TEHNIK OPTIMASI DALAM

FORMULASI
Teuku Nanda Saifullah Sulaiman
Lab. Teknologi Farmasi
Fakultas Farmasi UGM
Product formulation is often considered an art,
the formulator’s experience and creativity
providing the ‘‘raw material’’ for the creation of
a new product.
• Formulasi terdiri dari:
– Formula
– Metode
– Proses Bentuk sediaan
– Peralatan
– Pengemas
Tiap-tiap unsur dari formulasi sangat bervariasi,
masing-masing mempunyai persyaratan tertentu utk
membentuk suatu sediaan tertentu tergantung
persyaratan sediaan, formulator, market, fasilitas produksi,
dll.
• Persyaratan-persyaratan tersebut bisa berdiri
sendiri, misal warna dan kerapuhan, keduanya tdk
saling mempengaruhi atau bisa saling
mempengaruhi (misal kekerasan dan waktu
hancur)
• Kekerasan tinggi, waktu hancur tdk memenuhi.
Tablet kurang keras akan rapuh. Dicari kekerasan
yg optimum (cukup keras tapi masih memenuhi
waktu hancur
• Untuk itu dibutuhkan proses OPTIMASI
• Kenapa harus optimum bukan maksimum?
• Sehingga akan dapat dihasilkan sediaan yang
bermutu. Ciri?
• Dalam proses optimasi perlu suatu kompromi,
sehingga final formulation dapat memenuhi
semua persyaratan yg diinginkan

Formula :
- zat aktif
- Excipient : specially selected and present in
definite concentrations
 Pengembangan bentuk sediaan perlu proses
optimasi, tujuannya:
- Stabilitas fisika dan kimia
- Ketersediaan hayati
- Mudah diproduksi
- Murah
 Problem proses optimasi:
- Mencari keseimbangan diantara persyaratan yg
bertentangan
- Kemungkinan adanya interaksi komplek antara
excipient yg mempengaruhi persyaratan yg
diinginkan
• Contoh : penambahan lubrikan yg bersifat
hidroforb, dapat memperbaiki sifat alir tetapi
akan menurunkan disolusi
• Optimasi formula dapat dikerjakan dg
matematical optimization
• When the effects of factors on a
pharmaceutical process or response are
unknown, the use of screening designs to
estimate factor effects may be indicated.

• Trial and error Method?

• The use of the term, ‘‘optimization’’ may be a
misnomer. An optimal response may not be a
single response, but a region of responses that
satisfy the requirements of the formulation.
• Once such a region is defined, the desired
response may be defined using a range of
factors.
Optimization Techniques (Response Surface Methods)
• EXPERIMENTAL DESIGNS FOR FIRST ORDER
MODELS
– Factorial Designs
– Plackett-Burman Designs
– Taguchi OA
– D optimal, etc.
• EXPERIMENTAL DESIGNS FOR SECOND ORDER
MODELS
– Central Composite Designs
– Box-Behnken Designs
– Roquemore’s (Hybrid) Designs
– D and G-Optimal Designs
– Mixture Experiments: Simplex Designs, simplex
centroid
– Etc.
 FACTORIAL DESIGNS
There are three decisions which have to be
taken at the outset:

1. What factors are to be studied?

2. At what levels are these factors to be studied?
3. What is the response which is to be
measured?
• Factorial designs are used in experiments where
the effects of different factors, or conditions, on
experimental results are to be elucidated.
• Examples:
– experiments to determine the effect of pressure and
lubricant on the hardness of a tablet formulation,
– determine the effect of disintegrant and lubricant
concentration on tablet dissolution,
– determine the efficacy of a combination of two active
ingredients in an over-the-counter cough preparation.

• Factorial designs are the designs of choice for

simultaneous determination of the effects of several
factors and their interactions.
 DEFINITIONS (VOCABULARY)
• Faktor
Adalah variabel yg ditetapkan, misal
waktu, suhu, konsentrasi dan macam bahan.
Faktor dapat bersifat kualitatif atau kuantitatif.
Keduanya harus dapat ditetapkan harganya dg
angka. Misal konsentrasi : 1%, 2%; panas 10oC,
1000C. Factorial design dpt terdiri dari dua
atau lebih faktor.
 • Level
Adalah harga yg ditetapkan utk faktor. Misal
level 10oC dan 100oC utk temperatur, 0,1 dan 0,2
molar utk. Temperatur, dll

As an example, a two-factor experiment would be appropriate

for the investigation of the effects of drug concentration and
lubricant concentration on dissolution time of a tablet.
• Low’’ and ‘‘high’’ refer to the low and high
concentrations pre-selected for the drug and
lubricant.

