULTAS ILMU KESEHATAN DAN SAINS
UNIVERSITAS PGRI
MADIUN
2019/2020
 KATA PENGANTAR
Puji syukur kami panjatkan atas kehadirat Allah SWT yang telah memberikan rahmat dan
karunia-Nya sehingga penulis dapat menyelesaiakan tugas makalah Biofarmasetika dan
Farmakokinetika dengan judul “BIOAVAILABILITAS DAN BIOEKIVALENSI“. Makalah
ini disusun dalam rangka memenuhi tugas kelompok dalam mata kuliah kami. Atas
bimbingan bapak/ibu dosen dan saran dari teman-teman maka disusunlah makalah ini.
Semoga dengan tersusunnya makalah ini diharapkan dapat berguna bagi kami semua untuk
memenuhi tugas di perkuliahan. Dalam menyusun makalah ini, penulis banyak memperoleh
bantuan dari berbagai pihak, maka penulis mengucapkan banyak terima kasih kepada teman-
teman juga bapak/ibu dosen kami. Mohon maaf bila ada kekurangan dan kesalahan dalam
makalah ini, oleh karena itu kami mengharapkan kritik dan saran agar makalah ini bisa
menjadi lebih baik. Terima kasih.

Madiun, 24 Desember 2019

DAFTAR ISI
 BAB 1. PENDAHULUAN
A. LATAR BELAKANG
Beberapa obat dibuat dan dipasarkan oleh lebih dari satu pabrik farmasi. Dari studi
biofarmasetik member fakta yang kuat bahwa metode formulasi dengan nyata
mempengaruhi bioavaibilitas obat tersebut. Alasan utama dilakukan suatu
bioekivalensi oleh karena produk obat yang dianggap ekuivalen farmasetik tidak
memberikan efek terapetik yang sebanding pada penderita. Studi bioekivalensi
berguna daam membandingkan bioavaibilitas suatu obat dari berbagai obat. Apabila
produk-produk obat dinyatakan ekuivalensi, maka efek terapetik dari produk-produk
obat ini dianggap sama. Dengan ini efeksifitas pengobatan akan dicapai dengan baik.
Selain itu, ketersediaan hayati juga menekankan tentang pembatasan atau pengaturan
dan pemakaian obat agar keamanan pemakaian obat dapat dijamin dan terhindar dari
pengaruh toksik atau efek yang tidak diinginkan. Untuk itu perlu diketahui sejauh
mana dan bagaimana obat telah tersedia didalam darah untuk mampu memberikan
respon klinik yang sesuai baik zat aktif tunggal maupun kombinasi beberapa zat aktif
dari suatu bentuk obat
 BAB 2. PEMBAHASAN
A. PENGERTIAN BIOAVAILABILITAS
Bioavailabilitas adalah istilah yang digunakan untuk menyatakan jumlah obat
dalam persen terhadap dosis yang mencapai sirkulasi sistemik dalam bentuk
aktif/utuh. Sedangkan bioekivalensi atau kesetaraan biologis dapat diartikan sebagai
kesetaraan kadar atau jumlah obat bentuk aktif dalam darah dan jaringan antara satu
sediaan obat dengan sediaan obat lain yang memiliki zat berkhasiat sama.
Bioavailabilitas adalah suatu istilah yang menyatakan jumlah/proporsi (extent)
obat yang diabsorbsi dan kecepatan (rate) yang diabsorbsi itu terjadi. Extent biasanya
dinyatakan dalam F. hal ini biasanya diukur dari perkembangan kadar obat (zat aktif)
atau metabolit aktifnya dalam darah dan eksresinya dalam urin terhadap waktu.
B. MAKSUD STUDI BIOAVAILABILITAS
Studi bioavaibilitas dilakukan baik terhadap bahan obat aktif yang telah
disetujui maupun terhadap obat dengan efek terapetik yang belum disetujui oleh FDA
untuk dipasarkan. Formula baru dari bahan obat aktif atau bagian terapetik sebelum
dipasarkan harus disetujui oleh FDA. FDA dalam menyetujui suatu produk obat untuk
dipasarkan harus yakin bahwa produk obat tersebut aman dan efektif sesuai label
indikasi penggunaan. Selain itu, produk obat juga harus memenuhi seluruh standar
yang digunakan dalam identitas, kekuatan, kualitas, dan kemurniaan. Untuk
meyakinkan bahwa standar-standar tersebut telah dipenuhi, FDA menghendaki studi
bioavailabilitas atau farmakokinetik dan bila perlu persyaratan bioekivalensi untuk
semua produk.
