TUGAS BIOANALISIS

PROFIL BIOAVAILABILITAS DAN BIOEKIVALENSI OBAT

BIOPHARMACEUTICS CLASSIFICATION SYSTEM
TINGKAT III RANITIDINE

KELAS : A

ANGGOTA KELOMPOK :

Fadhil Yusral (16-085)

Frida Romauli (16-097)

Hannan Sakinah (16-105)

Indah Gita Saputri (16-110)

Intania Cahya (16-116)

FAKULTAS FARMASI
UNVERSITAS PANCASILA
JAKARTA
2019
 KATA PENGANTAR

Alhamdulillah, rasa syukur serta pujian senantiasa kita haturkan kehadirat Allah SWT
yang telah melimpahkan rahmat dan hidayah-Nya serta segala anugerah-Nya berupa
kesehatan, pemikiran dan ide sehingga kami dapat menyelesaikan tugas kuliah berupa
makalah yang telah diberikan oleh dosen pengampu untuk memenuhi salah satu syarat
komponen penilaian dalam mata kuliah Bioanalis di Fakultas Farmasi Universitas Pancasila.
Adapun judul makalah yang telah kami tulis adalah Profil Bioavailabilitas Obat
Biopharmaceutics Classification System (BCS) Tingkat III Ranitidine yang diharapkan
dapat memberikan informasi dan edukasi yang baik dan jelas untuk menambah pemahaman
dan pengetahuan para pembaca sekalian. Kami menyadari bahwa dalam makalah ini masih
banyak terdapat kekurangan dan masih jauh dari kesempurnaan. Oleh karena itu, kami
mengharapkan kritik dan saran dari para pembaca untuk perbaikan dalam pembuatan
makalah ini.

Jakarta, 16 Maret 2019

Penulis
 BAB I

PENDAUHULUAN

A. Latar Belakang

Obat memiliki peran yang sangat penting bagi kesehatan. Penanganan dan
pencegahan berbagai penyakit tidak dapat dilepaskan dari tindakan terapi dari obat. Berbagai
pemilihan obat saat ini tersedia sehingga diperlukan pertimbangan yang sangat cermat dalam
memilih obat untuk kasus penyakit.

Badan Pengawas Obat dan Makanan berkewajiban untuk menilai semua produk obat
sebelum dipasarkan, memberikan izin pemasaran, dan selanjutnya melakukan pengawasan
terhadap produk obat tersebut setelah dipasarkan untuk memberikan jaminan kepada
masyarakat bahwa produk obat tersebut memenuhi standar efikasi, keamanan dan mutu yang
dibutuhkan (Anonim, 2004).

BCS (Biopharmaceutical Classification System) atau sistem klasifikasi biofarmasetika

adalah suatu model eksperimental yang mengukur permeabilitas dan kelarutan suatu zat
dalam kondisi tertentu. Sistem ini dibuat untuk pemberian obat secara oral. Untuk melewati
studi bioekivalen secara in vivo, suatu obat harus memenuhi persyaratan kelarutan dan
permeabilitas yang tinggi (Bethlehem, 2011).

Bioavaibilitas obat merupakan salah satu parameter yang dapat digunakan untuk
menilai efektifitas suatu sediaan farmasi. Kecepatan disolusi dan waktu tinggal obat dalam
saluran cerna merupakan faktor yang dapat mempengaruhi bioavaibilitas. Sistem dispersi
padat dan sistem penghantaran obat mukoadhesif merupakan salah satu cara yang dapat
digunakan untuk mengatasi permasalahan kecepatan disolusi dan waktu tinggal obat dalam
saluran cerna (Sutriyo dkk., 2007).

Studi bioavailabilitas berguna dalam menetapkan produk obat dalam kaitan

pengaruhnya terhadap farmakokinetik obat, sedangkan bioekuivalensi berguna dalam
membandingkan bioavilabilitas suatu obat dari berbagai produk obat. Apabila produk-produk
obat dinyatakan bioekuivalen, maka efikasi dari produk-produk obat ini dianggap sama
(Shargel, L dan Andrew, B.C, 1998;170).

Ketersediaan hayati dilakukan baik terhadap bahan aktif yang telah disetujui maupun
obat dengan efek terapetik yang belum disetujui oleh FDA (Food Drug Association) untuk
dipasarkan. FDA dalam menyetujui suatu produk obat untuk dipasarkan harus yakin bahwa
produk obat tersebut aman dan efektif sesuai label indikasi penggunaanya. Produk obat harus
memenuhi seluruh standar yang digunakan dalam identitas, kekuatan, kualitas dan kemurnian
(Syukri, Y. 2002:50-51).

Ketersediaan hayati zat aktif suatu obat timbul sejak adanya ketidaksetaraan terapetik
diantara sediaan bermerk dagang yang mengandung zat aktif yang sama dan dibuat dalam
bentuk sediaan farmasi yang serupa, serta diberikan dengan dosis yang sama. Berbagai
kejadian (zat aktif menjadi tidak aktif atau menjadi toksik) dapat merupakan sebab
ketidaksetaraan tersebut. (Syukri, Y. 2002:43). Oleh karena itu perlu dilakukan uji
bioavailabilitas untuk menjamin mutu, efikasi, dan keamanan dari obat-obat copy yang telah
beredar untuk dibandingkan dengan obat inovator.

