Kelompok III

LATAR BELAKANG
Epilepsi adalah salah satu gangguan neurologis
yang paling sering terjadi. Prevalensi keseluruhan
diperkirakan sekitar 0,5-0,7% di negara-negara
barat. Adapun prevalensi pada wanita hamil
diperkirakan 0,3-0,5%.

Wanita hamil yang menggunakan Antiepileptic

Drugs (AEDs) dalam perawatannya memerlukan
perhatian khusus. Dokter harus mampu
memanajemen efek samping janin terhadap risiko
penyakit ibu yang tidak terkontrol.
Cont…
Selama dua dekade terakhir, banyak perhatian
diarahkan pada masalah penggunaan AED generasi
pertama pada wanita dengan kondisi gangguan
hormonal dan metabolik, interaksi farmakokinetik
dengan kontrasepsi dan masalah terkait
kehamilan, termasuk efek samping pada keturunan.

Valproate (VPA) adalah obat pilihan pertama pada

epilepsi umum, namun obat ini mempunyai efek
teratogenic yang tinggi. Keinginan untuk
menghindari VPA mengakibatkan penggunaan yang
lebih luas dari AED generasi kedua.
Fetal
Adverse
Reaction
Major Congenital Malformation

Beberapa dekade terakhir, AED (Obat

Anti Epilepsi) selalu dikaitkan dengan
meningkatnya risiko cacat pada bayi.
Dalam penelitian yang berbeda,
prevalensi malformasi congenital mayor
pada wanita yang menggunakan AED
berkisar 4-10%
Penelitian yang baru dilakukan melakukan perbandingan
antara obat generasi kedua yang paling banyak digunakan,
LTG (lamotrigin) dengan obat generasi pertama. Terlepas
dari Dosis, frekuensi malformasi adalah sebagai berikut:

Obat Jumlah Data % Kejadian

VPA (Asam Valproat) 1010 9,7
Fenobarbital 217 7,4
CBZ (Carbamazepin) 1402 5,6
LTG (Lamotrigin) 1280 2,9
▪ Penelitian juga menemukan peningkatan malformasi dengan
peningkatan dosis pada saat konsepsi.
▪ Tingkat malformasi terendah ditemukan untuk monoterapi LTG
pada dosis harian di bawah 300 mg (2%; n = 836).
▪ Dari 178 kelahiran hidup, ada tiga (4,8%) utama malformasi di
70 kasus monoterapi.
▪ LTG dan levetiracetam (LEV) muncul memiliki risiko terendah,
TPM menunjukkan peningkatan yang signifikan tingkat
malformasi kongenital utama.
▪ Untuk LTG, telah ditemukan risiko malformasi tidak lebih tinggi
dalam kombinasi dengan CBZ, dibandingkan dengan
monoterapi dengan salah satu obat.
Neurodevelopmental Effect

▪ Paparan VPA (Asam Valproat) pada saat di dalam dalam janin,

menjadi faktor resiko gangguan kognitif pada anak-anak. Paparan
obat ini selama kehamilan, memiliki hasil kognitif paling rendah
pada anak usia 3 tahun bila dibandingkan dengan paparan obat lain.
▪ Hasil penelitian pada obat LTG menunjukan efek samping paling
minimal pada verbal dan nonverbal anak.
▪ Namun, semua obat yang dibandingkan memiliki kemungkinan
berefek dalam mempengaruhi perkembangan saraf.
▪ Penelitian yang dilakukan pada obat LEV/levetiracetam (anak usia
< 2 tahun) dan LTG/Lamotrigini (balita 9-60 bulan) menunjukan
tidak ada efek merugikan pada saraf. Namun, perlu dilakukan
penelitian pada anak-anak dengan usia yang lebih tua.
 Suplementasi asam folat