Untuk obat obat yang tidak terpasarkan yang tidak memenuhi NDA (New
Drug Application) sebagaimana dinyatakan oleh FDA, maka studi bioavailabilitas in
vivo harus dilakukan apabila formulasi obat tersebut dimaksudkan untuk dipasarkan.
Lebih lanjut, farmakokinetik esensial dari bahan aktif tersebut harus pula
dikarakterisasikan. Parameter farmakokinetik esensial meliputi :
a. Laju dan jumlah absorpsi sistemik
b. Waktu paruh eliminasi
c. Laju ekskresi dan metabolisme harus ditetapkan setelah pemberian dosis tunggal
dan dosis ganda
Studi bioavailabilitas in vivo juga dilakukan terhadap formula-formula baru dari
bahan obat aktif yang telah mendapat persetujuan NDA dan disetujui untuk
dipasarkan. Maksud studi ini adalah untuk menentukan bioavailabilitas dan
 karakterisasi farmakokinetik formulasi, bentuk sediaan, garam atau ester baru
terhadap suatu formula pembanding
Setelah bioavailabilitas dan parameter-parameter farmakokinetik dari bahan obat aktif
diketahui, aturan dosis dapat diajukan untuk mendukung pemberian label obat.
Jadi, studi bioavailabilitas berguna dalam menetapkan produk obat dalam kaitan
pengaruhnya terhadap farmakokinetik obat, sedangkan bioekivalensi berguna dalam
membandingkan bioavailabiltas suatu obat dari berbagai produk obat.
C. MACAM MACAM AVAILABILITAS
1. Availabilitas Relatif
Adalah ketersediaan dalam sistemik suatu produk obat dibandingkan terhadap
suatu standar yang diketahui. Fraksi dosis yang tersedia secara sistemik dari suatu
produk oral sukar dipastikan.
Availabilitas suatu formula obat dibandingkan terhadap availabilitas formula
standar, yang biasanya berupa suatu larutan dari obat murni, dievaluasi dalam
studi “Crossover”.
2. Availabilitas Absolut
Availabilitas absolut obat dapat diukur dengan membandingkan AUC produk
yang bersangkutan setelah pemberian oral dan IV. Pengukuran dapat dilakukan
sepanjang Vd dan K tidak tergantung pada rute pemberian.
Availabilitas absolut juga sama dengan F, fraksi dosis yang dapat tersedia dalam
sistemik. Untuk obat obat yang diberikan secara vaskular seperti injeksi IV bolus,
F = 1 oleh karena seluruh obat secara sempurna tersedia dalam sistemik. Untuk
semua rute pemberian ekstravskular, F ≤ 1.
Latihan Soal
Bioavailabilitas suatu obat yang baru diteliti, dipelajari pada delapan sukarelawan.
Tiap sukarelawan menerima satu tablet oral mengandung 200 mg obat, 5 ml
larutan air murni mengandung 200 mg obat, atau injeksi IV bolus tunggal
mengandung 50 mg obat. Cuplikan plasma diperoleh secara berkala sampai 48
jam setelah pemberian obat, kemudian ditetapkan konsentrasinya. AUC rata rata
(0-48 jam) dinyatakan dalam tabel dibawah. Dari data ini dihitung :
a. Bioavailabilitas relatif tablet dibandingkan larutan oral
b. Bioavailabilitas absolut
No. Produk Obat Dosis (mg) AUC (μg jam/ml) Simpangan Baku
1. Tablet Oral 200 89,5 19,7
2. Larutan Oral 200 86,1 18,1
3. Injeksi IV Bolus 50 37,8 5,7

Pemecahan
Bioavailabilitas relatif tablet diperhitungkan dengan menggunakan persamaan 8.1
tanpa penyesuaian dosis.
89,5
Availabilitas relatif = 86,1 = 1,04

Biovailabilitas relatif tablet adalah 1,04 atau 104 % dibandingkan terhadap larutan.
Perbedaan bioavailabilitas antara tablet dan larutan ini secara statistik tidak
bermakna. Bioavailabilitas absolut tablet dihitung dengan menggunakan persamaan
8.3 dengan penyesuaian dosis.
89,5/200
𝐹 = Bioavailabilitas absolut = = 0,59
37,8/50

Oleh karena F, fraksi dosis terabsorbsi dari tablet, kurang dari 1, secara sistemik
obat tidak terabsorpsi dengan sempurna. Bioavailabilitas relatif tablet kurang lebih
100 % bila dibandingkan terhadap larutan oral.
