International Journal of Antimicrobial Agents 26 (2005) 343–356

Review
Antimicrobial activity of flavonoids
T.P. Tim Cushnie, Andrew J. Lamb∗
School of Pharmacy, The Robert Gordon University, Schoolhill, Aberdeen AB10
1FR, UK

Abstrak

Flavonoid mana-mana dalam sel fotosintesis dan biasanya ditemukan dalam buah, sayuran, kacang-
kacangan, biji-bijian, batang, bunga, teh, anggur, propolis dan madu. Selama berabad-abad, olahan
mengandung senyawa ini sebagai prinsipal fisiologis konstituen aktif telah digunakan untuk
mengobati penyakit manusia. Semakin, kelas ini produk alami menjadi subjek penelitian anti-infeksi,
dan banyak kelompok telah diisolasi dan diidentifikasi struktur flavonoid yang memiliki antijamur,
aktivitas antivirus dan antibakteri. Selain itu, beberapa kelompok telah menunjukkan sinergi antara
flavonoid aktif serta antara flavonoid dan kemoterapi yang ada. Laporan kegiatan di bidang
penelitian flavonoid antibakteri secara luas bertentangan, mungkin karena variasi antar dan intra-
assay dalam kerentanan pengujian. Namun, beberapa penyelidikan berkualitas tinggi telah meneliti
hubungan antara struktur flavonoid dan aktivitas antibakteri dan ini sejalan dekat. Selain itu,
sejumlah kelompok peneliti telah berusaha untuk menjelaskan mekanisme antibakteri tindakan
flavonoid yang dipilih. Kegiatan quercetin, misalnya, telah setidaknya sebagian disebabkan
penghambatan girase DNA. Ini juga telah mengusulkan agar sophoraflavone G dan (-) -
epigallocatechin gallate menghambat fungsi membran sitoplasma, dan yang licochalcones A dan C
menghambat metabolisme energi. Flavonoid lain yang mekanisme aksi telah diteliti meliputi
robinetin, myricetin, apigenin, rutin, galangin, 2,4,2? -trihydroxy-5? -methylchalcone dan
lonchocarpol A. Senyawa ini merupakan lead baru, dan studi masa depan dapat memungkinkan
pengembangan agen antimikroba farmakologi diterima atau kelas agen.

© 2005 Elsevier BV dan International Society of Kemoterapi. All rights reserved.

Kata kunci: Flavonoid; antijamur; antivirus; antibakteri; Struktur-kegiatan; Mekanisme kerja

* Sesuai penulis. Tel .: +44 1224 262 526; fax: +44 1224 262 555.

Alamat e-mail: a.lamb@rgu.ac.uk (A.J. Lamb).

1 Pendahuluan

Resistensi terhadap agen antimikroba telah menjadi semakin masalah global yang penting dan
mendesak. Dari 2 juta orang-orang yang mendapatkan infeksi bakteri di rumah sakit AS setiap tahun,
70% kasus sekarang melibatkan strain yang resistan terhadap setidaknya satu obat [1]. Sebuah
penyebab utama keprihatinan di Inggris adalah methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA),
yang berada di lowlevels satu dekade lalu tetapi nowaccounts untuk Ca.50% dari semua isolat S.
aureus [2]. Investasi dan penelitian besar di bidang anti-infeksi sekarang sangat dibutuhkan jika krisis
kesehatan masyarakat harus dihindari.

Modifikasi Struktural obat antimikroba yang resistensi telah mengembangkan telah terbukti menjadi
cara yang efektif memperpanjang umur agen antijamur seperti azoles [3], agen antivirus seperti non-
nucleoside reverse transcriptase inhibitor [4], dan berbagai agen antibakteri termasuk? -lactams dan
kuinolon [5]. Hal ini tidak mengherankan kemudian, bahwa dalam menanggapi resistensi
antimikroba, farmasi besar perusahaan cenderung memusatkan upaya mereka pada peningkatan
agen antimikroba dalam kelas didirikan [6]. Namun, dengan portofolio kemoterapi saat ini tersedia,
telah mengakui bahwa peneliti mendapatkan dekat dengan akhir permainan dalam hal struktur
induk perubahan. Panggilan Oleh karena itu telah dibuat untuk pengembangan kelas baru obat yang
bekerja di situs target yang berbeda untuk mereka digunakan saat ini [7,8].