Ranitidine termasuk dalam obat yang harus diuji biavailabilitas dan bioekuivalensi.
Kadar obat dalam plasma sebanding dengan jumlah obat yang akan berikatan dengan
reseptor, sehingga obat dapat menimbulkan efek. Uji bioavailabilitas dan bioekuivalensi
ranitidine dapat dilakukan dengan berbagai metode yakni metode spektrofotometri UV-Vis,
Kromatografi Cair Kinerja Tinggi dan lain sebagainya.

B. Rumusan Masalah

1. Apa yang dimaksud dengan BCS serta klasifikasinya ?

2. Apa Hubungan BCS dengan bioavailabilitas obat ?

3. Bagaimana bioavailabilitas dan studi bioekivalensi obat ranitidine yang merupakan obat
BCS tingkat III ?

C. Tujuan

1. Untuk mengetahui pengertian dari BCS serta klasifikasinya

2. Untuk memahami hubungan BCS dengan bioavailabilitas obat
3. Untuk memahami profil bioavailabilitas obat ranitidine yang merupakan obat BCS
tingkat III
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

A. Biopharmaceutics Classification System (BCS)

Sistem klasifikasi biologi (BCS) diperkenalkan oleh Amidon et all pada tahun 1995
sebagai sebuah metode untuk mengidentifikasi situasi yang memungkinkan dalam uji disolusi
in vitro yang digunakan untuk memastikan bioekivalensi dalam ketidakhadiran studi
bioekivalensi aktual klinis oral produk segera dibebaskan dengan tindakan sistematik.
Pendekatan ini dimaksudkan untuk mengurangi yang tidak perlu dalam studi vivo
bioekivalensi. Namun, dibatasi untuk non-kritis zat narkoba dalam hal kelarutan,
permeabilitas, dan sekitar terapi, dan untuk non-kritis bentuk farmasi. Meskipun sering
dibahas, biowaivers berbasis masih jarang digunakan mungkin dikaitkan dengan
ketidakpastian pada kedua, perusahaan farmasi dan pihak yang berwenang. Perbedaan besar
dari berkas (dokumen) biowaiver dan penilaian masing-masing memberi kontribusi kesan
bahwa pemahaman bersama yang kurang pada keberhasilan penggunaan konsep BCS untuk
dukungan biowaiver.

Tujuan dari BCS adalah (Reddy dkk., 2011) :

1. Untuk meningkatkan efisiensi pengembangan obat dan proses peninjauan dengan
merekomendasikan strategi untuk mengidentifikasi uji bioekivalensi.
2. Untuk merekomendasikan kelas pelepasan cepat dari bentuk sediaan padat oral
yang secara
bioekivalensi dapat dinilai berdasarkan uji disolusi in vitro.
3. Untuk merekomendasikan suatu metode untuk klasifikasi yang sesuai dengan
disolusi bentuk sediaan dengan karakteristik kelarutan dan permeabilitas produk
obat.

