BIOKIMIA VETERINER II

Metabolisme Lipid

Disusun Oleh :

Claritha I. J. Taopan

1809010044

Dosen

Dede Rival Novian, S.Pd.,M.Si

Fakultas Kedokteran Hewan

Universitas Nusa Cendana

2019
  Metabolisme lipid pada anjing

Metabolisme lipid dapat dibagi menjadi dua jalur dasar:

- jalur eksogen, yang dikaitkan dengan metabolisme lipid eksogen (makanan)
- jalur endogen, yang dikaitkan dengan metabolisme lipid yang diproduksi secara
endogen (Ginsberg, 1998; Rifai et al ., 1999; Bauer, 2004).
Jalur eksogen
Langkah pertama dalam metabolisme lipid diet adalah pencernaan (Bauer, 1996;
Guyton and Hall, 2000). Lipid diet yang mencapai duodeum mengalami emulsifikasi dan
kemudian dihidrolisis oleh lipase pankreas dan usus (Bauer, 1996; Steiner, 2000; Guyton dan
Hall, 2000). Produk hidrolisis (terutama asam lemak bebas dan monogliserida) kemudian
dipindahkan ke mikrovili perbatasan sikat sel epitel intesinal dalam bentuk misel, di mana
mereka berdifusi melalui membran sel epitel ke dalam sel mukosa usus (Bauer, 1996 ;
Guyton dan Hall, 2000). Dalam sel mukosa usus, asam lemak bebas dan monogliserida
berkeinginan membentuk trigliserida, yang kemudian bergabung dengan fosfolid, kolesterol
bebas dan teresterifikasi, dan apolipoprotein (apo) B48 untuk membentuk kilomikron (Bauer,
1995, 1996, 2004; Ginsberg, 1998; Rifai et al., 1999).
Chylomicron adalah kelas lipoprotein yang bertanggung jawab untuk transfer lipid diet.
Setelah pembentukan dalam enterosit, kilomikron, yang terutama mengandung trigliserida,
disekresikan ke dalam lakteal dan masukkan pertama limfatik dan kemudian sirkulasi darah
dimana mereka memperoleh apolipoprotein C dan apo E dari molekul HDL yang bersirkulasi
(Bauer, 1995, 1996, 2004; Ginsberg , 1998; Rifai et al., 1999). Apolipoprotein C-II, yang
terpapar pada permukaan chylomicron, mengaktifkan lipoprotein lipase yang menempel pada
kapiler
P.G. Xenoulis, J.M. Steiner / The Veterinary Journal 183 (2010) 12–21 13
Di jaringan otot adiposa dan kerangka, yang kemudian menghidrolisis trigliserida menjadi
asam lemak bebas dan gliserol (Bauer, 1995, 1996, 2004; Ginsberg, 1998; Rifai et al., 1999).
Asam lemak bebas memasuki sel-sel otot (di mana mereka digunakan untuk produksi energi)
dan / atau adiposit (di mana mereka diesterifikasi kembali menjadi trigliserida untuk
disimpan). Partikel-partikel yang tersisa yang kaya kolesterol (sisa-sisa chylomicron),
mengembalikan molekul apo C-II mereka ke HDL dan dikenali oleh reseptor apo E hepatik
spesifik yang dengan cepat menghilangkannya dari sirkulasi oleh endositosis (Bauer, 1995,
1996, 2004; Ginsberg , 1998; Rifai et al., 1999). Kolesterol yang ditemukan dalam sisa-sisa
chylo-mikron dapat digunakan untuk lipoprotein (VLDL) dan / atau pembentukan asam
empedu, atau disimpan sebagai ester kolestriil (Bauer, 1995, 1996).
Jalur endogen
Sementara kilomikron bertanggung jawab untuk pengangkutan lipid diet, VLDL, LDL,
dan HDL terutama terlibat dalam metabolisme lipid yang diproduksi secara endogen (Bauer,
1996). Trigliserida dan kolesterol (dan ester kolesterol) yang disintesis secara endogen
bine dengan fosfolipid, apo B100, dan apo B48 untuk membentuk VLDL (Bauer, 1996, 2004;
Ginsberg, 1998; Rifai et al., 1999). Setelah molekul VLDL mencapai pembuluh darah,
mereka memperoleh apolipoprotein C dan apo E dari HDL (Bauer, 1995, 2004; Ginsberg,
1998; Rifai et al., 1999). VLDL apo C-II mengaktifkan lipoprotein lipase yang terletak di
lapisan kapiler, yang pada gilirannya menyebabkan hidrolisis trifliserida VLDL dan produksi
asam lemak bebas dan gliserol. Molekul-molekul VLDL yang tersisa setelah hidrolisis
trigliserida VLDL (sisa-sisa VLDL) dikeluarkan dari sirkulasi oleh virus atau menjalani
transformasi lebih lanjut oleh lipoprotein lipase dan / atau lipase hati untuk membentuk LDL
(Bauer, 1995, 1996, 2004; Ginsberg, 1998; Rifai et al., 1999; Johnson, 2005).

LDL, yang terutama mengandung ester kolestriil dan fosfolipid, bersirkulasi dalam darah dan
berikatan dengan reseptor spesifik yang didistribusikan secara luas ke seluruh jaringan untuk
menghasilkan kolesterol, yang dapat digunakan untuk sintesis hormon steroid dan membran
sel juga. seperti untuk metabolisme hati (Bauer, 1996; Ginsberg, 1998; Rifai et al., 1999).