Rancangan obat rasional tidak selalu menghasilkan efektif antimikroba. Di masa lalu, inhibitor enzim
ampuh memiliki telah berhasil dirancang dan disintesis tetapi mereka hanya aktivitas antibakteri
sederhana, mungkin karena kompleks isu penyerapan obat oleh sel. Skrining empiris yang luas
entitas kimia untuk aktivitas antimikroba merupakan strategi alternatif untuk pengembangan obat-
obatan baru. Produk alami telah menjadi sangat kaya sumber agen anti-infeksi, unggul, misalnya,
penisilin pada tahun 1940, tetrasiklin pada tahun 1948 dan glikopeptida di 1955 [9]. Tinjauan berikut
akan memeriksa antimikroba aktivitas flavonoid, sebuah kelas produk alami memiliki beragam sifat
farmakologi. Senyawa dengan antijamur, antivirus dan aktivitas antibakteri masing-masing akan
dibahas pada gilirannya, dengan penekanan khusus pada orang-orang flavonoid dengan aktivitas
antibakteri.

2 Flavonoid: kejadian, fungsi, struktur dan nomenklatur

Flavonoid mana-mana di fotosintesis sel dan Oleh karena itu terjadi secara luas di kerajaan
tumbuhan [10]. mereka ditemukan dalam buah, sayuran, kacang-kacangan, biji-bijian, batang dan
bunga sebagai serta teh, anggur [11], propolis dan madu [12], dan mewakili konstituen umum dari
diet manusia [13]. Di AS, asupan makanan sehari-hari flavonoid campuran diperkirakan berada di
kisaran 500-1000 mg, tetapi angka ini bisa setinggi karena beberapa gram untuk orang-orang
melengkapi diet mereka dengan flavonoid atau obat herbal yang mengandung flavonoid [14].

Fungsi flavonoid dalam bunga adalah untuk memberikan warna menarik untuk menanam penyerbuk
[11,15]. Dalam daun, senyawa ini semakin dipercaya untuk mempromosikan fisiologis kelangsungan
hidup tanaman, melindunginya dari, misalnya, jamur patogen dan radiasi UV-B [13,15]. Selain itu,
flavonoid terlibat dalam photosensitisation, transfer energi, tindakan hormon pertumbuhan
tanaman dan pengatur pertumbuhan, kontrol respirasi dan fotosintesis, morfogenesis dan
penentuan jenis kelamin [11,13].

Fitur struktural dasar senyawa flavonoid adalah 2-fenil-benzo [?] Pyrane atau inti flavane, yang
terdiri dari dua cincin benzena (A dan B) dihubungkan melalui sebuah heterosiklik pyrane cincin (C)
(Gambar 1). [16]. Flavonoid dapat diklasifikasikan menurut asal biosintesis. Beberapa kelas, misalnya
chalcones, flavanon, flavan-3-ols dan flavan-3,4-diol, keduanya perantara dalam biosintesis serta
produk akhir yang dapat terakumulasi dalam jaringan tanaman. Kelas lainnya adalah hanya dikenal
sebagai produk akhir biosintesis, misalnya anthocyanidins, proanthocyanidins, flavones dan
flavonols. Dua kelas tambahan flavonoid adalah mereka di mana 2-fenil rantai sisi flavanone
isomerises ke posisi 3, sehingga menimbulkan isoflavon dan isoflavonoid terkait. Neoflavonoid
terbentuk melalui isomerisasi lanjut ke 4 Posisi [13]. Struktur kelas utama flavonoid adalah diberikan
pada Gambar. 2 Struktur senyawa tertentu dalam kelas-kelas ini yang memiliki aktivitas antimikroba
dan yang dibahas dalam ulasan ini dirangkum dalam Tabel 1.

Flavonoid individu dapat diberikan nama dalam tiga berbeda cara. Nama Trivial bekerja secara
ekstensif dan kadang-kadang mengindikasikan kelas flavonoid atau sumber tanaman. Sebagai
contoh, nama yang diakhiri dengan 'inidin' bisa menunjukkan suatu anthocyanidin, nama yang
diakhiri dengan 'Etin' umumnya menunjukkan flavonol, dan senyawa TRICIN dan hypolaetin telah
diekstrak dari tanaman milik Triticum genera dan Hypolaena. Flavonoid juga diberi nama dengan
cara semi-sistematis berdasarkan nama sepele seperti flavon atau chalcone sebagai struktur induk,
mis 3,5,7,3’,4’ -pentahydroxyflavone Atau 3,3’,4’,5,7-pentahydroxyflavone. Terakhir, flavonoid
mungkin diberi nama kimia sistematis, mis 3,4-dihidro-2-phenyl- 2H-1-benzopyran untuk flavan,
tetapi metode ini rumit dan jarang digunakan [13]. Dalam review ini, nama sepele akan sedapat
mungkin digunakan.