Sistem klasifikasi biofarmasetik (BCS) memperbolehkan membatasi prediksi

menggunakan parameter kelarutan dan permeabilitas usus (1). Prinsip-prinsip biofarmasi,
kelarutan dan permeabilitas, sangatlah penting dalam penemuan obat baru dan optimasi
memimpin karena ketergantungan penyerapan obat dan farmakokinetik pada dua sifat.
Klasifikasi kelarutan didasarkan pada celah Pharmacopeia Amerika Serikat (USP) (2).
Klasifikasi permeabilitas usus didasarkan pada perbandingan dengan injeksi intravena.
Semua faktor-faktor tersebut sangat penting, karena 85% dari obat oral yang paling banyak
terjual di Amerika Serikat dan Eropa. Tujuan akhir dari ilmuwan penemu obat dalam
mengoptimalisasikan farmakokinetik adalah untuk menyesuaikan molekul sehingga mereka
menunjukkan fitur BCS kelas I tanpa mengorbankan farmakodinamik.BCS adalah suatu
kerangka kerja ilmiah untuk mengklasifikasikan zat obat berdasarkan pada kelarutan air dan
permeabilitas usus (3). Ketika dikombinasikan dengan pelarutan produk obat, BCS
memperhitungkan tiga faktor utama yang mengatur laju dan tingkat penyerapan obat dari
immediate-release (IR) untuk bentuk padat sediaan oral yaitu pelarutan, kelarutan, dan
permeabilitas usus (4). Sistem klasifikasi biologi telah mengembangkan terutama dalam
konteks segera bebasnya (IR) bentuk padat sediaan oral. Ini pertama kali diperkenalkan ke
regulasi proses pengambilan keputusan dalam dokumen pedoman segera membentuk Dosis
Padat Oral yaitu yang berskala dan mengumumkan persetujuan perubahan. Yang pertama
biowaivers hanya diterapkan pada skala yang meningkat dan persetujuan perubahan
(SUPAC), tetapi kemudian prinsip biowaiver diperpanjang dengan persetujuan produk baru
obat umum.hasilnya, eksperimen manusia yang tidak perlu dapat dihindari dan biaya
pengembangan produk umum dapat secara signifikan menurun. Menurut pedoman dari FDA
untuk industri waiver in vivo bioavailabilitas dan studi bioekivalensi untuk dosisnya segera
dibebaskan bentuk padat-oral berdasarkan system klasifikasi biofarmasi (Agustus 2000).
biowaiver suatu saat hanya dapat meminta untuk yang padat, produk oral segera dibebaskan
(pembebasan 85% dalam 30 menit), yang mengandung obat dengan kelarutan yang tinggi
selama rentang pH 1-7,5 (dosis tertinggi di media 250 ml) dan permeabilitas yang tinggi
(fraksi menyerap 90%). Selain itu, hanya bahan pembantu yang tidak mempengaruhi laju atau
tingkat penyerapan yang dapat digunakan. Pembatasan lebih lanjut yaitu bahwa obat dengan
sekitar terapi yang sempit dan produk obat yang dirancang untuk diserap dalam rongga mulut
tidak dapat dipertimbangkan untuk biowaiver lainnya. Kelarutan klasifikasi obat A di BCS
adalah fungsinya dari dosis manusia yang dimaksudkan ialah Obat yang larut dalam kondisi
yang tepat melebihi kekuatan dosis tertinggi dilarutkan dalam 250 ml diklasifikasikan sebagai
"larutan", yaitu Kelas I atau III sesuai dengan skema BCS. Obat yang tidak memenuhi
kriteria ini diklasifikasikan sebagai Kelas III atau IV. Kelas I dan Kelas II ialah obat memiliki
permeabilitas tinggi dalam sistem uji permeabilitas yang tepat telah divalidasi dengan
senyawa yang dikenal dalam penyerapan pecahan vivo manusia setelah pemberian oral. Obat
yang tidak memenuhi kriteria ini adalah kelas III, jika mereka memiliki kelarutan tinggi, atau
kelas IV, jika kelarutannya rendah (5).

Memperluas penerapan peraturan dari BCS dan merekomendasikan metode untuk

mengklasifikasikan obat. Menjelaskan ketika adanya pengabaian dalam vivo bioavailabilitas
dan studi bioekivalensi dapat diminta berdasarkan pendekatan dari BCS (6). Untuk
meningkatkan efisiensi pengembangan obat dan proses pertimbangan yaitu
merekomendasikan strategi untuk mengidentifikasi uji dikorbankannya klinik bioekivalensi.
Untuk merekomendasikan immediate release (IR) kelas bentuk padat sediaan oral untuk yang
bioekivalensi dapat dinilai berdasarkan dalam uji disolusi in vitro (7). Untuk
merekomendasikan metode yang klasifikasinya sesuai dengan pelarutan bentuk sediaan,
bersama dengan karakteristik kelarutan dan permeabilitas bahan obat.

BCS (Biopharmaceutical Classification System) atau sistem klasifikasi biofarmasetika

diklasifikasikan menjadi empat kelas, diantaranya adalah :

1. Kelas I (Permeabilitas tinggi, Kelarutan tinggi)

Misalnya Metoprolol, Diltiazem, Verapamil, Propranolol. Obat kelas I menunjukkan

penyerapan yang tinggi dan disolusi yang tinggi. Senyawa ini umumnya sangat baik diserap.
Senyawa Kelas I diformulasikan sebagai produk dengan pelepasan segera, laju disolusi
umumnya melebihi pengosongan lambung. Oleh karena itu, hampir 100% penyerapan dapat
diharapkan jika setidaknya 85% dari produk larut dalam 30 menit dalam pengujian disolusi in
vitro dalam berbagai nilai pH, oleh karena itu data bioekivalensi in vivo tidak diperlukan
untuk menjamin perbandingan produk (Wagh dkk., 2010).

2. Kelas II (Permeabilitas tinggi, Kelarutan rendah)

Misalnya Fenitoin, Danazol, Ketokonazol, asam mefenamat, Nifedipine. Obat kelas II

memiliki daya serap yang tinggi tetapi laju disolusi rendah. Dalam disolusi obat secara in
vivo maka tingkat penyerapan terbatas kecuali dalam jumlah dosis yang sangat tinggi.
Penyerapan obat untuk kelas II biasanya lebih lambat daripada kelas I dan terjadi selama
jangka waktu yang lama. Korelasi in vitro-in vivo (IVIVC) biasanya diterima untuk obat
kelas I dan kelas II. Bioavailabilitas produk ini dibatasi oleh tingkat pelarutnya. Oleh karena
itu, korelasi antara bioavailabilitas in vivo dan in vitro dalam solvasi dapat diamati (Reddy
dkk., 2011).