D. METODE PENILAIAN BIOAVAILABILITAS
Ada beberapa metode langsung dan tidak langsung untuk penilaian
bioavailabilitas pada manusia. Pemilihan metode bergantung pada tujuan studi,
metode analisis untuk penetapan kadar obat dan sifat produk obat. Parameter
parameter yang berguna dalam penentuan bioavailabilitas suatu obat meliputi :
a. Data Plasma
- Waktu konsentrasi plasma (darah) mencapai puncak (t.maks)
- Konsentrasi plasma puncak (Cp, maks)
- Area di bawah kurva kadar obat dalam plasma waktu (AUC)
b. Data Urin
- Jumlah kumulatif obat yang diekskresi dalam urin (Du)
- Laju ekskresi obat dalam urin
- Waktu untuk terjadi ekskresi obat maksimum dalam urin
c. Efek Farmakologik Obat
d. Pengamatan Klinik
1. Data Plasma
Waktu konsentrasi plasma mencapai puncak dapat disamakan dengan
waktu yang diperlukan untuk mencapai konsentrasi obat maksimum setelah
pemberian obat. Pada tmaks absorpsi obat adalah terbesar dan laju absorpsi
obat sama dengan laju eliminasi obat. Absorpsi masih berjalan setelah Tmaks
tercapai, tetapi pada laju yang lebih lambat. Jika membandingkan produk obat,
Tmaks dapat digunakan sebagai petunjuk untuk memperkirakan laju absorpsi
Konsentrasi plasma puncak menunjukkan konsentrasi obat maksimum dalam
plasma setelah pemberian obat secara oral. Untuk beberapa obat diperoleh
suatu hubungan antara efek farmakologi suatu obat dan konsentrasi obat dalam
plasma. Satuan Cp,maks adalah satuan konsentrasi (misal μg/ml, mg/ml)
AUC. Area dibawah kurva kadar obat dalam plasma waktu adalah suatu
ukuran dari jumlah bioavailabilitas suatu obat. AUC mencerminkan jumlah
total obat aktif yang mencapai sirkulasi sistemik. AUC adalah area dibawah
kurva kadar obat dalam plasma dan sama dengan jumlah obat tidak berubah
yang mencapai sirkulasi umum dibagi klirens. Satuan AUC adalah konsentrasi
waktu (misalnya : μg jam/ml)
2. Data Urin
Data ekskresi obat lewat urin dapat dipakai untuk memperkirakan
bioavailabilitas. Agar didapat perkiraan yang sahih, obat harus diekskresi
dalam jumlah yang bermakna didalam urin dan cuplikan urin harus
dikumpulkan secara lengkap
Jumlah kumulatif obat yang diekskresi dalam urin secara langsung
berhubungan dengan jumlah total obat terabsorpsi. Di dalam percobaan
cuplikan urin dikumpulkan secara berkala stelah pemberian produk obat. Tiap
cuplikan urin ditetapkan kadar obat bebas dengan cara yang spesifik,
kemudian dibuat grafik yang menghubungkan kumulatif obat yang diekskresi
terhadap jarak waktu pengumpulan.
Bila obat dieliminasi secara sempurna (titik C) konsentrasi obat dalam
plasma mendekati nol dan diperoleh jumlah maksimum obat yang diekskresi
dalam urin.