HDL, yang disintesis terutama di hati, memainkan peran penting sebagai donor dan akseptor
apolipoprotein C, apo E, dan berbagai lipid dari lipoprotein lain dalam sirkulasi (Watson dan
Barrie, 1993; Ginsberg, 1998; Rifai et al., 1999; Bauer, 2004). Mereka juga memiliki peran
penting dalam jalur transportasi kolesterol terbalik, di mana kolesterol ditransfer dari jaringan
perifer ke molekul HDL diskoid bersirkulasi kecil, sehingga mengubahnya menjadi molekul
HDL3 yang baru lahir (Watson dan Barley, 1993; Fielding and Fielding, 1995 ; Ginsberg,
1998; Bauer, 2004). Kolesterol HDL kemudian diesterifikasi oleh aksi LCAT dan ester
kolesterol yang dihasilkan bergerak ke inti molekul HDL sehingga memungkinkan lebih
banyak kolesterol bebas untuk diserap ke permukaannya. Penyerapan berkelanjutan dari
kolesterol bebas dan esterifikasi selanjutnya oleh LCAT mengarah pada pembentukan HDL2
yang lebih besar dan kaya ester-ester.

Pada anjing, karena tidak adanya enzim CETP (yang ada pada manusia), molekul HDL2
terus-menerus memperoleh ester kolesteri, menghasilkan pembentukan molekul HDL1 yang
unik. Pada HDL1, ester kolesterol ditransfer dari jaringan ke hati untuk dibuang atau
digunakan kembali, dan tidak ke molekul LDL atau VLDL (seperti pada manusia), yang
mentransfer kolesterol ke jaringan perifer (Watson dan Barley, 1993; Bauer, 2004 ; Johnson,
2005). Telah disarankan bahwa fungsi HDL1 inilah yang menyebabkan insiden gangguan
aterosklerotik yang lebih rendah pada anjing dibandingkan dengan manusia (Johnson, 2005).

 Metabolisme lipid pada sapi

Lemak yang terdapat dalam rumen ternak ruminansia terdiri atas lemak pakan, lemak
ptotozoa dan lemak bakteri . Metabolisme lemak dalam rumen memiliki dampak yang besar
terhadap profil asam lemak yang tersedia untuk diserap dan digunakan oleh jaringan tubuh.
Pencernaan lemak pada ternak ruminansia dimulai di dalam rumen.
hidrolisis (lipolisis). Pada proses ini lemak akan diputuskan ikatan ester trigliserida,
fosfolipid, dan glikolipid yang dilakukan oleh bateri rumen. Pada proses ini dihasilkan asam
lemak, gliserol, dan galaktosa. Hasil tersebut siap dimetabolisme secara lanjut. Asam lemak
tak jenuh akan dijumpai juga pada proses ini. Asam lemak tak jenuh (linoleat dan linolenat)
akan dipisahkan dari asam lemak, gliserol, dan galaktosa. Setelah dipisahkan asam lemak
jenuh tersebut akan diubah menjadi VFA. Bakteri Anaerovibio lipolytical digunakan untuk
hidrolisis trigliserida. Bakteri Butyrivibrio fibrisolven digunakan untuk menghidrolisis
phospolipid dan glikolipid. Beberapa faktor dapat mempengaruhi proses hirolisis pada rumen
diantaranya level lemak, pH , dan ionophon bakteri rendah.
Hidrogenasi (biohidrogenasi) Proses ini terjadi pada asam lemak tak jenuh hasil
proses hidrolisis dalam rumen. Terjadi isomerisasi dari ikatan cis menjadi trans. Isomerisasi
menyebabkan pengurangan asam lemak tak jenuh. Biohidrogenasi menyebabkan lemak
esensial rusak namun ternak tidak mengalami defisiensi. Lemak esensial dapat memenuhi
kebutuhan lemak pada ruminansia.
Kebanyakan lipid pada ruminan masuk ke duodenum sebagai asam lemak bebas dengan
kandungan asam lemak jenuh yang tinggi. Lemak akan diserap oleh duodenum. Asam lemak
rantai pendek hasil hidrolisis akan diserap oleh dinding rumen. Asam lemak rantai panjang
akan masuk ke dalam epithelium dan usus halus. Pada usus halus lemak akan disintesis
menjadi gliserida dan asam lemak oleh enzim lipase. Asam lemak C14 membentuk trasil
gliserol dalam epithel usus. Triasil gleserol, fosfolipid dan kolesterol membentuk kilomikron
dan masuk ke peredaran darah untuk diedarkan ke seluruh tubuh
  Metabolisme lipid pada parasit