3. Kelas III (Permeabilitas rendah, Kelarutan tinggi)

Misalnya Simetidin, Acyclovir, Neomycin B, Captopril. Permeabilitas obat

berpengaruh pada tingkat penyerapan obat, namun obat ini mempunyai laju disolusi sangat
cepat. Obat ini menunjukkan variasi yang tinggi dalam tingkat penyerapan obat. Karena
pelarutan yang cepat, variasi ini disebabkan perubahan permeabilitas membran fisiologi dan
bukan faktor bentuk sediaan tersebut. Jika formulasi tidak mengubah permeabilitas atau
waktu durasi pencernaan, maka kriteria kelas I dapat diterapkan

(Reddy dkk., 2011).

4. Kelas IV (Permeabilitas rendah, Kelarutan rendah)

Misalnya taxol, hydroclorthiaziade, furosemid. Senyawa ini memiliki bioavailabilitas

yang buruk. Biasanya mereka tidak diserap dengan baik dalam mukosa usus. Senyawa ini
tidak hanya sulit untuk terdisolusi tetapi sekali didisolusi, sering menunjukkan permeabilitas
yang terbatas di mukosa GI. Obat ini cenderung sangat sulit untuk diformulasikan (Wagh
dkk., 2010).

Batas kelas yang digunakan dalam BCS diantaranya adalah (Dash dkk., 2011) :

1. Suatu obat dianggap sangat larut ketika kekuatan dosis tertinggi yang larut dalam ≤
250 ml air pada rentang pH 1 sampai 7,5.

2. Suatu obat dianggap sangat permeabel ketika tingkat penyerapan pada manusia ≥
90% dari dosis yang diberikan, berdasarkan pada keseimbangan massa atau
dibandingkan dengan dosis pembanding intravena.

3. Suatu produk obat dianggap cepat melarut ketika ≥ 85% dari jumlah berlabel bahan
obat larut dalam waktu 30 menit menggunakan alat disolusi I atau II dalam volume ≤
900 ml larutan buffer.
 Faktor-faktor yang mempengaruhi BCS diantaranya adalah :

1. Laju disolusi

Dalam pedoman ini, suatu produk obat dikatakan cepat melarut jika tidak kurang dari
85% dari jumlah berlabel bahan obat larut dalam waktu 30 menit, menurut US Pharmacopeia
(USP) alat disolusi I pada

100 rpm (atau alat disolusi II pada 50 rpm) dalam volume 900 ml atau kurang di setiap media
seperti HCl 0,1 N atau cairan lambung buatan tanpa enzim, larutan buffer pH 4,5, larutan
buffer pH 6,8 atau cairan usus buatan tanpa enzim (Wagh dkk., 2010).

2. Kelarutan

Tujuan dari pendekatan BCS adalah untuk menentukan kesetimbangan kelarutan

suatu obat dalam kondisi pH fisiologis. Profil kelarutan terhadap pH suatu obat uji harus
ditentukan pada 37 •} 1oC dalam media air dengan rentang pH 1-7,5. Kondisi pH untuk
penentuan kelarutan dapat didasarkan pada karakteristik ionisasi obat uji. Misalnya, ketika
pKa obat berada di kisaran 3-5, kelarutan harus ditentukan pada pH = pKa, pH = pKa +1, pH
= pKa-1, dan pada pH = 1 dan 7,5. Minimal dilakukan tiga kali percobaan. Larutan buffer
standar yang dijelaskan dalam USP dapat digunakan dalam studi kelarutan. Jika buffer ini
tidak cocok untuk alasan fisik atau kimia, larutan penyangga lainnya dapat digunakan. PH
larutan harus diverifikasi setelah penambahan obat untuk buffer (Wagh dkk., 2010).

3. Permeabilitas

Permeabilitas didasarkan langsung pada tingkat penyerapan usus suatu obat pada
manusia atau tidak langsung pada pengukuran laju perpindahan massa melintasi membran
usus manusia. Suatu obat dikatakan sangat permeabel ketika tingkat penyerapan pada
manusia adalah 90% atau lebih dari dosis yang diberikan, berdasarkan pada keseimbangan
massa atau dibandingkan dengan dosis pembanding intravena (Reddy dkk., 2011).

Permeabilitas efektif (P) umumnya digambarkan dalam istilah jarak gerakan molekul
per satuan waktu (misalnya 10 cm / s). Obat permeabilitas tinggi adalah mereka dengan
tingkat penyerapan lebih besar dari atau sama dengan 90% dan tidak berhubungan dengan
ketidakstabilan didokumentasikan dalam saluran pencernaan. Metode ini berkisar dari yang
sederhana yaitu koefisien minyak / air (O / W) partisi untuk studi bioavailabilitas yang
mutlak..