 Oleh karena sebagian besar obat dieliminasi dengan proses laju order kesatu,
maka laju ekskresi obat bergantung pada tetapan laju eliminasi order kessatu
(K) dan kadar obat dalam plasma (Cp)
3. Efek Farmakologik Akut
Dalam beberapa hal pengukuran kuantitatif suatu obat tidak dapat
dilakukan atau kurang tepat atau tidak memberikan hasil yang sama jika
diulang. Efek farmakologik akut seperti efek pada diameter pupil, kecepatan
denyut jantung atau tekanan darah dapat digunakan sebagai indeks dari
bioavailabilitas obat. Dalam hal ini dibuat suatu kurva efek farmakologik akut-
waktu. Untuk mendapatkan suatu perkiraan yang layak dari total area di
bawah kurva hendaknya pengukuran efek farmakologik dilakukan dengan
frekuensi yang cukup tidak kurang dari tiga kali waktu paruh obat
4. Respons Klinik
Selama beberapa tahun praktisi kesehatan telah mengamati adanya
respons yang kurang (kegagalan terapeutik), respon terapeutik yang baik atau
adanya toksisitas pada penderita yang mendapatkan produk obat yang sama
Perbedaan dari respons klinik mungkin disebabkan oleh perbedaan
farmakokinetik atau farmakodinamik obat antar individu. Produk produk obat
yang bioekivalen harus mempunyai bioavailabilitas sistemik yang sama,
sehingga respons obat yang sama dapat diperkirakan. Oleh karena itu
perubahan respons klinik antar individu yang tidak dikaitkan dengan
bioavailabilitas mungkin disebabkan perbedaan kepekaan reseptor terhadap
obat. Faktor-faktor yang mempengaruhi perilaku farmakodinamik obat anatara
lain :
- Umur
- Toleransi obat
- Interaksi obat
- Faktor-faktor patofisiologi yang tidak diketahui
E. STUDI BIOEKIVALENSI
Alasan utama dilakukan studi bioekivalensi oleh karena produk obat yang
dianggap ekivalen farmasetik tidak memberi efek terapetik yang sebanding pada
penderita. Rancangan dan evaluasi studi bioekivalensi yang dikendalikan dengan baik
memerlukan kerjasama antara ahli farmakokinetik, statistik, farmakologi klinik,
bioanalitik kimia, dan ahli yang lain. Pada studi bioavailabilitas dan bioekivalen,
 peneliti hendaknya meneliti kepustakaan untuk mendapatkan informasi lebih lanjut.
Prinsip dasar petunjuk studi bioavailabilitas in vivo adalah tidak ada penelitian pada
manusia yang tidak diperlukan
Dalam suatu studi bioekivalensi, satu formulasi obat dipilih sebagai standar
pembanding dari formulasi obat yang lain. Standar pembanding hendaknya
mengandung obat aktif terapetik dalam formulasi yang paling banyak berada dalam
sistemik (yakni larutan atau suspensi) dan dalam jumlah yang sama seperti formulasi
lain yang dibandingkan. Pembanding hendaknya diberikan dengan rute sama seperti
formulasi yang dibandingkan kecuali kalau suatu rute lain atau rute tambahan
diperlukan untuk menjawab masalah farmakokinetik tertentu. Sebagai contoh, jika
suatu obat aktif sangat sedikit berada dalam sistemik setelah pemberian oral, maka
obat dapat dibandingkan baik setelah pemberian oral maupun intravena. Bila suatu
larutan atau suspensi obat tidak tersedia, standar pembanding dapat berupa suatu
formulasi yang sedang dipasarkan yang telah diakui oleh NDA yang secara ilmiah
mempunyai data keamanan dan efikasi yang shahih. Produk obat pembanding
hendaknya merupakan produk yang diterima oleh profesi kesehatan dan mempunyai
sejarah penggunaan klinik yang panjang. Formulasi pembanding biasanya produk
“innovator” atau produk dari pabrik yang pertama memproduksi obat tersebut.
F. DASAR-DASAR UNTUK MENETAPKAN BIOAVAILABILITAS
Menurut FDA dasar untuk menetapkan bioavailabilitas meliputi :
- Bioavailabilitas in vivo dari suatu produk obat dilakukan jika laju dan jumlah
absorpsi produk, sebagaimana dinyatakan oleh perbandingan parameter
parameter terukur
- Teknik analis statistik yang dipakai hendaknya cukup peka untuk menemukan
perbedaan laju dan jumlah absorpsi yang tidak disebabkan oleh adanya
perbedaan subjek
- Suatu produk obat yang berbeda dari bahan pembanding dalam hal laju
absorpsi, tetapi tidak berbeda dalam jumlah absorpsi, dapat dianggap berada
dalam sistemik jika perbedaan laju absorpsi disengaja dan dinyatakan dengan
tepat dalam label atau laju absorpsi tidak mengganggu keamanan dan
efektivitas produk obat
G. PERCOBAAN BIOAVAILABILITAS IN VITRO
Untuk produk obat obat tertentu bioavailabilitas dapat ditunjukkan dengan
fakta yang diperoleh secara in vitro yang dilakukan dalam lingkungan seperti in vivo.