• Of course, the actual values selected for the low

and high concentrations of drug will probably be
different from those chosen for the lubricant.

• The notation (symbol) for the various

combinations of the factors, (1), a, b, ab, is
standard.
• Respon
Adalah hasil terukur yg diperoleh dari
percobaan yg dilakukan. Perubahan respon dpt
disebabkan karena bervariasinya level

• Efek
adalah perubahan dari respon yang disebabkan
dari variasi level-level dari faktor.

• The main effect

is the effect of a factor averaged over all levels of
the other factors.
• Example: a two-factor experiment with two levels
each of drug and lubricant, the main effect due to
drug would be the difference between the
average response when drug is at the high level
(runs b and ab) and the average response when
drug is at the low level [runs (1) and a].
• Interaction
Interaksi dpt dianggap sebagai batas dari
penambahan efek-efek faktor. Interaksi dpt
bersifat sinergis atau antagonis.

• Sinergis artinya: hasil interaksi tersebut

mempunyai efek yg lebih besar dari masing-
masing efek faktor.

• Antagonis berarti hasil tersebut mempunyai

efek yg lebih kecil dari masing-masing efek
faktor
 • Example: in a two-factor experiment,
– if factor A has an effect equal to 5
– factor B has an effect of 10
– additivity would be evident if an effect of 15 (5 +
10) were observed when both A and B are at their
high levels (in a two-level experiment).
• If the effect is greater than 15 when both factors are at
their high levels, the result is synergistic

• If the effect is less than 15 when A and B are at their high

levels, an antagonistic effect is said to exist.

• In statistical terminology, the lack of additivity is known as

interaction.
• Main Effect of A =

{ab+b}-{a+1}
• Main effect of B =
2

• Interaction =
• Pada percobaan dg factorial design harus
diketahui dan didapatkan:
- Faktor yg akan diteliti misal: suhu, waktu,
pemprosesan, dll
- Level faktor yg diteliti: tinggi dan rendah
- Respon yg diukur: harus dikuantitatifkan
• Dari design faktorial bisa diketahui:
- Ada tidaknya interaksi
- Faktor percobaan yg dilakukan
• Jumlah percobaan yg dilakukan misal: 2n (2=
level; n = jumlah faktor)
Contoh:
- Penelitian tentang faktor-faktor yg
mempengaruhi kadar air dalam suatu
ekstrak tanaman
- Faktor yg diteliti: suhu dan lama/waktu
pengeringan
1. Suhu: rendah (400C), tinggi (600C)
2. Waktu: rendah (12 jam), tinggi (24 jam)
Jadi dilakukan 22 = 4 percobaan, yaitu:
Pada 400C - 12 jam, 400C – 24 jam
600C – 12 jam dan 600C – 24 jam.
• Rumus:
Y = Bo + BaXa + BbXb + BabXaXb
Y = respon terukur
Xa, Xb = level faktor A dan B, yg harganya dari (-1)
sampai (+1), (-1) = level rendah; (+1) = Level tinggi
Ba, Bb = koefisien, dpt dihitung berdasarkan
percobaan
Bo = intersep = rata-rata hasil semua percobaan
xy
Ba, Bb =
jumlah percobaan
Pemberian level:
Misal jika 400C (level rendah) diwakili dg -1
dan 600C = +1; jika 12 jam = -1 dan
24 jam = +1
Konsep percobaan untuk 2 faktor 2 level
Percobaan Faktor
A B
1 -1 -1
a +1 -1
b _1 +1
ab +1 +1
Percobaan Faktor Interaksi Respon
(%)
Suhu(A) Waktu (A)(B)
(B)
( ) -1 -1 +1 13
a +1 -1 -1 7
b -1 +1 -1 5
ab +1 +1 +1 5
Bo = Rata-rata respon
= (13+7+5+5)/4 = 7,5
Ba = (A x respon)/  percb
= -1(13)+1(7)-1(5)+1(5) = -1,5
Bb = (B x respon)/  percb
= -1(13)-1(7)+1(5)+1(5) = -2,5
Bab = (AB x respon)/  percb
= +1(13)-1(7)-1(5)+1(5) = +1,5
Jadi:
y = 7,5 – 1,5 Xa - 2,5Xb + 1,5XaXb
Dari perc. Dik. Efek waktu lebih dominan, sebab
koefisien B>A, 2,5>1,5
 Simplex lattice design
• Response surface dan optimal regions untuk
formulasi dpt diamati dg aplikasi simplex
lattice design
• Persyaratan kombinasi variabel:
- Total quantity must be constan (100 % atau 1
bagian)
- Yg dikombinasi adalah variabel bebas
• Yg paling sederhana adalah simplex dg 2
variabel/komponen
• Rumus:
Y = B1(A) + B2(B) + B12(A)(B)
Atau
Y = Ba(A) + Bb(B) + Bab(A)(B)
Y = response
(A)(B) = proporsi A dan B
B1,B2,B12 = koefisien yg diperoleh dari hasil
percobaan
Contoh : ada 2 macam solvent, A dan B. akan
diteliti pengaruhnya terhadap kelarutan zat x
• Untuk melihat pengaruh solven tersebut
dibuat 3 macam percobaan, yaitu :100 % A,
100% B dan 50-50% campuran A-B total
bagian 100 %
• Kelarutan zat X sbb:
- Dalam 100% A = 10 mg/ml
- Dalam 100% B = 15 mg/ml
- Dalam 50A-50B = 30 mg/ml
Berdasarkan rumus dapat dihitung koefisien
B1,B2,dan B12
B1 = response pada (A) sama dg 1 atau 100% = 10
B2 = response pada (B) sama dg 1 atau100% = 15
B12 = response pada campuran 0,5 A dan 0,5 B (50% A
dan 50% B) = 30
Jadi persamaan responnya:
Y = 10(A) + 15 (B) + 30(A)(B)