Uji Cara Pelarutan:

Dalam petunjuk ini, suatu produk obat IR dianggap cepat melarutkan ketika tidak
kurang dari 85% dari jumlah berlabel bahan obat larut dalam waktu 30 menit, menggunakan
farmacope amerika serikat(USP) kelas I pada 100 rpm (atau Aparatur II pada 50 rpm) dalam
volume 900 ml atau kurang di setiap media seperti 0,1 N HCl atau USP lambung Cairan
Simulasi tanpa enzim, pH 4,5 larutan penyangga, pH 6,8 atau USP Cairan simulasi di usus
tanpa enzim.
 Perbandingan Pelarutan:

Peraturan yang menarik adalah untuk mengetahui seberapa mirip dua kurva, dan
untuk alasan ini, perbandingan f2 telah menjadi fokus dalam Badan arahan. Ketika keduanya
yang identik, f2 = 100. Suatu perbedaan rata-rata 10% di semua waktu yang diukur poin
menghasilkan nilai f2 dari 50. FDA telah menetapkan standar umum nilai f2 antara 50-100
untuk menunjukkan kesamaan antara dua profil pelarutan. Setidaknya 12 unit harus
digunakan untuk setiap penentuan profil. Untuk menggunakan data pelarutan rata-rata,
koefisien% dari varian pada titik awal tidak boleh lebih dari 20% dan pada waktu lain poin
tidak boleh lebih dari 10%. Pengukuran pelarutan dari dua produk (T dan R, pra-dan pasca-
perubahan, dua kekuatan) harus dibuat di bawah kondisi pengujian yang sama. Titik waktu
pelarutan untuk kedua profil harus sama, misalnya, untuk produk, IR 15 30, 45 dan 60 menit,
untuk produk, ER 1 2, 3, 5, dan 8 jam. Karena nilai-nilai f2 sensitif terhadap jumlah titik
waktu pelarutan, hanya satu pengukuran harus dipertimbangkan setelah pelarutan 85% dari
produk tersebut. Untuk produk yang cepat melarutkan, yaitu, pelarutan lebih dari 85%.

Tabel 1: Tabel menunjukkan klasifikasi obat oral sesuai dengan BCS

OBAT KELARUTAN Permeabilitas Dosis Kelas BCS

(mg/ml) (*104cm/sec) (mg)

Atenolol 26.5 0.20 100 3

Carbamazepine 0.01 4.30 200 2

Ranitidine 1.00 0.26 200 3

Furosemide 0.01 0.05 40 4

Hydrochlorthiazide 1.00 0.04 50 3

Propranolol 33 2.91 40 1

Verapamil 83 6.80 80 1

Tabel 2: Tabel menunjukkan standar internal dan penghabisan pompa subtrat:

Model obat disarankan untuk digunakan dalam membangun kesesuaian metode

permeabilitas.

Obat Kelas permeabilitas

Antipyrine Tinggi(Calon berpotensi IS)

Caffeine Tinggi

Carbamazepine Tinggi

Fluvastatin Tinggi

Ketoprofen Tinggi

Metoprolol Tinggi(Calon berpotensi IS)

Naproxen Tinggi

Propranolol Tinggi

Theophylline Tinggi

Verapamil Tinggi(Calon berpotensi IS)

Amoxicillin Rendah

Atenolol Rendah

Furosemide Rendah

Hydrochlorthiazide Rendah

Mannitol Rendah (Calon bertpotensial IS)

Methyldopa Rendah

Polyethylene glycol (400) Rendah

Polyethylene glycol (1000) Rendah

Ranitidine Rendah

Dalam 15 menit atau kurang dari 15 menit, perbandingan profil tidak diperlukan. nilai
f2 dari 50 atau lebih besar menjamin kesamaan atau kesetaraan dari dua kurva dan, dengan
demikianlah kinerja dua produk. Untuk keadaan di mana besar variabilitas diamati, atau diuji
statistik metric f2 yang diinginkan, pendekatan bootstrap untuk menghitung pertimbangan
yang interval dapat dilakukan.

Aplikasi dalam BCS :

Penggunaan BCS sebagai alat sederhana dalam pengembangan awal obat untuk
menentukan tingkat-membatasi langkah dalam proses penyerapan oral, yang telah
memfasilitasi informasi antara para ahli yang terlibat dalam proses pengembangan obat
secara keseluruhan. Hal ini dapat menghemat waktu dan uang-jika segera - langsung, obat
oral memenuhi kriteria khusus, FDA akan mengabaikan untuk mahalnya studi bioekivalensi
dan memakan waktu. Langkah ini tentu akan mengurangi jadwal dalam proses
pengembangan obat, baik secara langsung maupun tidak langsung, dan mengurangi paparan
obat yang tidak perlu pada orang yang sehat, yang biasanya menjadi populasi penelitian
dalam studi BE. Penerapan strategi BCS dalam pengembangan obat akan mengakibatkan
penghematan langsung dan tidak langsung yang signifikan bagi perusahaan farmasi. BCS
telah mengembangkan utamanya untuk aturan dalam aplikasi, tetapi juga memiliki beberapa
aplikasi lainnya baik dalam proses obat pra-klinis dan klinis pengembangan dan telah
memperoleh pengakuan yang luas dalam industri berbasis penelitian. Prinsip-prinsip dari
sistem klasifikasi BCS dapat diterapkan pada penerapan NDA dan ANDA serta berskala dan
persetujuan perubahan dalam pembuatan obat. BCS mengklasifikasikan sehingga dapat
menyimpan perusahaan farmasi jumlah yang signifikan dalam perkembangan waktu dan
pengurangan biaya.