1 . pengantar

T. brucei hidup secara eksklusif sebagai parasit ekstra seluler tidak seperti beberapa anggota
keluarga Trypanosomatidae lainnya, seperti spesies Trypanosoma cruzi dan Leishmania ,
yang memiliki tahapan intra seluler. Parasit T. brucei menjalani siklus hidup yang kompleks
melalui aliran darah inang mamalia mereka dan vektor serangga pemakan darah, lalat tsetse (
Glossinaspp.). Selama siklus hidup mereka, trypanosom menghadapi banyak lingkungan
yang berbeda dan meresponsnya dengan perubahan morfologis dan metabolisme yang
dramatis, termasuk adaptasi metabolisme lemak dan energi. Trypanosomatidae tidak biasa
sehubungan dengan kompartemen subselular dari metabolisme energi mereka, karena
sebagian besar jalur glikolitik diasingkan dalam organel seperti peroxisome, yang disebut
glikosom [2] . Bentuk panjang ramping yang hidup dalam aliran darah inang mamalia
memiliki jenis metabolisme energi yang sangat sederhana, karena sepenuhnya bergantung
pada degradasi glukosa menjadi piruvat oleh glikolisis [3]. Di sisi lain, dalam bentuk
procyclic yang hidup di midgut serangga, metabolisme energi berubah secara drastis.
Metabolisme mitokondria sekarang lebih jelas dan, di samping glukosa, asam amino adalah
substrat untuk produksi ATP (ditinjau dalam: [4] , [5] ). Selanjutnya, dalam tahap siklus
hidup ini, bagian-bagian dari siklus Krebs aktif dan digunakan untuk tujuan katabolik serta
anabolik [6] . Ada juga perbedaan besar dalam metabolisme lipid antara aliran darah dan
bentuk procyclic dari T. brucei .

Lipid memainkan berbagai peran penting dalam kehidupan. Mereka adalah bentuk penting
dari energi yang tersimpan dalam banyak organisme dan unsur utama biomembran. Lipid
spesifik berfungsi sebagai kofaktor, deterjen, pengangkut, hormon, kurir ekstraseluler dan
intraseluler, pigmen dan jangkar untuk protein membran. Karena metabolisme lipid T. brucei
berbeda dalam banyak hal dari pada host mamalia, ia menawarkan target potensial dan
menjanjikan untuk pengembangan obat kemoterapi yang sangat dibutuhkan, baru untuk
memerangi parasit ini.

2 . Degradasi asam lemak untuk pembentukan ATP

Dalam banyak organisme, oksidasi asam lemak merupakan sumber ATP yang penting.
Namun, ini tidak terjadi pada sebagian besar parasit [7] dan aliran darah dan bentuk-bentuk
procyclic dari T. brucei tidak terkecuali (lihat di bawah). Pada prinsipnya T. brucei harus
mampu melakukan β-oksidasi, karena homolog gen untuk empat enzim dalam β-oksidasi
gugus asil-CoA hadir dalam genomnya [8]. Dalam sel-sel hewan matriks mitokondria adalah
situs utama untuk β-oksidasi asam lemak, tetapi dalam sel tanaman β-oksidasi terjadi
terutama di peroksisom daun dan di glikoksisom dari biji yang berkecambah. Terlepas dari
mitokondria, trypanosom juga mengandung glikosom, organel seperti peroxisomal di mana
tujuh reaksi pertama glikolisis terjadi. Dalam analisis genom Tritryps disimpulkan bahwa
trypanosom tampaknya mampu mengoksidasi asam lemak melalui β-oksidasi dalam dua
kompartemen terpisah: glikosom dan mitokondria [8] . Namun, dari analisis terperinci yang
lebih baru dari gen yang terlibat disimpulkan bahwa bukti keterlibatan glikosom dalam
oksidasi asam lemak agak lemah [9]. Faktanya, hampir tidak ada investigasi pada oksidasi
asam lemak oleh trypanosomes, dan di mana bukti tersedia untuk oksidasi asam lemak oleh
trypanosomes, tingkat minimal [10] , [11] . Kemungkinan, tetapi belum diketahui, bahwa
oksidasi asam lemak T. brucei terjadi hanya untuk asam lemak yang sangat spesifik, atau
hanya dalam kondisi tertentu saja, atau bahkan mungkin pada tahap lain siklus hidup parasit
ini saja, karena tampaknya tidak logis bahwa semua gen ada tetapi tidak akan pernah
digunakan.

3 . Asam lemak: penyerapan dari inang

Seperti dijelaskan di atas, asam lemak bukan sumber energi yang signifikan untuk aliran
darah T. brucei dan bentuk procyclic. Bentuk aliran darah bergantung secara eksklusif pada
karbohidrat untuk menghasilkan ATP, sedangkan bentuk proklik dapat menggunakan
karbohidrat tetapi juga asam amino, seperti prolin dan treonin, untuk tujuan ini [3] , [4] , [5] .
Tidak adanya penggunaan asam lemak sebagai bahan bakar menyiratkan bahwa T. brucei
membutuhkan asam lemak terutama untuk keperluan struktural, sebagai komponen misalnya
fosfolipid, ester sterol dan jangkar lipid untuk protein dan glikokonjugat. Pada prinsipnya, T.
brucei tampaknya memiliki pilihan antara perolehan asam lemak ini dari inang, atau untuk
mensintesisnya de novo.

Sesuai dengan cara hidup oportunistik mereka, parasit biasanya memiliki kapasitas
biosintesis yang sangat terbatas. Kapan pun memungkinkan, mereka memperoleh substrat
untuk sintesis elemen struktural mereka dari inang. Molekul yang lebih kompleks yang tidak
dapat diperoleh parasit langsung dari inang disintesis dari blok bangunan yang lebih
sederhana ini. Ini terjadi, tentu saja, juga ketika parasit menggunakan elemen struktural yang
tidak ada dalam inang, atau hanya dalam jumlah yang terlalu terbatas.