 Obat obat ini bioavailabilitasnya terutama bergantung pada obat yang berada dalam
keadaan terlarut. Laju pelarutan obat dari produk obat tersebut diukur in vitro. Uji
pelarutan yang resmi diuraikan dalam United States Pharmacopeia (USP)
Ada beberapa pendekatan untuk menetapkan suatu hubungan antara bioavailabilitas in
vivo dan pelarutan produk obat in vitro. Hubungan in vitro dan in vivo meliputi :
a. Hubungan antara prosen kandungan obat yang tertera dalam label yang terlarut
dan porosen obat yang terabsorpsi sistemik
b. Hubungan antara laju dan jumlah obat terlarut dan parameter farmakokinetik
seperti Tmaks, AUC, Cmaks, Ka
c. Hubungan antara laju atau jumlah obat terlarut dan efek farmakologik akut
d. Hubungan antara rata-rata waktu dari pelarutan in vitro dan rata rata waktu tinggal
obat in vivo
H. KRITERIA UNTUK MENETAPKAN SUATU PERSYARATAN
BIOEKIVALENSI
Persyaratan bioekivalensi diberlakukan oleh FDA atas dasar sebagai berikut :
a. Adanya fakta dari percobaan klinik yang terkendali dengan baik atau pengamatan
terkendali pada penderita yang menyatakan bahwa berbagai produk obat tidak
memberi efek terapetik yang sebanding
b. Adanya fakta dari studi bioekivalensi yang terkendali dengan baik yang
menyatakan bahwa produk produk tersebut bukan merupakan produk produk obat
yang bioekivalen
c. Adanya fakta bahwa produk produk obat memperlihatkan rasio terapetik yang
sempit dan konsentarasi efektif minimum dalam darah
d. Sifat sifat fisika kimia sebagai berikut :
- Bahan obat aktif mempunyai kelarutan rendah dalam air, misal lebih kecil
dari 5 mg/ml
- Laju pelarutan dari satu atau lebih produk rendah, misal lebih kecil dari 50%
dalam 30 menit bila diuji dengan metode umum yang ditetapkan oleh FDA
- Ukuran partikel atau luas permukaan
- Bentuk struktur tertentu dari bahan obat aktif
e. Sifat farmakokinetik sebagai berikut :
- Bahan obat aktif, bagian terapetik atau prekursornya diabsorpsi dalam jumlah
besar pada bagian tertentu saluran cerna atau diabsorpsi pada suatu tempat
terbatas
 - Derajat absorpsi bahan aktif, bagian yang berkhasiat atau prekursornya kecil
- Terjadi metabolisme cepat dari bagian terapetik di dalam dinding usus atau
hati selama proses absorpsi
- Bagian terapetik dimetabolisme atau diekskresi secara cepat, sehingga
pelarutan dan absorpsi yang cepat diperlukan untuk keefektivannya
- Bahan obat aktif atau bagian terapetik tidak stabil dalam bagian tertentu
saluran cerna dan memerlukan penyalutan atau formulasi tertentu (misal
dapar, salut enterik, dan salut film)
- Produk obat yang mengikuti kinetika yang bergantung dosis (dose dependent
kinetics) dalam atau dekat rentang terapetiknya dan laju serta jumlah absorpsi
mempengaruhi bioekivalensi
I. KRITERIA TIDAK PERLUNYA DILAKUKAN PEMBUKTIAN
BIOAVAILABILITAS IN VIVO
FDA akan membebaskan persyaratan pembuktian bioavailabilitas in vivo
suatu produk obat apabila memenuhi salah satu kriteria berikut :
a. Produk obat (a) merupakan larutan yang ditujukan hanya untuk pemakaian
intravena dan (b) mengandung bahan aktif atau bagian terapetik yang dicampur
dengan pelarut yang sama dan dalam konsentrasi yang sama sebagaimana dalam
suatu larutan intravena yang merupakan sediaan baru yang telah disetujui
pemakaiannya
b. Produk obat merupakan preparat yang dipakai secara topikal, misal suatu krim,
salep atau gel yang ditujukan untuk pengobatan setempat
c. Produk obat bentuk sediaan oral yang tidak ditujukan untuk diabsorpsi misal
antasid atau media “radiopaque”
d. Produk obat yang memenuhi kedua kondisi berikut :
- Diberikan secara indikasi sebagai gas atau uap misal suatu anestesi medisinal
atau anastesi inhalasi
- Mengandung bahan obat aktif atau bagian terapetik dalam bentuk sediaan
yang sama seperti produk obat yang telah disetujui pemakaiannya