Obat Kelas I : Tantangan utama dalam pengembangan sistem penghantaran obat untuk obat
kelas I adalah untuk mencapai profil target langsung terkait dengan profil farmakokinetik
atau farmakodinamik tertentu. Pendekatan formulasi mencakup baik pengendalian laju
pelepasan dan sifat fisikokimia obat tertentu seperti pH-kelarutan obat.

Obat Kelas II : Sistem yang dikembangkan untuk obat kelas II didasarkan pada mikronisasi,
liofilisasi, penambahan surfaktan, formulasi sebagai emulsi dan sistem mikroemulsi,
penggunaan agen kompleks seperti siklodekstrin

Obat Kelas III : obat yang memerlukan teknologi yang mengatasi keterbatasan dalam hal
permeabilitas. Peptida dan protein merupakan bagian dari kelas III dan teknologi penanganan
bahan-bahan tersebut sedang meningkat sekarang hari.

Obat Kelas IV : adalah obat yang menyajikan sebuah tantangan besar bagi pengembangan
sistem penghantaran obat dan rute pilihan untuk memberikan obat-obatan tersebut parenteral
dengan formulasi yang mengandung kelarutan rendah.

B. Ranitidin (Farmakope Indonesia IV, 1995)

Struktur Ranitidin :

Nama : N[2-[[[5-(dimethylamino) methyil] - 2-furanyl] methyl] thio] ethyl]-

N’-methyl-2-nitro-1,1-ethenediamine, HCl

Rumus Molekul : Ranitidin Hidroklorida mengandung tidak kurang 97,5% dan tidak
lebih dari 102,0% C13H22N4O3S.HCl, dihitung terhadap zat yang
telah dikeringkan.
Bobot Molekul : 350,87

Pemerian : Serbuk hablur, putih sampai kuning pucat; praktis tidak berbau; peka
terhadap cahaya dan kelembaban.

Titik Lebur : Melebur pada suhu lebih kurang 140 disertai peruraian.

Polimorfisme : Ranitidin HCl memiliki polimorfisme

Kelarutan : Sangat mudah larut dalam air 1 gr dalam 1,5 mL; cukup larut dalam
etanol 1 gr dalam 6 mL alkohol, dan sukar larut dalam kloroform.

Penyimpanan : Dalam wadah tertutup baik, dan tidak tembus cahaya.

Ranitidin merupakan obat golongan antagonis reseptor histamin 2 yang bekerja

menghambat produksi asam dengan cara berkompetisi secara reversibel dengan histamin
untuk berikatan dengan histamin untuk berikatan dengan reseptor histamin 2 pada membran
basolateral sel-sel parietal. Obat ini diindikasikan terutama untuk mempercepat penyembuhan
ulser lambung dan duodenal, untuk pengobatan GERD tanpa komplikasi dan untuk
profilaksis ulser stres (Goodman and Gilman, 2002). Obat ini digunakan sebagai terapi
swamedikasi untuk gejala mual dan perih akibat gangguan keseimbangan asam lambung pada
orang dewasa atau anak-anak 12 tahun.

Efek antagonis reseptor histamin 2 yang paling menonjol adalah pada sekresi asam
basal, selain itu adalah supresi produksi asam yang distimulasi oleh makanan, gastrin,
hipoglikemia atau stimulasi vagus, yang walaupun efeknya tidak begitu besar tetapi tetap
signifikan. Oleh karena itu obat-obat ini terutama efektif dalam menekan sekresi asam di
malam hari (noktural), yang menggambarkan aktivitas utama sel parietal basal, sehingga
menjadi terapi tambahan pada refleks esofagus yang menerima Pompa Proton Inhibitor (PPI)
karena pasien tetap memproduksi asam lambung di malam hari sehingga akan bermanfaat
bila diberikan antagonis reseptor histamin 2 tambahan di malam hari (Goodman and Gilman,
2002).

Ranitidine diabsorbsi 50% setelah pemberian oral. Konsistensi puncak plasma dicapai
2-3 jam setelah pemberian dosis 150 mg. Absorpsi tidak dipengaruhi secara nyata oleh
makanan dan antasida. Waktu paruh 2 ½- 3 jam pada pemberian oral. Ranitidine dieksresi
melalui urin. Sediaan ampul mengandung ranitidin 25 mg/mL. Dosis untuk gangguan ginjal=
50 mg/12 jam; seharusnya diberikan 2 ampul/12 jam.