Bentuk aliran darah T. brucei memang memperoleh sebagian besar lipidnya dari inang.
Mayoritas ini diperoleh dari partikel lipoprotein yang bersirkulasi dari inang dan untuk
pertumbuhannya yang cepat, mereka bergantung pada keberadaan dalam media kultur
lipoprotein plasma [12] . Kedua kelas utama lipoprotein serum, LDL dan HDL, adalah
sumber utama lipid, memberikan ester kolesterol, kolesterol dan fosfolipid ke trypanosomes
[13] . Penyerapan terjadi melalui endositosis dan kemungkinan besar secara eksklusif melalui
mekanisme yang bergantung pada clathrin [14]. Endositosis ini terbatas pada invaginasi
berbentuk bola pada membran plasma yang dikenal sebagai kantong flagellar, yang hanya
terdiri dari 5% permukaan sel dan tidak dilapisi dengan jaringan mikro-tubulus yang
membungkus seluruh sel. Hal ini menunjukkan bahwa akuisisi oleh aliran darah T. brucei
dari kedua fosfolipid dari kulit amphipathic dan ester kolesteri dalam inti partikel LDL,
bergantung pada penyerapan yang dimediasi oleh reseptor dan degradasi LDL intraseluler
[15]. Bentuk aliran darah T. brucei memiliki reseptor pemulung lipoprotein, yaitu reseptor
yang dapat mengikat dan memediasi endositosis lebih dari satu ligan, di sini LDL, HDL, dan
TLF1 (faktor litik laktat trypanosome, subkelas HDL) [16]. Namun, tidak semua asam lemak
diperoleh melalui pengambilan partikel lipoprotein karena aliran darah T. brucei juga mudah
menggabungkan oleat eksogen yang terkonjugasi ke albumin menjadi cholesteryl oleate [17] .
Selanjutnya, aliran darah dari bentuk T. brucei mengandung aktivitas fosfolipase A 2 dan
mampu membebaskan asam lemak bebas dari lysophosphatidylcholine (lysoPC) yang beredar
[18] . Dengan cara ini myristoyl-lysoPC ekstraseluler dapat digunakan oleh aliran darah T.
bruceisebagai sumber miristat. Aktivitas tinggi jalur ini dalam bentuk aliran darah,
dibandingkan dengan bentuk kultur procyclic trypanosomes, menunjukkan bahwa ia
memainkan peran dalam perolehan asam lemak untuk sintesis anchor membran dari varian
permukaan glikoprotein [18] .

4 . Asam lemak: biosintesis de novo

Sudah lama dipikirkan bahwa bentuk aliran darah dari T. brucei tidak mensintesis asam
lemak de novo [19] . Ini menimbulkan masalah, bagaimanapun, ketika ditemukan bahwa 10
juta salinan dari trypanosome varian varian permukaan glikoprotein (VSG), yang mencakup
setiap aliran darah tunggal parasit T. brucei dan memungkinkannya untuk menghindari
respon imun inang, melekat pada lipid bilayer dari membran plasma parasit melalui jangkar
glikosilfosfatidlinositol (GPI) yang secara eksklusif mengandung dua molekul miristat [20].
Jelas sekali parasit memiliki kebutuhan yang luar biasa untuk asam lemak jenuh ini dengan
14 atom karbon, karena VSG adalah protein yang berlimpah (merupakan 10% dari total
protein sel). Namun, miristat relatif jarang ditemukan dalam darah inang. Baru-baru ini
ditunjukkan bahwa bentuk aliran darah trypanosom memperoleh bagian dari miristat yang
diperlukan untuk mantel VSG mereka dari inang, tetapi mereka juga mensintesis sebagian
besar miristat de novo [21] .

Menariknya, bentuk procyclic dari T. brucei juga memiliki protein lapisan permukaan yang
berlabuh GPI, namun pada tahap ini jangkar GPI tidak mengandung miristat [22] . Bentuk
parasit ini hidup di midgut serangga dan tidak memiliki mantel VSG, tetapi mengekspresikan
glikoprotein permukaan bertahap spesifik yang menutupi seluruh permukaannya [23] .
Glikoprotein ini disebut procyclin dan selama proses diferensiasi dari aliran darah menjadi
tahap serangga procyclic, mantel VSG secara bertahap digantikan oleh procyclin. Seperti
VSGs, procyclin ini juga melekat pada membran plasma melalui GPI, tetapi dalam hal ini
jangkar tidak terdiri dari miristat, tetapi asam lemak yang lebih panjang dengan panjang
rantai bervariasi dari 16 hingga 18 atom C [22] .

Meskipun kapasitas biosintesis asam lemak de novo dalam aliran darah T. brucei hanya
ditemukan baru-baru ini, diketahui sudah lama bahwa bentuk procyclic yang dikultur dapat
menghasilkan asam lemak [24] . Menggunakan sistem bebas sel ditunjukkan bahwa aliran
darah bentuk T. brucei mensintesis sebagian besar miristat dan asam lemak ini lebih disukai
dimasukkan ke dalam GPI dan tidak ke dalam lipid lain [21] . Dalam studi yang sama
ditunjukkan bahwa sistem bebas sel yang diperoleh dari bentuk procyclic menghasilkan lebih
banyak spesies hidrofobik. Studi terbaru menggunakan bentuk procyclic proliferasi yang utuh
T. brucei mengkonfirmasi bahwa tahap ini terutama menghasilkan asam lemak 16 atau 18
atom karbon [6]. Meskipun perbedaan asam lemak yang digunakan untuk jangkar GPI
mereka dapat menjelaskan perlunya sintesis asam lemak dengan panjang rantai yang berbeda,
mekanisme yang menghasilkan perbedaan mencolok antara aliran darah dan bentuk procyclic
dari T. brucei dalam sintesis lemak de novo asam masih menjadi misteri yang belum
terselesaikan sampai saat ini (lihat di bawah).