Suplementasi asam folat sebelum kehamilan dan selama trimester pertama

dianjurkan untuk pengelolaan epilepsi pada kehamilan. studi terbaru
menunjukkan bahwa asam folat dapat mengurangi jumlah keguguran
janin secara spontan pada wanita yang menggunakan AED dan untuk
melindungi terhadap gangguan kognitif pada anak-anak yang terpapar
AED dalam rahim. Namun, masih diperlukan studi lebih lanjut terhadap
efek suplementasi folat, termasuk dosis dan durasi pemakaian. Namun,
untuk mekanismenya masih belum jelas.
Pregnancy Change the
Pharmacokinetics of
AEDs
Beberapa studi farmakokinetik telah mengidentifikasi farktor yang
dapat mengubah farmakokinetik ADE selama masa kehamilan :
▪ Aliran darah ginjal dan laju filtrasi glomerulus meningkat
seperti 50%-80% selama kehamilan. Konsentrasi atau
metabolitnya yang sebagian besar pada ginjal dapat di kurangi.
Efeknya dimulai ketika trimester kedua dan minggu-minggu
terakhir kehamilan.

▪ Perubahan hormonal, peningkatan kadar estrogen, mengarah ke

glukoronidasi obat yang dipercepat. Efek ini tampak meningkat
sepanjang trimester pertama dan kedua, dengan sedikit berubah
pada trismester terakhir. Selain itu beberapa aktivitas enzim CY
P450 meningkat.
Beberapa studi farmakokinetik telah mengidentifikasi farktor yang dapat
mengubah farmakokinetik ADE selama masa kehamilan :
▪ Aliran darah ginjal dan laju filtrasi glomerulus meningkat seperti
50%-80% selama kehamilan. Konsentrasi atau metabolitnya yang
sebagian besar pada ginjal dapat di kurangi. Efeknya dimulai ketika
trimester kedua dan minggu-minggu terakhir kehamilan.

▪ Perubahan hormonal, peningkatan kadar estrogen, mengarah ke

glukoronidasi obat yang dipercepat. Efek ini tampak meningkat
sepanjang trimester pertama dan kedua, dengan sedikit berubah pada
trismester terakhir. Selain itu beberapa aktivitas enzim CY P450
meningkat.

▪ Konsentrasi serum albumin yang berkurang dapat mempengaruhi

AED pro-tein meningkat dengan demikian permbersihan total plasma.

▪ Peningkatan volume plasma dan peningkatan total air tubuh

Dari perubahan di atas, kehamilan-induced dari kinetika AED mungkin
sampai batas tertentu diprediksi oleh farmakologi masing-masing
properti. Namun, faktor potensial lain yang mungkin mempengaruhi
semua di atas adalah konsentrasi serum, dan perbedaan interindividual
yang ditandai baik dalam disposisi obat dan kontrol kejang, membuat
realitas klinis apa pun selain yang sederhana. Misalnya, sering muntah
mengganggu asupan dan penyerapan usus AED dalam kondisi tidak
terduga cara Ketidaktaatan obat karena takut efek berbahaya pada bayi
yang belum lahir mungkin disembunyikan oleh ibu.

Komediikasi dengan enzim-inducing atau enzim-menghambat AED,

yang sendiri mungkin akan mengalami perubahan farmakokinetik,
adalah faktor lain, Karena itu, sulit untuk mengantisipasi apakah dan
bagaimana perubahan terkait kehamilan pada farmakokinetik AED
akan menjadi relevan secara klinis pada pasien individu atau tidak.
Dari perubahan di atas, kehamilan-induced dari kinetika AED mungkin
sampai batas tertentu diprediksi oleh farmakologi masing-masing
properti. Namun, faktor potensial lain yang mungkin mempengaruhi
semua di atas adalah konsentrasi serum, dan perbedaan interindividual
yang ditandai baik dalam disposisi obat dan kontrol kejang, membuat
realitas klinis apa pun selain yang sederhana. Misalnya, sering muntah
mengganggu asupan dan penyerapan usus AED dalam kondisi tidak
terduga cara Ketidaktaatan obat karena takut efek berbahaya pada bayi
yang belum lahir mungkin disembunyikan oleh ibu.