e. Produk obat memenuhi semua kriteria berikut :
- Merupakan larutan oral, eliksir, sirup, tingtur atau bentuk terlarut yang lain
- Mengandung bahan obat aktif atau bagian yang berkhasiat dalam konsentrasi
yang sama seperti produk obat yang telah disetujui pemakaiannya
 - Tidak mengandung bahan inaktif yang diketahui mempengaruhi absorpsi
bahan obat aktif atau bagian terapetik secara bermakna
J. PENILAIAN DAN RANCANGAN PENELITIAN BIOEKIVALENSI DOSIS
TUNGGAL
Suatu penelitian bioekivalensi dosis tunggal biasanya dilakukan pada
sukarelawan manusia normal, sehat. Subjek hendaknya dalam keadaan puasa (puasa
semalam) sebelum pemberian obat dan tetap puasa selama 2-4 jam setelah pemberian
obat. Satu minggu sebelum penelitian subjek tidak diperkenankan menggunakan obat
obatan lain. subjek dipilih secara rawu dan digunakan model “complete crossover”
dimana subjek menerima produk yang di uji juga standar pembanding yang sesuai
Contoh model “Latin square crossover” untuk studi bioekivalensi pada sukarelawan
manusia {membandingkan tiga formulasi obat yang berbeda (A, B, C) atau empat
formulasi obat yang berbeda (A, B, C, D)}
Rancangan “ Latin square” merencanakan percobaan klinik sehingga tiap
subjek menerima tiap produk obat hanya satu kali, dengan jarak waktu pemberian
yang cukup untuk eliminasi obat dari tubuh. Dalam hal ini tiap subjek merupakan
kontrol untuk dirinya sendiri dan perbedaan antar subjek dikurangi. Lebih lanjut,
perbedaan yang berhubungan dengan waktu dikurangi oleh karena semua penderita
tidak menerima produk obat yang sama pada hari yang sama
setelah setiap penderita menerima suatu produk, cuplikan darah dikumpulkan dalam
jarak waktu yang tepat sehingga suatu kurva kadar obat dalam darah waktu yang
sahih dapat diperoleh. Jarak waktu diatur sedemikian rupa sehingga konsentrasi
puncak dalam darah, total area di bawah kurva, fase absorpsi dan eliminasi pada
kurva dapat digambarkan. Dalam beberapa hal pengukuran obat dalam urin mungkin
juga diperlukan
Ketelitian, ketepatan, dan kepekaan metode analitik pengukuran obat harus
sahih. Penggunaan lebih dari satu metode analitik dalam satu studi bioekivalensi
mungkin tidak sahih, oleh karena perpedaan metode dapat menyebabkan hasil yang
berbeda
Untuk evaluasi data disajikan dalam bentuk tabel dan grafik dan evaluasi
statistik yang tepat dilakukan atas parameter-parameter farmakokinetik. Analisis
varian (ANOVA) diperlukan untuk menentukan perbedaan statistik dari parameter
parameter farmakokinetik. Perbedaan statistik antara parameter parameter
farmakokinetik yang diperoleh dari satu atau lebih produk obat dianggap bermakna
jika probabilitas 0,05 (p ≤ 0,05), di mana hasil ini terjadi atas dasar kemungkinan.
Istilah probabilitas atau p digunakan untuk menunjukkan tingkat kemaknaan statistik.
Jika p > 0,05, perbedaan antara dua produk obat dianggap tidak bermakna. Beberapa
ungkapan statistik yang lain seperti derajat kepercayaan 95% atau tingkat kemaknaan
5% (0,05) juga digunakan untuk menunjukkan kemaknaan secara statistik antar
produk. Penilaian klinik penting dalam mengevaluasi hasil dari studi bioekivalensi.
Perbedaan kecil antar produk sekalipun bermakna secara statistik dapat menghasilkan
perbedaan yang sangat kecil dalam respons terapetik
SOAL SOAL
1. Suatu antibiotika diformulasi dalam dua bentuk sediaan oral yang berbeda, A dan
B. Penelitian biofarmasetik menunjukkan kurva kadar antibiotik dalam darah yang
berbeda untuk masing-masing produk (Gambar 8.7). Tiap produk obat diberikan
dalam dosis sama. Jelaskan bagaimana kemungkinan berbagai faktor formulasi
dapat menyebabkan perbedaan kadar obat dalam darah dan beri contoh bila
mungkin. Bagaimanakah hubungan kurva ekskresi obat lewat urin dengan kurva
kadar plasma waktu ?