Sintesis asam lemak adalah proses siklik dan setiap putaran dalam sintesis asam lemak
dimulai dengan pembentukan malonil-KoA dari asetil-KoA oleh asetil-KoA karboksilase
(ACC). Menariknya, gen diduga untuk ACC trypanosomal ini menunjukkan bahwa enzim ini
mirip dengan enzim eukariotik multi-fungsional daripada dengan kompleks prokariotik multi-
subunit [19] . Sisa dari mesin tampaknya lebih seperti sistem tipe prokariota. Dari data yang
berasal dari proyek genom T. brucei disimpulkan bahwa produksi asam lemak oleh
trypanosomes dimediasi oleh sistem sintesis asam lemak tipe II [19]. Biosintesis asam lemak
tipe II dilakukan oleh protein diskrit, masing-masing mengkatalisasi satu langkah dalam
proses. Dalam sintesis asam lemak tipe I, reaksi-reaksinya serupa, tetapi mereka dilakukan
oleh multi-domain polipeptida yang berisi semua aktivitas katalitik yang diperlukan dan
asilcarrierprotein [25] . Sintesis asam lemak tipe I hadir dalam sitosol eukariota paling tinggi.
Sintesis asam lemak tipe II, di sisi lain, terjadi pada bakteri dan mitokondria, serta di
kloroplas tanaman. Pengamatan bahwa T. brucei memiliki sintesis asam lemak tipe II
menunjukkan bahwa proses ini adalah target kemoterapi potensial dan telah merangsang
penyelidikan lebih lanjut [19] .

Baru-baru ini ditemukan, bagaimanapun, bahwa sintesis asam lemak tipe II ini, yang terletak
di dalam mitokondria T. brucei , menghasilkan asam lemak pada level rendah saja [26] .
Telah ditunjukkan bahwa T. brucei menggunakan tiga elongase mikrosomal untuk sintesis
hampir semua asam lemaknya. Tiga elongase mensintesis asam lemak secara bertahap, di
mana enzim pertama mengkonversi C4-C10, yang kedua memanjang C10-C14, dan elongase
3 memanjang secara istimewa C14-C18 [26] . Regulasi selektif 3 elongase 3 ini dalam tahap
aliran darah menjelaskan produksi mristat yang hampir eksklusif, yang diperlukan untuk
sintesis jangkar GPI dari VSG pada tahap siklus hidup ini.

Dibandingkan dengan kadar dalam plasma inang mamalia, tripanosom mengandung asam
linoleat (18: 2) dan asam lemak tak jenuh ganda yang lebih tinggi, seperti 22: 5 dan 22: 6, dan
sudah lebih awal disarankan bahwa tripanosom dapat melakukan rantai reaksi perpanjangan
dan desaturasi untuk memodifikasi asam lemak yang mereka dapatkan dari inang [10] , [27] .
Analisis genom T. brucei mengungkapkan adanya desaturase asam lemak seperti tanaman
[28] dan setelah kloning dan ekspresi heterolog, desaturase dari parasit ini baru-baru ini
ditandai [29] .

5 . Fosfolipid: komposisi dan biosintesis

Fosfolipid merupakan proporsi utama dari total lipid dalam trypanosoma Afrika [30] . Baik
procyclic dan aliran darah dari T. brucei mengandung fosfolipid dari semua kelas yang ada
dalam sel mamalia, seperti phosphatidylcholine (PC), phosphatidylethanolamine (PE),
phosphatidylserine (PS), phosphatidlinserol (PI), phosphatidylglycerol (PG), cardiolipin dan
sphingomyelin [31] ] . Trypanosom tidak memperoleh fosfolipid utuh dari inang mereka,
tetapi sebaliknya mensintesis fosfolipid mereka sendiri menggunakan headgroups (seperti
kolin, etanolamin dan inositol) yang diperoleh dari inang, dan asam lemak, baik de novo
disintesis, atau dari inang (dan kemudian sering dimodifikasi ) ( Gbr. 1). Analisis komposisi
asam lemak dari lipid ini dalam sel T. brucei keseluruhan menunjukkan bahwa komposisi
asam lemak dari fosfolipid parasit berbeda selama siklus hidup, itu berbeda antara kelas
fosfolipid yang berbeda, dan berbeda dari tuan rumah [ 30] , [31] . Secara umum, bentuk
aliran trypanosom darah menunjukkan kurang keragaman dalam spesies fosfolipid
dibandingkan dengan bentuk procyclic. Lebih jauh, dibandingkan dengan bentuk aliran
darah, procyclic T. brucei mengandung jumlah relatif tinggi asam lemak rantai panjang tak
jenuh poli, seperti asam lemak dengan 22 atom karbon dan lima atau enam desaturasi (22: 5
dan 22: 6) [31]. Perbedaan komposisi spesies asam lemak memiliki efek kuat pada sifat
biofisik membran, seperti fluiditas dan ketebalan membran. Oleh karena itu, peningkatan
jumlah asam lemak desaturasi dalam sel procyclic dibandingkan dengan bentuk aliran darah
cenderung menjadi adaptasi terhadap penurunan suhu lingkungan dalam lalat dibandingkan
dengan yang ada di pembuluh darah mamalia. Namun, fungsi seluler perbedaan yang diamati
dalam komposisi spesies fosfolipid masih jauh dari dipahami, juga karena informasi
sistematis tentang komposisi lipid organel yang berbeda masih kurang.