Komediikasi dengan enzim-inducing atau enzim-menghambat AED,

yang sendiri mungkin akan mengalami perubahan farmakokinetik,
adalah faktor lain, Karena itu, sulit untuk mengantisipasi apakah dan
bagaimana perubahan terkait kehamilan pada farmakokinetik AED
akan menjadi relevan secara klinis pada pasien individu atau tidak.
Konsentrasi serum kehamilan sangat penting sebagai nilai
referensi untuk digunakan nanti. Perawatan khusus dijamin
dalam pengobatan gabungan dengan obat yang diketahui
sangat dipengaruhi oleh perubahan farmakokinetik yang
disebabkan oleh kehamilan. Itu juga harus mencatat bahwa
untuk beberapa AED, perubahan yang disebabkan oleh
kehamilan dibalik dalam beberapa minggu postpartum Ini
mungkin juga memerlukan pemantauan obat klinis dan
terapeutik yang ketat dalam hal ini periode untuk menghindari
overdosis.
▪ Pedoman yang diterima secara umum untuk pengobatan epilepsi di
wanita yang ingin hamil dikomendasikan monoterapi pada dosis efektif
terendah
▪ Ketekunan untuk mematuhi nasihat ini dapat meninggalkan beberapa
wanita hamil dengan kontrol kejang yang lemah. Karena konsentrasi
serum AED generasi kedua menurun secara signifikan selama
kehamilan, pengobatan yang efektif minimal sebagai titik awal dapat
menyebabkan kerentanan terhadap kehamilan potensial yang terkait
deteriorasi kejang. Tutup pemantauan hamil pasien, baik secara klinis
dan dengan pengukuran konsentrasi serum AED, umumnya dianjurkan.
▪ Sebuah studi Denmark baru-baru ini menunjukkan bahwa wanita yang
menerima tindak lanjut di klinik khusus memiliki yang lebih rendah
risiko untuk deteriorasi kejang dibandingkan dengan yang pertama
dirujuk setelah pembuahan.
Breast Feeding
▪ Semua AED generasi kedua lolos ke ASI, meskipun untuk derajat
variabel. Pemindahan pasif ke dalam susu umum terjadi pada obat-
obatan dengan mengikat protein rendah.
▪ Konsentrasi ASI-susu dari LTG, GBP dan TPM mencapai atau hampir
mencapai konsentrasi serum ibu dan mungkin menghasilkan tingkat
yang relevan secara klinis pada bayi yang dirawat. Ini tidak hanya
tergantung pada jumlah AED di payudara susu, tetapi juga pada
kapasitas metabolisme anak. Obat itu menjalani glukuronidasi, seperti
LTG, memiliki waktu paruh yang lebih lama bayi yang baru lahir.
Fungsi ginjal juga tidak sepenuhnya berkembang selama yang pertama
minggu setelah lahir. Namun, efek buruk pada anak yang disusui jarang
dilaporkan dan terutama terdiri dari sedasi, senggolan yang buruk dan
gejala serupa yang tidak spesifik
▪ Penggantian satu atau lebih ASI dengan susu formula dapat
mengurangi AED paparan bayi Kemungkinan konsekuensi
jangka panjang dari payudara makan saat mengambil AED
generasi kedua belum diteliti cukup tetapi dalam penelitian
termasuk keturunan wanita menerima LTG, hasil kognitif pada
usia 3 tahun adalah sama dalam ASI seperti pada anak yang tidak
disusui.

▪ Pedoman saat ini umumnya mendorong wanita yang

menggunakan AED untuk menyusui bayi mereka. Namun,
pemantauan klinis yang dekat pada anak dianjurkan.
Focus on
individual
second-
generation
AEDs
 Lamotrigine (LTG)
▪ LTG dimetabolisme secara luas.
▪ Clearance selama kehamilan setidaknya meningkat 2 kali lipat, dan
konsentrasi serum dosis-normal mungkin berkurang 40-60%, tetapi
dengan cepat kembali ke level nonpregnancy dalam 1-2 minggu setelah
melahirkan.
▪ Peningkatan aliran darah ginjal menyebabkan berkurangnya setengah
dari konsentrasi serum LTG.
▪ Peningkatan ekskresi ginjal dari obat yang tidak berubah menjadi
penyebab terjadinya penurunan konsentrasi LTG dengan cepat selama
awal kehamilan.
▪ Setelah melahirkan, konsentrasi serum dapat meningkat dengan cepat
dan dosis mungkin harus disesuaikan untuk menghindari toksisitas pada
ibu serta paparan pada bayi yang menyusui.
Cont…
▪ Meskipun LTG mungkin sulit digunakan selama kehamilan karena profil
farmakokinetiknya, tetapi menjadi pilihan yang relatif aman karena
teratogenisitasnya, dalam rentang dosis yang lebih rendah, dosis harian di
bawah 300 mg tampaknya tidak meningkatkan risiko malformasi.