C. Ketersediaan Hayati (Bioavailabilitas) dan Studi Bioekivalensi Ranitidin

Ketersediaan hayati zat aktif suatu obat timbul sejak adanya ketidaksetaraan terapetik
diantara sediaan bermerk dagang yang mengandung zat aktif yang sama dan dibuat dalam
bentuk sediaan farmasi yang serupa, serta diberikan dengan dosis yang sama. Berbagai
kejadian (zat aktif menjadi tidak aktif atau menjadi toksik) dapat merupakan sebab
ketidaksetaraan tersebut. (Syukri, Y. 2002:43). Oleh karena itu perlu dilakukan uji
bioavailabilitas untuk menjamin mutu, efikasi, dan keamanan dari obat-obat copy yang telah
beredar untuk dibandingkan dengan obat inovator. Uji ketersediaan hayati perlu dilakukan
pada suatu obat dengan alasan sebagai berikut:

1. Sebagian besar obat memperlihatkan gambaran laju disolusi yang terbatas dan
absorpsi in vivo yang tidak lengkap.

2. Beberapa obat diabsorpsi secara terbatas pada saluran cerna.

3. Formulasi obat kemungkinan mengubah laju dan jumlah absorpsi, sehingga

menghasilkan kegagalan terapi, misalnya konsentrasi obat dalam plasma
kemungkinan berada di bawah Minimal Effective Concentration (MEC) atau bahkan
di atas Minimal Toxic Concntration (MTC). Biasanya banyak terdapat pada obat-obat
dengan indeks terapi yang sempit.

4. Banyak obat-obat yang mengalami peristiwa extensive first past effect yang
menyebabkan variasi kadar darah yang tinggi antar individu.

Uji ketersediaan hayati harus dilakukan pada obat-obat yang memberikan gambaran
sebagai berikut :

1. life saving drug dari obat-obat untuk kondisi yang serius

2. Obat-obat dengan indeks terapi yang sempit

3. Obat-obat dengan non-linear pharmacokinetics pada dosis terapi

4. Obat-obat yang mengalami extensive first pass effect.

Ranitidine termasuk dalam obat yang harus diuji bioavailabilitas dan bioekuivalensi.
Kadar obat dalam plasma sebanding dengan jumlah obat yang akan berikatan dengan
reseptor, sehingga obat dapat menimbulkan efek.

Ranitidine adalah suatu histamin antagonis reseptor H2 yang menghambat kerja

histamin secara kompetitif pada reseptor H2 dan mengurangi sekresi asam lambung. Pada
pemberian intra muscular/ intravena, kadar dalam serum yang diperlukan untuk menghambat
50% perangsangan sekresi asam lambung adalah 36-94 mg/mL. Kadar tersebut bertahan
selama 6-8 jam.

Studi bioavailabilitas dan bioekivalensi in vivo

Dosis tunggal, acak, dua periode, dua pengobatan, dua urutan, studi crossover dengan
dosis yang sama dari produk uji dan referensi selama 2 minggu antara fase I dan fase II
dirancang dalam penelitian ini. 14 sukarelawan pria sehat berusia 23 hingga 37 tahun (rata-
rata 31 tahun) dan beratnya 50-85 kg (rata-rata 64 kg) dipilih berdasarkan hasil pemeriksaan
fisik, riwayat medis, dan hasil uji laboratorium klinis yang dapat diterima. Mereka diminta
untuk menghindari minum obat apa pun selama setidaknya dua minggu sebelum penelitian
dan sampai setelah penelitian selesai. Setelah puasa semalaman, 300 mg ranitidine dan
Zantac (2 × 150 mg tablet) diberikan secara oral dengan 250 ml air ledeng untuk masing-
masing subjek. Makanan standar disajikan untuk masing-masing subjek yang berpartisipasi
pada 3 jam setelah pemberian dosis. Sampel darah vena (5 ml) dikumpulkan sebelum dosis
dan pada 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, dan 10 jam setelah dosis. Sampel darah
disentrifugasi dan sampel plasma dipisahkan dengan segera dan segera dibekukan sampai
diuji. Fase kedua dari penelitian ini dimulai setelah periode pencucian 2 minggu. Sampel
plasma dicairkan dan kemudian dianalisis dengan metode HPLC yang dikembangkan, seperti
yang dijelaskan.

Analisis farmakokinetik

Konsentrasi plasma maksimum dan waktu untuk mencapai konsentrasi maksimum

untuk ranitidine ditentukan langsung dari data mentah. Area di bawah kurva konsentrasi-
waktu plasma hingga waktu sampling terakhir yang tersedia (AUC0-t) adalah dihitung
dengan aturan trapesium. Konstanta laju eliminasi (k) kemudian diperkirakan dengan analisis
regresi titik terminal pada kurva konsentrasi plasma untuk setiap subjek. Area di bawah kurva
konsentrasi-waktu plasma diekstrapolasi hingga tak terhingga (AUC0-∞) dihitung dengan
menambahkan rasio konsentrasi obat terukur terakhir dalam fase peluruhan kurva dan tetapan
laju yang sesuai untuk yang sesuai AUC0-t. Waktu paruh nyata untuk obat dalam plasma
ditentukan, menggunakan t½ = 0,693 / k persamaan. Dua hipotesis satu sisi pada tingkat
signifikansi α = 0,05 diuji untuk semua parameter farmakokinetik dengan membangun
interval kepercayaan 90%, 95% dan 99% untuk rasio antara rata-rata tes dan referensi