Fig. 1 . Representasi skematis jalur untuk sintesis lipid de novo di Trypanosoma brucei .
Kotak substrat diperoleh dari host. Panah putus-putus menunjukkan jalur signifikansi kecil
dan proses metabolisme ditulis miring. Singkatan: CDP , cytidinediphosphate; DAG,
diasilgliserol ; DHAP, dihydroxy acetonephosphate ; EA, ethanolamine ; G3P, gliserol-3-
fosfat ; HMG-CoA , hydroxymethylglutaryl-coenzyme A; PA, asam fosfatidat ; PC
phosphatidylcholine ; PE, phosphatidylethanolamine ; PI,phosphatidylinositol ; PIP,
phosphatidylinositol-phosphate ; PIP 2, phosphatidylinositolbisphosphate; PP,pirofosfat; PS,
fosfatidilserin ; TAG,triasilgliserol.

Beberapa aspek metabolisme lipid dalam trypanosoma Afrika telah dipelajari secara
terperinci dan penyelesaian genom T. brucei telah menghasilkan informasi yang berharga,
karena beberapa gen T. brucei diidentifikasi yang homolog dengan gen yang mengkode
enzim berkarakter baik yang terlibat dalam metabolisme fosfolipid [8 ] . The T. brucei genom
mengandung homolog dari semua gen yang diperlukan untuk de novo biosintesis dari semua
kelas fosfolipid (FR Opperdoes, komunikasi pribadi). Mirip dengan eukariota yang lebih
tinggi, gen hadir dalam T. bruceiuntuk biosintesis de novo dari fosfolipid PC dan PE melalui
PA dan DAG (jalur Kennedy) dan percobaan pengejaran nadi menggunakan etanolamin
berlabel radioaktif memang menunjukkan aktivitas signifikan jalur Kennedy ini dalam aliran
darah trypanosomes [32] . Selain itu, PE juga dapat disintesis oleh trypanosom dari PS baik
melalui PS-decarboxylase atau melalui pertukaran serine-headgroup oleh ethanolamine [32] ,
[33] . Berbeda dengan mamalia, PE tidak berfungsi sebagai prekursor untuk PC-biosintesis
melalui metilasi PE menjadi PC [32] . PS dapat disintesis dari fosfolipid lain melalui
pertukaran basa ( Gbr. 1). Mirip dengan mamalia, gen yang diperlukan untuk biosintesis de
novo PI dan PG melalui CDP-diacylglycerol hadir dalam trypanosom. Baru-baru ini, enzim
PI-synthase telah ditandai dan percobaan knock-out menunjukkan bahwa enzim ini sangat
penting untuk biosintesis PI, dan oleh karena itu, juga untuk biosintesis GPIanchor [34] .

Di samping jalur sintesis de novo ini, lyso-fosfolipid, fosfolipid dari mana satu rantai asil
telah dihilangkan, diambil dari lingkungan dengan trypanosom dan setelah itu diasilasi
menjadi fosfolipid oleh asil-transferase [18] , [35] . Jalur ini telah dilaporkan lebih aktif
dalam aliran darah dari T. brucei dibandingkan dengan bentuk procyclic [18] , dan sintesis
PC dalam bentuk aliran darah menggunakan lyso-PC melebihi sintesis de novo PC
menggunakan kolin eksogen [36] . Asilasi lyso-fosfolipid membutuhkan koenzim-A asam
lemak teraktivasi, yang dapat disintesis oleh empat trypanosomal fatty acyl-CoA synthases,
masing-masing dengan kekhususan substrat asam lemaknya sendiri [37]. Renovasi asam
lemak yang diperoleh juga terjadi pada tingkat tinggi pada trypanosomatid [10] , [35] , [38] ,
yang menunjukkan bahwa fosfolipid dalam membran trypanosomal memerlukan rantai asil
yang berbeda dari yang diperoleh dari inang. Secara keseluruhan, hasil ini menunjukkan
bahwa tripanosom dapat mensintesis fosfolipid dengan beberapa jalur yang menunjukkan
bahwa metabolisme fosfolipid mereka sangat fleksibel, yang akan memungkinkan tripanosom
untuk menyesuaikan metabolisme lipid mereka dengan pasokan variabel substrat yang
berbeda dalam lingkungan mereka yang bervariasi.

Trypanosomatids mengandung jumlah yang relatif besar eter-lipid, yang mengandung baik
sebuah O alkil atau O -alk-1-enil bond (di plasmalogens) pada posisi sn-1 dari gliserol
backbone. Ketiga enzim awal dan penting untuk biosintesis ether-fosfolipid, asil-CoA:
dihidroksi-acetonephosphate acyltransferase, alkil-dihidroksi-acetonephosphate synthase dan
oksidoreduktase alkil-dihidroksi-acetonephosphate telah dibuktikan di trypanosomatids di
genetik serta di tingkat protein [ 9] , [39] , [40] . Pada mamalia, enzim-enzim ini berada
dalam matriks peroksisom dan pada trypanosomatid, enzim-enzim ini terlokalisasi dalam
organel mirip peroksisom yang disebut glikosom [39]. Glikosom menyerupai peroksisom
dalam banyak aspek, seperti mesin impor dan metabolisme asam lemak rantai panjang, tetapi
glikosom berbeda dari peroksisom karena mengandung tujuh enzim glikolitik pertama juga
(lihat pengantar) [3] , [41] , [42] .