▪ Masalah lain yang perlu diperhatikan adalah penghentian kontrasepsi

hormonal yang mengandung etinil estradiol dapat menggandakan
konsentrasi serum LTG, membuat kadar LTG tinggi pada saat pembuahan
dan pada minggu pertama kehamilan menjadi kritis.

▪ LTG lolos ke ASI dan dapat menghasilkan rasio konsentrasi plasma bayi /
ibu 2,9-46,2%. Akumulasi LTG pada bayi mungkin karena kapasitas
glukoronidasi rendah hingga usia 20 bulan.

▪ Mengingat meluasnya penggunaan obat ini, pemberian ASI dapat

dianggap aman. Namun, disarankan untuk hati-hati dengan LTG dosis
tinggi
 Levetiracetam
▪ Pengikatan protein LEV sangat rendah, sehingga perubahan serum albumin tidak
mempengaruhi konsentrasi serumnya.
▪ Seperempat dari dosis oral dimetabolisme dalam darah, sementara dua pertiga
biasanya ditemukan tidak berubah dalam urin.
▪ Clearance dari LEV meningkat secara signifikan selama kehamilan dan
penurunan konsentrasi serum 40% dari konsentrasi awal.
▪ peningkatan ekskresi karena peningkatan aliran darah ginjal. Peningkatan hidrolisis
perifer juga dapat terjadi, tetapi ini belum diselidiki.
▪ Kadar serum kembali normal dalam minggu pertama setelah kehamilan.
▪ LEV diekskresikan ke dalam ASI dalam jumlah yang cukup besar dan rasio
konsentrasi serum susu/serum ibu sekitar 1. Namun, konsentrasi serum yang diukur
pada anak yang diberi ASI tampaknya tidak mencapai nilai klinis yang relevan
karena mereka kebanyakan tetap di bawah 10-15 μmol / L. tidak ditemukan
adverse reaction pada anak yang mendapat ASI sejauh ini.
 Oxcarbazepine (OXC)
▪ Setelah pemberian oral, OXC segera dan hampir seluruhnya
dimetabolisme menjadi monohidroksikarbazepin yang aktif
secara farmakologis, yang kemudian tereliminasi sebagai
glucuronide
▪ Pengikatan protein monohydroxycarbazepine adalah sekitar
40%
▪ Konsentrasi serum monohydroxycarbazepine 36% lebih
rendah selama kehamilan, dibandingkan dengan sebelum
atau sesudah kehamilan disebabkan peningkatan kadar
estrogen dan ekskresi ginjal
▪ Penurunan konsentrasi dalam darah berkorelasi dengan
perburukan keadaan kejang
Cont…