2. Saudara baru saja membuat suatu formulasi baru dari asetaminofen. Buatlah
protokol untuk membandingkan produk obat saudara terhadap produk obat
asetaminofen di pasaran. Kriteria apakah yang akan saudara gunakan untuk
membuktikan bioekivalensi formulasi baru anda tersebut ? Bagaimanakah saudara
menetapkan bila asetaminofen diabsorpsi secara sistemik dengan sempurna ?
3. Afrodesia adalah suatu obat baru yang diproduksi oleh pabrik obat Venus. Ketika
diuji pada manusia, farmakokinetik obat tersebut memperlihatkan suatu model
kompartemen satu terbuka dengan absorpsi order kesatu dan eliminasi order
kesatu :
Obat diberikan dalam dosis oral tunggal 250 mg kepada sekelompok mahasiswa
dengan umur 21-29 tahun, berat badan rata rata 60 kg. Cuplikan darah diambil
pada berbagai jarak waktu setelah pemberian obat dan fraksi plasma dianalisis
obat aktifnya, diperoleh data sebagai berikut :
Waktu (jam) Cp (μg/ml) Waktu (jam) Cp (μg/ml)
0 0 12 3,02
1 1,88 18 1,86
2 3,05 24 1,12
 3 3,74 36 0,40
5 4,21 48 0,14
7 4,08 60 0,05
9 3,70 72 0,02

a. Bila konsentrasi efektif minimum dari afrodesia dalam plasma 2,3 μg/ml,
kapankah mula kerja obat ini ?
b. Bila konsentrasi efektif minimum dari afrodesia dalam plasma 2,3 = g/ml,
berapa lama kerja obat ini ?
c. Berapakah waktu paruh eliminasi afrodesia pada mahasiswa tersebut ?
d. Berapakah waktu yang diperlukan untuk mencapai konsentrasi puncak obat
(tmaks) ?
e. Berapakah konsentrasi puncak obat (Cpmaks) ?
f. Dengan asumsi obat 100% tersedia dalam sistemik (yaitu fraksi obat
terabsorpsi = 1), berapakah AUC afrodesia ?
4. Saudara hendak melakukan penelitian bioekivalensi pada tiga formulasi yang
berbeda dari obat aktif yang sama. buat rencana dengan rancangan “Latin square”
untuk urutan pemberian produk yang tepat pada enam subjek sukarelawan sehat
normal. Apakah alasan utama menggunakan model “crossover” dalam studi
bioekivalensi ? Apa artinya populasi acak ?
5. Empat produk obat berbeda yang mengandung antibiotik sama diberikan kepada
12 sukarelawan pria dewasa (umur 19-28 tahun, berat rata-rata 73 kg) dengan
rancangan “four way crossover”. Sukarelawan digunakan 12 jam sebelum
pemberian produk obat. Cuplikan urin dikumpulkan sampai 72 jam setelah
pemberian obat untuk memperoleh ekskresi yang maksimum Du. Diperoleh data
sebagai berikut :
Produk Obat Dosis (mg/kg) Eksresi obat dalam urin kumulatif 0-72 jam
Larutan IV 0,2 20
Larutan oral 4 380
Tablet oral 4 340
Kapsul oral 4 360

a. Berapakah bioavailabilitas absolut tablet ?

b. Berapakah bioavailabilitas relatif kapsul dibandingkan dengan larutan oral ?
6. Menurut informasi yang ditulis untuk Simetidine (Tagament SKF Lab Co) :
Setelah pemberian IV atau IM, 75% obat didapat kembali dalam urin setelah 24
jam sebagai senyawa induk. Setelah dosis oral tunggal 48% obat didapat kembali
dalam urin setelah 24 jam sebagai senyawa induk. Dari informasi ini berapa fraksi
obat terabsorpsi secara sistemik dosis oral setelah 24 jam ?
7. Berikan takrif istilah persyaratan bioekivalensi. Mengapa FDA memerlukan suatu
persyaratan bioekivalensi untuk pembuatan suatu produk obat generik ?
8. Mengapa kita harus dapat menggunakan waktu yang diperlukan untuk mencapai
kadar puncak obat (Tmaks) untuk memperkirakan laju absorpsi obat daripada
menghitung Ka di dalam suatu penelitian bioekivalensi ?