The T. brucei proyek genom juga terdeteksi gen homolog dengan gen yang terlibat dalam
fosforilasi PI. Bentuk PI terfosforilasi, seperti PIP 2 , adalah substrat penting untuk transduksi
sinyal, karena fosfolipase C spesifik dapat melepaskan inositida terfosforilasi, seperti IP 3 .
Namun, fungsi seluler metabolisme PI terfosforilasi belum terselesaikan pada T. brucei .

Secara keseluruhan hasil ini menunjukkan bahwa trypanosom tidak memperoleh fosfolipid
lengkap dari inangnya, tetapi sebaliknya mensintesis fosfolipid mereka sendiri, termasuk
spesies yang terkait dengan eter, dari berbagai substrat tergantung pada suplai mereka di
lingkungan parasit. Saat ini, lyso-fosfolipid dan asam lemak eksogen lebih disukai sebagai
blok bangunan untuk perakitan fosfolipid. Sebagai alternatif, fosfolipid dapat disintesis oleh
T. brucei dari asam lemak yang disintesis de novo, intermediet glikolitik triosa-fosfat
(misalnya gliserol-3-fosfat) dan gugus gugus kelompok fosfolipid (misalnya kolin,
etanolamin), yang biasanya diperoleh dari inang .
6 . Jalur Mevalonate

Jalur mevalonat dimulai dengan enzim kunci, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A (HMG-

CoA) sintase dan HMG-CoA reduktase, yang mengubah asetoasetil-KoA dan asetil-KoA
menjadi mevalonat yang kemudian digunakan untuk sintesis isoprenoid kelompok ( Gbr. 1 ).
Lokalisasi subseluler dari HMG-CoA reductase tampaknya berbeda dari yang ada di host
mamalia, di mana ia terletak di retikulum endoplasma halus. Dalam T. brucei, aktivitas
HMG-CoA reduktase terbukti merupakan enzim yang larut dalam matriks mitokondria
dengan beberapa aktivitas terkait membran tambahan dalam glikosom dan kemungkinan
dalam retikulum endoplasma [9] , [43]. Residu isoprenoid yang diproduksi digunakan untuk
sintesis kelompok penyelam lipid vital yang terdiri antara lain sterol, kuinon,
isopentenyladenine dan dolichol- dan farnesyl moieties untuk modifikasi protein. Dalam
trypanosomes gen telah diidentifikasi yang menyandikan homolog dari sebagian besar enzim
dari jalur mevalonate [8] . Selain itu, percobaan pengejaran nadi menggunakan mevalonate
berlabel radioaktif menunjukkan kehadiran dalam trypanosoma sintesis de novo residu
isoprenoid untuk prenilasi protein, untuk dolichol dengan 11 dan 12 residu isoprenoid, untuk
ubiquinone dengan sembilan residu isoprenoid dan untuk sintesis ergosterol, sebuah C 28
sterol [15] , [44] , [45]. Oleh karena itu, tripanosom memiliki metabolisme isoprenoid aktif,
yang berbeda dalam beberapa aspek dari mamalia (lihat di bawah).

Tripanosoma Afrika tidak mensintesis kolesterol de novo, tetapi sebaliknya mensintesis

ergosterol dan sterol 24-teralkilasi lainnya, mirip dengan tanaman dan jamur [25] . Namun,
ketika kolesterol hadir di lingkungan mereka, ia dimasukkan oleh parasit tanpa metabolisme
lebih lanjut [44] . Trypanosomes memperoleh kolesterol dari tuan rumah melalui reseptor
dimediasi endositosis lipoprotein densitas rendah (LDL) diikuti oleh degradasi lisosom [15] ,
[17] . Trypanosom procyclic fleksibel sehubungan dengan sumber sterol, karena sel-sel ini
menyesuaikan biosintesis de novo ergosterol mereka dengan pasokan eksternal kolesterol
[15]. Namun, aliran darah trypanosomes, yang mengandung kolesterol dominan, bergantung
pada penggunaan sterol dari inang, karena lipoprotein terbukti menjadi sumber penting
kolesterol untuk sel-sel ini [17] . Rupanya, bentuk aliran darah T. brucei tidak dapat
mensintesis jumlah ergosterol yang cukup, dan oleh karena itu, gangguan dengan lipoprotein
densitas rendah telah dipostulatkan sebagai target untuk pengembangan obat anti-
trypanosomal [46] .

Ergosterol, sterol yang umum pada tanaman dan jamur, berbeda secara struktural dari
kolesterol baik dalam jumlah dan posisi desaturasi dan metilasi. Oleh karena itu, biosintesis
ergosterol dalam trypanosomatid berbeda dari biosintesis kolesterol pada mamalia dan
berbagi sebagian besar karakteristik dengan yang ada pada jamur [25] . Setelah sintesis
struktur sterol inti, modifikasi yang berbeda harus terjadi pada trypanosomatid dibandingkan
dengan mamalia. Urutan pasti dari semua modifikasi yang dilakukan pada struktur sterol inti
belum ditentukan dalam T. brucei , tetapi studi terperinci tentang biosintesis sterol telah
dilakukan pada trypanosomatid Leishmania (untuk tinjauan baru-baru ini lihat [25]). Berbeda
dengan sintesis kolesterol pada mamalia, sintesis ergosterol pada trypanosomatids
membutuhkan metilasi oleh enzim sterol metil transferase, yang tidak memiliki padanan pada
mamalia [47] . Meskipun sterol metil transferase dari T. brucei menunjukkan kemiripan yang
signifikan pada tingkat urutan asam amino primer dengan tanaman dan ragi, karakterisasi
biokimia terbaru dari T. brucei sterol metil transferase menunjukkan sifat katalitik yang unik
sehubungan dengan spesifisitas substrat, yang menunjukkan bahwa biosintesis sterol pada
trypanosomatid juga berbeda dari pada jamur [48]. Inhibitor dari transferase metil sterol telah
diuji sebagai obat antitrypanosomal, dan secara mengejutkan azasterol terbukti aktif juga
terhadap aliran darah trypanosom [49] . Disarankan bahwa bentuk-bentuk aliran darah ini
mensintesis sejumlah kecil, tetapi penting, jumlah ergosterol atau bahwa prekursor sterol
yang diambil dari inang dimetilasi dengan sterol metil transferase [49] .