▪ Setelah pemberian, konsentrasi dalam darah akan kembali

pada keadaan sebelum kehamilan dalam beberapa minggu
▪ Pada keadaan menyusui, hanya pada dua kasus yaitu
konsentrasi obat dalam darah bayi tetap rendah pada rasio
0,5-1 bagian.
▪ Tidak ada efek buruk pada bayi tersebut
 Topiramate (TPM)
▪ Hanya 20-30% dosis TPM dimetabolisme; sisanya ditemukan
tidak berubah dalam urin
▪ Hal tersebut disebabkan peningkatan aliran darah selama
kehamilan menyebabkan peningkatan eliminasi oleh ginjal,
sehingga menurunkan konsentrasi TPM
▪ Data awal menunjukkan peningkatan risiko untuk kongenital
mayor malformasi (kelainan bentuk pada bayi), terutama dapat
menyebabakan bibir sumbing dan hipospadia (kelainan pada
penis)
▪ TPM berperan menyebabkan penurunan berat badan pada bayi
yang dilahirkan
▪ Bayi yang diberi ASI, memiliki konsentrasi TPM yang sangat
rendah, dan tidak ada efek samping yang terjadi
Gabapentin & Pregabalin
• GBP dan PGB tidak dimetabolisme, tetapi dieliminasi
dalam bentuk tidak berubah oleh ginjal. Aliran darah ginjal
meningkat 50-80% selama kehamilan, tetapi konsentrasi
serum menurun.
• Pada bayi baru lahir waktu paruh 14 jam sedangkan pada
orang dewasa waktu paruh 5-7 jam. Hal tersebut karen
fungsi ginjal yang belum sempurna pada minggu-minggu
pertama bayi dilahirkan. Rasio konsentrasi plasma meternal
sekitar 1, dan dosis bayi 1,3–3,8% dari dosis ibu.
Konsentrasi plasma bayi sekitar 6-12% dari sang ibu.
• Tidak ada efek buruk yang disebabkan oleh GBP pada bayi
dan ibu menyusui, sehingga obat tersebut aman digunakan.
 Zonisamide (ZNS)
▪ Hanya 40-50% terikat protein dan mengalami beberapa jalur
biotransformasi oleh hati. Dosis oral dari 15-30% muncul tidak
dirubah dalam urin. Menurunnya konsentrasi serum albumin
diharapkan tidak mempengaruhi kinetika ZNS.
▪ Dalam kasus yang dilaporkan, dosis harian harus ditingkatkan dari
200 hingga 300 mg untuk mengontrol kejang.
▪ Laporan lain tentang duamkasus menggambarkan peningkatan
konsentrasi serum zns dari 17,5 dan 18,9 μg / ml saat melahirkan
hingga 23,3 dan 25,5 μg / ml pada 9 hari postpartum.
▪ Efek teratogenik ZNS, malformasi ditemukan dalam 2 kasus zns
yang digabungkan dengan aed generasi pertama, tetapi tidak
dalam 4 kasus monoterapi.
 Other nower AEDs
Eslicarbazepine (ESL) obat tunggal generasi ketiga AED. Obat ini
dapat dengan cepat dikonversi ke S-enansiomer dari
monohidroksikarbazepin yang aktif secara farmakologis. Konsentrasi
serum yang lebih rendah dari S-enansiomer tampaknya dibutuhkan
yang mungkin dapat memberikan keuntungan selama kehamilan.
Kemungkinan perubahan dari kinetika ESL selama kehamilan sejauh
ini belum diteliti secara terpisah. Namun, sepertinya, mirip dengan
rasemat (lihat paragraf di OXC), konsentrasi serum akan menurun.
Cont…
▪ Penggunaan obat generasi kedua lainnya seperti tiagabine,
vigabatrin, felbamate, stiripentol dan rufnamide, serta obat
generasi ketiga retigabine dan lacosamide hadir terutama terbatas
untuk pengobatan epilepsy yang susah untuk dikontrol atau dalam
sindrom khusus (vigabatrin: sindrom Barat; stiripentol: sindrom
Dravet; rufnamide: Lennox-Gastaut sindroma). Data tentang
farmakokinetik dalam kehamilan, mereka potensi teratogenik,
berpengaruh pada ASI dan efek perkembangan saraf pada janin
sangat terbatas atau tidak ada. Jadi, penggunaannya pada wanita
hamil tidak dianjurkan sampai saat ini.
▪ Lacosamide untuk sebagian besar diekskresikan dan tidak berubah
dalam urin ,sedangkan retigabine dibersihkan dari tubuh melalui
beberapa jalur, N-asetilasi, klirens ginjal dan glukuronidasi
(terutama oleh UGT1A4). Perlu dilakukan pengawasan selama
kehamilan jika menggunakan kedua obat tersebut.
 Rekomendasi Praktisi
• Berikan infromasi lengkap terkait risiko dan manfaat AED
• Pertimbangkan penggunaan AED yang memiliki risiko rendah
Sebelum terhadap janin pada dosis efektif paling rendah
• Pastikan kepatuhan pasien & ukur kadar AED (kadar referensi)
Konsepsi • Jika penggunaan kontrasepsi hormonal dihentikan saat
menggunakan LTG, turunkan dosis LTG.
• Berikan suplemen asam folat