9. Sepuluh sukarelawan pria (umur 18-20 tahun) dengan berat rata rata 73 kg diberi
empat tablet yang setiap tablet mengandung 250 mg obat (produk A) atau satu
tablet yang mengandung 1000 mg obat (produk B). Diperoleh data seperti terlihat
pada tabel 8-7
a. Beri suatu kemungkinan alasan yang menyebabkan terjadinya perbedaan
waktu kadar puncak obat (Tmaks, A) setelah pemberian produk obat A
dibandingkan tmaks, B setelah pemberian produk B anggap bahwa smeua
tablet dibuat dari formulasi yang sama, yakni obat dengan ukuran partikel,
bentuk garam, bahan tambahan, dan perbandingkan bahan tambahan terhadap
obat aktif yang sama
b. Gambar grafik yang menghubungkan jumlah kumulatif obat yang diekskresi
dalam urin setelah diberi produk obat A dibandingkan terhadap produk B. Beri
tanda grafik sumbu grafik !
c. Dalam penelitian kedua, menggunakan 10 sukarelawan yang sama, dosis 125
mg diberikan dengan IV bolus dan AUC = 20 μg jam/ml. Hitung fraksi obat
terabsorpsi secara sitemik dari produk obat B (1x1000 mg) dengan
menggunakan data tabel 8-7
10. Setelah melakukan uji bioekivalensi dengan membandingkan suatu produk obat
generik terhadap suatu produk obat paten, teramati bahwa produk obat generik
mempunyai bioavailabilitas yang lebih besar dari pada obat paten
a. Apakah saudara menyetujui pemasaran produk obat generik yang menyatakan
bahwa obat tersebut lebih baik dari pada obat paten
 b. Apakah saudara mengharap respons farmakologik yang sama untuk kedua
produk obat ?
c. Apakah problem terapetik yang mungkin timbul bila memakai obat generik
dimana problem ini tidak mungkin terjadi apabila menggunakan produk obat
paten
11. Penelitian berikut berasal dari artikel “Bioavailabilitas tablet tolazamid.
Perbandingan hasil in vitro dan in vivo” oleh Welling dan kawan kawan
Rancangan Penelitian
1. Formulasi tolazamid. Empat formulasi tablet tolazamid dipilih untuk penelitian
ini. Formulasi tablet tersebut diberi tanda A, B, C, dan D. Uji disintegrasi dan
pelarutan dilakukan dengan standar prosedur USP XX
2. Subjek. Dua puluh sukarelawan pria sehat, dewasa umur antara 18 dan 38 (rata-
rata 26 tahun) dengan berat antara 61,4 dan 95,5 kg (rata rata 74,5 kg) dipilih
untuk penelitian ini. Subjek secara rawu dibagi dalam empat kelompok masing
masing lima subjek. Empat perlakuan diberikan menurut rancangan 4 x 4 “Latin
square”. Tiap perlakuan dipisah dengan jarak satu minggu. Semua subjek
dipuasakan semalam sebelum menerima tablet tolazamida pada pagi berikutnya.
Tablet diberikan dengan 180 ml air. Makan diberikan 5 jam setelah pemberian
obat. Cuplikan darah (10ml) diambil sebelum pemberian obat dan secara berkala
setelah pemberian obat. Fraksi serum dipisahkan dari darah dan tolazamid
dianalisis dengan HPLC
3. Analisis data. Data serum dianalisis dengan program komputer digital yang
menggunakan analisis regresi dan prosen obat tak terabsorpsi dengan metode
Wagner dan Nelson. AUC ditentukan dengan rumus trapesium dan analisis varian
ditentukan dengan metode Tukey
a. Mengapa rancangan “Latin square crossover” digunakan dalam penelitian ini ?
b. Mengapa subjek dipuasakan sebelum mendapat tablet tolazamida ?
c. Mengapa penulis menggunakan metode Wagner dan Nelson, bukan metode
Loo-Riegelmann untuk mengukur jumlah obat terabsorpsi ?
d. Hanya dengan data tabel 8-8 dari formulasi manakah saudara terhadap
mendapat bioavailabilitas terbesar ? Mengapa ?
e. Dari data dalam tabel 8-8 apakah waktu disintegrasi berhubungan dengan
waktu pelarutan ? Mengapa?
f. Apakah data dalam Tabel 8-8 berhubungan dengan data dalam tabel 8-9 ?
Mengapa?
g. Gambar kurva kumulatif ekskresi urin waktu yang diharapkan untuk formulasi
A dan B. Beri tanda sumbu dan identitas tiap kurva
h. Dengan asumsi formulasi A merupakan formulasi pembanding, berapa
bioavailabilitas relatif formulasi D?
i. Dengan menggunakan data dalam tabel 8-9 untuk formulasi A, hitung waktu
paruh eliminasi (t1/2) tolazamida