Ubiquinone, transporter penting dalam rantai transpor elektron dalam mitokondria yang
berfungsi aerobik, adalah produk lain dari jalur mevalonat pada sebagian besar eukariota [50]
. Pada eukariota yang lebih tinggi, ubiquinone terdiri dari benzoquinone dimana rantai
hidrofobik dari 7-10 residu isoprenoid melekat. Trypanosom mengandung semua gen yang
diperlukan untuk sintesis de novo ubiquinone [8] , dan ubiquinone dianggap disintesis de
novo dalam trypanosomatids [51] , karena ekor isoprenoid hidrofobik disintesis de novo dari
mevalonate [45] .

Rantai isoprenoid yang relatif pendek, seperti farnesyl dan geranylgeranyl yang masing-
masing mengandung 15 dan 20 atom karbon, dapat secara kovalen dihubungkan dengan
protein melalui proses yang dikenal sebagai prenilasi protein. Ekor isoprenoid hidrofobik
yang kemudian melekat pada protein, memfasilitasi asosiasi membran penting dan interaksi
protein-protein. Prenilasi protein telah dipelajari dengan sangat rinci pada mamalia, karena
prenilasi GTPase kecil adalah target penting untuk pengembangan kemoterapi anti kanker
baru [52] . Prenilasi protein GTPase kecil juga terjadi pada trypanosoma Afrika, dan
melibatkan protein enzim farnesyltransferase dan dua jenis protein geranylgeranyltransferase
(tipe 1 dan 2). Enzim ini dalam T. bruceitelah dipelajari dengan sangat terperinci karena
sejumlah besar inhibitor yang telah dikembangkan untuk rekan mamalia mereka dapat
dieksploitasi untuk mengidentifikasi inhibitor spesifik untuk prenilasi dalam trypanosom.
Prenilasi protein dalam trypanosom serta 'kimia obat piggy-back' tidak akan dijelaskan dalam
ulasan ini, karena ulasan yang sangat baik baru-baru ini telah diterbitkan [53] , [54] .

7 . Metabolisme lipid sebagai target obat

Meskipun tripanosomatid tampaknya sangat fleksibel dalam sebagian besar aspek

metabolisme lipidnya (lihat di atas), sejumlah enzim dalam jalur penyelam telah terbukti
menjadi target yang valid untuk pengembangan kemoterapi baru. Sasaran ini tidak hanya
terdiri dari enzim khusus parasit yang mengkatalisasi reaksi esensial dalam jalur biosintesis
lipid yang tidak ada atau berbeda dari yang ada di host (seperti biosintesis asam lemak dan
jangkar GPI), tetapi mereka juga terdiri dari enzim yang mengkatalisis reaksi penting dalam
jalur metabolisme lipid yang mirip dengan inang. Tentu saja, pengembangan inhibitor
spesifik yang membunuh parasit tanpa mempengaruhi inang, pada prinsipnya lebih sulit
ketika homolog dari enzim target dalam parasit juga ada di inang. Namun,T. brucei [54] ,
[55] .

Metabolisme lipid dalam tripanosom terdiri dari setidaknya dua jalur, sintesis ergosterol dan
biosintesis asam lemak tipe II, yang juga terdapat pada jamur dan apikompleksa, tetapi tidak
ada pada mamalia. Sejumlah inhibitor enzim ini yang dikenal dalam jamur tampaknya juga
efektif terhadap T. brucei , karena thiolactomycin (dan turunannya) terbukti menghambat
biosintesis asam lemak tipe II [56] . Oleh karena itu, obat yang menghambat enzim patogen
spesifik yang homolognya terdapat dalam T. brucei , adalah senyawa timbal yang
menjanjikan untuk obat anti-trypanosomal yang baru.

Meskipun alkil-fosfokolin, sekelompok analog lyso-fosfolipid, pada awalnya dikembangkan

sebagai obat anti-kanker, senyawa ini tampaknya menjadi obat yang efektif terhadap
trypanosomatids T. cruzi dan terutama Leishmania spp. [57] . Struktur mereka menunjukkan
bahwa obat-obatan ini mengganggu metabolisme atau fungsi lipid, tetapi target molekuler
atau mekanisme belum diidentifikasi. Belum ada struktur alkil-fosfokolin yang secara efektif
efektif terhadap T. brucei yang telah diidentifikasi, tetapi hexadecylphosphocholine
(miltefosine) baru-baru ini diperkenalkan sebagai pengobatan oral untuk leishmaniasis [58].
Oleh karena itu, gangguan dengan metabolisme lipid dalam patogen parasit dapat
dieksploitasi dengan sukses untuk generasi obat baru untuk memerangi penyakit yang penting
secara klinis.