• Ukur kadar serum AED segera setelah dipastikan hamil

Selama • Monitor kadar serum AED setiap bulan dan pantau pasien secara
klinis
Kehamilan • Tingkatkan dosis sebesar 25% apabila kadar serum AED berada
jauh di bawah nilai kadar referensi

• Jika kadar serum AED mencapai kadar referensi beberapa

minggu setelah kelahiran, dosis AED diturunkan secara bertahap
• Monitor ibu dan anak secara klinis terutama ketika penggunaan
Setelah LTG dosis tinggi
Kelahiran • Jika kadar serum AED tinggi, ukur kadar serum bayi yang
diberikan ASI terutama pada penggunaan LTG. Usahakan kadar
serum AED pada bayi berada di bawah MEC (batasi pemberian
ASI).
▪ Penggunaan AED generasi kedua
oleh pasien hamil semakin
meningkat, karena generasi pertama
memilik efek samping menurunkan
efektivitas kontrasepsi hormonal.

▪ Obat-obatan yang dimetabolisme

oleh UGT atau terkena ekskresi
Kesimpulan
ginjal langsung. Konsentrasi serum
LTG menurun lebih dar 50%, LEV
sebesar 40%, OXC dan TPM
sebesar 30-40%.

▪ Ekskresi ginjal meningkat secara

signifikan selama trimester pertama
dan aktivitas UGT secara bertahan
meningkat pada trimester kedua.
 Expert Commentary
▪ Observasional pada pasien adalah satu-satunya cara untuk menilai
reaksi merugikan obat janin manusia. Karena frekuensi rendah umum
malformasi utama dan banyaknya faktor perancu, ratusan atau bahkan
ribuan kehamilan dengan paparan monoterapi diperlukan untuk
menarik kesimpulan yang tegas.

▪ Namun, studi LTG pada kehamilan telah memberikan wawasan

tentang mekanisme di balik efek perubahan fisiologis terkait
kehamilan pada kinetika AED

▪ Meskipun beberapa jawaban mengenai obat generasi kedua yang

paling banyak digunakan sudah mulai muncul, melanjutkan
pendaftaran sangat penting untuk mendapatkan pengalaman sistematis
dengan berbagai novel AED. Hasil kognitif pada keturunan serta
kehadiran fitur dismorfik membutuhkan lebih banyak perhatian ilmiah.
Cont…
▪ Farmakokinetik AED generasi kspin-offedua selama kehamilan
lebih mudah dipelajari, paling tidak karena perubahan fisiologis
dasar yang disebabkan oleh kehamilan sudah diketahui dengan
baik

▪ Beberapa studi farmakokinetik dari AED generasi kedua pada

kehamilan merupakan penelitian pada pasien yang terdaftar.
Sebagian besar penelitian ini telah membahas LTG, novel AED
yang paling banyak digunakan. Dengan demikian, studi tentang
AED generasi kedua yang lebih jarang digunakan seperti GBP,
TPM atau ZNS jarang atau hilang. Namun, studi LTG pada
kehamilan telah memberikan wawasan tentang mekanisme di
balik efek perubahan fisiologis terkait kehamilan pada kinetika
AED
 Pandangan 5 Tahun

• Popularitas AED generasi pertama pada wanita usia subur

menurun, sedangkan penggunaan AED generasi kedua terus
berkembang. Laporan risiko AED generasi kedua mulai muncul.
Baru-baru ini yang menjadi perhatian adalah
neuroderelomental, gangguan perkembangan pada anak yang
disebabkan oleh AED tersebut.

• AED ideal untuk wanita usia subur belum diidentifikasi.

Meskipun profil keamanan LTG tampak baik, penggunaan pada
wanita muda masih sulit karena interaksinya dengen estrogen,
endogen serta eskogen. Saat ini posisi LTG sebagai AED yang
palig sering digunakan pada wanita usia subur
19 Oktober 2018