Stabilitas Ranitidine stabil dalam plasma manusia sampel selama lebih dari satu
bulan, disimpan di freezer. Sampel plasma berduri, diekstraksi mengikuti prosedur yang
dijelaskan lalu disimpan pada suhu 4 ° C, tetap stabil setidaknya 24 jam tanpa degradasi yang
signifikan.
 Data farmakokinetik dan statistik analisis

Tabel 2 mencantumkan farmakokinetik rata-rata parameter untuk ranitidine dan

Zantac tablet, ditentukan dari plasma data konsentrasi-waktu. Semua subjek menunjukkan
puncak ganda mengikuti administrasi keduanya tablet, kecuali satu yang memiliki puncak
tunggal diamati. Namun, saat itu berarti konsentrasi diplot sebagai fungsi dari waktu, puncak
ganda menghilang dan kurva dipamerkan satu maksimum.

Gambar 3 menunjukkan konsentrasi plasma rata-rata terhadap waktu untuk tablet

ranitidine dan Zantac dalam 14 subjek. Miller (1984) telah menunjukkan bahwa ranitidine
menghasilkan kurva konsentrasi darah dengan puncak sekunder dalam obat profil konsentrasi
setelah pemberian oral pada perut puasa. Dia mengusulkan model untuk menggambarkan
perilaku farmakokinetik yang tidak biasa ini. Berdasarkan model ini, ranitidin terakumulasi
terutama dari sirkulasi sistemik menjadi kompartemen depot dan sebagai respons terhadap
makanan asupan, fenomena reabsorpsi berlangsung dan obat yang terakumulasi di depot
adalah secara spontan dilepaskan ke usus (penyerapan kompartemen). Alkasi dan rekan
kerjanya (1989) juga melaporkan, dalam studi bioekivalensi mereka, penampilan puncak
ganda berikut administrasi ranitidin. Profil kurva konsentrasi-waktu yang diperoleh dalam
penelitian ini adalah perjanjian yang baik dengan yang diamati oleh Alkasi dan Miller (1,9).
Saya harus diperhatikan karena perbedaan antara waktu penampilan Cmax di subyek,
koefisien variasi miliki relatif meningkat, sedangkan koefisien lebih rendah dari variasi
dihitung untuk AUC. Parameter farmakokinetik digunakan untuk perbandingan antara dua
formulasi adalah Cmax, Tmax, AUC0-t, AUC0-∞, eliminasi tingkat konstanta (k) dan waktu
paruh. AUC0-t setelahnya pemberian oral dihitung secara linear Metode trapesium dan
AUC0-∞ adalah ditentukan dengan menggunakan tingkat eliminasi terminal konstan dihitung
dengan analisis regresi enam konsentrasi obat terukur terakhir. Perbandingan data yang
diperoleh untuk parameter farmakokinetik antara keduanya formulasi mengungkapkan bahwa
perbedaannya adalah tidak signifikan secara statistik (p> 0,05). Saya t harus disebutkan yang
tertinggikonsentrasi yang dicapai dianggap sebagai Cmax untuk setiap subjek secara
individual, terlepas dari apa pun dari fakta bahwa fenomena puncak ganda itu diamati untuk
ranitidin.

Dalam studi ini, transformasi log adalah digunakan dalam analisis data bioekivalensi
untuk mencapai perbandingan umum berdasarkan pada rasio dari dua rata-rata bukan dari
perbedaan. Ketika data dianalisis atas dasar transformasi log, Divisi FDA dari
Bioequivalence menggunakan kisaran 80% hingga 125% untuk rasio rata-rata produk sebagai
standar kriteria kesetaraan. Dalam hal ini, 90%, Interval kepercayaan 95% dan 99% pada
waktu itu dihitung untuk parameter farmakokinetik.

Tabel 3 menunjukkan rentang yang dihitung untuk rasio rata-rata produk

berbedainterval kepercayaan. Seperti yang terlihat, rasio rata-rata ada di antara standar
kriteria kesetaraan dari 80% hingga 125% pada 99% (kecuali untuk Tmax) interval
kepercayaan. Di Kesimpulannya, penelitian menunjukkan bahwa keduanya formulasi
sebanding, berdasarkan pada karakterisasi in vitro, dan bioekuivalen dalam ketentuan Cmax
dan AUC. Juga ditemukan itu ada perbedaan antara kedua formulasi secara statistik tidak
signifikan.
 DAFTAR PUSTAKA

 Reza Aboofazeli*a, Alireza Shafaati.2002. Comparative Bioavailability of Ranitidine

Tablets in Healthy Volunteers.Tehran,India : Department of Pharmaceutics, School of
Pharmacy, Shaheed Beheshti University of Medical Sciences and Health Services,
Tehran, Iran. bDepartment of Pharmaceutical Chemistry, School of Pharmacy,
Shaheed Beheshti Uni versity of Medical Sciences and Health
 http://juke.kedokteran.unila.ac.id/index.php/medula/article/viewFile/72/75
 http://jurnalnasional.ump.ac.id/index.php/PHARMACY/article/view/880/820
 http://repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/33016/1/Resha%20Adriana
%20Putri-FKIK.pdf