Dari persamaan tsb. Kita dapat mencari/

memprediksi respon yg lain diluar dari percobaan yg
kita lakukan
Contoh: berapa kelarutan zat x pada campuran 75%
solvent A dan 25% solvent B
Jawab: A+B harus sama dg 1 atau100%
Y = 10(0,75) + 15(0,25) + 30(0,75)(0,25)
= 16,875

• Kalau ada 3 faktor (A,B,C) dilakukan 7

percobaan: A 100%, B 100%, C 100%,
A50%:B50%, A50%:C50%, B50%:C50%, dan
A:B:C masing-masing 33,3%
• Untuk 4 faktor, berarti ada 15 percobaan
Y = Ba(A) + Bb(B) + Bc(C)+…. + Bab(A)(B) + Bab(A)(C) +
Bab(B)(C)+….+Babc(A)(B)(C) +…..
• Variabel tergantung analog sebagai respon
data yg diperoleh dari hasil percobaan
• Untuk nilai perhitungan berdasarkan
persamaan sebaiknya dilakukan verifikasi utk
memastikan apakah rumus itu valid dg
melakukan percobaan dg data yg dihasilkan
• Jika berbeda terlalu jauh, berarti persamaan
tidak valid
• Simplex lattice design hanya bisa digunakan
utk campuran yg bisa dikuantifikasi (secara
fisik ada), misal campuran pelarut atau bahan,
tidak bisa untuk suhu, tekanan, lama
pengeringan
• Faktor-faktor lain yg berpengaruh dalam
percobaan harus dikendalikan sama
• Misal pada percobaan kelarutan solven A dan
B, faktor spt suhu, pengadukan, diatur sama
 Penentuan formula optimum
• Penentuan formula optimum didapatkan dari
respon total yang paling besar. Respon total
dihitung dengan rumus
• Rtotal = R1 + R2 + R3 +……. Rn.
• R1,2,3…n adalah respon masing-masing sifat.
 Cara dan dasar penentuan bobot ?
Respon dari tiap pemeriksaan memiliki satuan
yang tidak sama, maka perlu normalilsasi
penilaian respon
• Respon dapat dihitung dengan mengalikan
N dengan bobot yang telah ditentukan.
Perhitungan respon totalnya menjadi:
• Rtotal = (bobot1 x N1) + (bobot2 x N2) +
(bobot 3x N3)+ (bobot ..n x N..n)
• Formula dengan respon tertinggi dipilih
sebagai formula optimum dan sebagai
formula pembanding digunakan formula
yang mendekati respon tertinggi.

• Kenapa butuh pembanding ?

Komputerisasi ???????????