3 Obat properti dari flavonoid

Semakin, flavonoid menjadi subjek medis penelitian. Mereka telah dilaporkan memiliki banyak
manfaat properti, termasuk aktivitas anti-inflamasi, estrogen aktivitas, penghambatan enzim,
aktivitas antimikroba [10,13], Kegiatan antiallergic, aktivitas antioksidan [11], aktivitas pembuluh
darah dan aktivitas sitotoksik antitumor [15]. Untuk kelompok senyawa dari struktur yang relatif
homogen, flavonoid menghambat sejumlah membingungkan dan berbagai eukariotik enzim dan
memiliki berbagai sangat macam kegiatan. Dalam kasus penghambatan enzim, ini telah didalilkan
terjadi karena interaksi enzim dengan bagian-bagian yang berbeda dari molekul flavonoid, mis
karbohidrat, cincin fenil, fenol dan benzopyrone cincin [10]. Beberapa ulasan telah ditulis pada
interaksi antara flavonoid dan mamalia sel, termasuk artikel yang komprehensif oleh Harborne dan
Williams [15] dan Middleton et al. [20]. Tinjauan ekstensif pada biokimia dan signifikansi medis
flavonoid juga baru saja diproduksi oleh Havsteen [21].

4. Sejarah penggunaan flavonoid dalam pengobatan antimikroba

Selama berabad-abad, persiapan yang mengandung flavonoid sebagai utama konstituen aktif secara
fisiologis telah digunakan oleh dokter dan berbaring penyembuh dalam upaya untuk mengobati
manusia penyakit [10]. Misalnya, tanaman Tagetes minuta (mengandung quercetagetin-7-
arabinosyl-galactoside) telah digunakan secara luas dalam obat rakyat Argentina untuk mengobati
penyakit menular [22]. Sifat penyembuhan propolis (atau 'tzori' di Ibrani) disebut seluruh Perjanjian
Lama [23], dan balsem ini diresepkan oleh Hippocrates (460-377 SM) n Yunani Kuno untuk
pengobatan luka dan bisul [24].

Sifat antimikroba dari propolis telah dikaitkan konten flavonoid yang tinggi dan khususnya kehadiran
flavonoid galangin dan pinocembrin [12,25-27]. Huangchin (Scutellaria baicalensis) adalah contoh
lain. ini jamu telah digunakan secara sistemik maupun topikal untuk ribuan tahun di China untuk
pengobatan periodontal abses dan luka mulut yang terinfeksi. The flavon baicalein adalah dilaporkan
sebagian besar bertanggung jawab untuk antimikroba tanaman ini efek [28].

5. Toksisitas flavonoid

Ia telah mengemukakan bahwa karena flavonoid secara luas didistribusikan dalam tanaman pangan
dan minuman dan sebelumnya telah telah digunakan dalam pengobatan tradisional, mereka
cenderung memiliki toksisitas minimal. Namun, keluarga ini senyawa memiliki beragam berbagai
kegiatan dalam sel mamalia [14,20] dan di konfirmasi vivo efek samping mereka akan diperlukan
untuk evaluasi penuh kegunaan praktis mereka di bidang obat modern [29] .Mengingat bahwa
selektivitas flavonoid untuk enzim eukariotik tampaknya bervariasi dari senyawa untuk senyawa
[15,20], penelitian seperti itu perlu menilai toksisitas phytochemical ini secara individual.

6 Aktivitas antijamur flavonoid

Karena kemampuan luas flavonoid untuk menghambat perkecambahan spora patogen tanaman,
mereka telah diusulkan untuk digunakan melawan patogen jamur manusia [15]. Sebuah baru
flavanone terprenilasi baru-baru ini terisolasi dari Eysenhardtia semak Texana telah diidentifikasi
sebagai 5,7,4? -trihydroxy-8- metil-6- (3-metil [2-butenil]) - (2S) -flavanone dan ditampilkan memiliki
aktivitas terhadap patogen oportunistik Candida albicans [30]. The flavonoid 7-hidroksi-3, 4?? -
(methylenedioxy) flavan, terisolasi dari Terminalia bellerica buah kulit, juga telah terbukti memiliki
aktivitas terhadap C. albicans [31] .Dua newflavones dari Artemisia Giraldi, diidentifikasi sebagai
6,7,4 -trihydroxy-3, 5 dan 5,5 -dimethoxyflavone???? - dihidroksi-8,2, 4 -trimethoxyflavone,
bersama-sama dengan 5,7,4??? - trihidroksi-3?, 5? -dimethoxyflavone telah dilaporkan kepada
Kegiatan pameran terhadap Aspergillus flavus [32], spesies jamur yang menyebabkan penyakit
invasif pada imunosupresi pasien [33]. Kegiatan propolis terhadap dermatofit dan Candida spp. telah
dikaitkan setidaknya sebagian untuk isinya tinggi flavonoid [34]. Galangin, sebuah flavonol yang
umum ditemukan dalam sampel propolis [24], telah terbukti memiliki aktivitas penghambatan
terhadap Aspergillus tamarii, A. flavus, Sphaerospermum Cladosporium, Penicillium digitatum dan
Penicillium italicum [35].

7 Kegiatan Antiviral flavonoid

Sebuah wilayah baru-baru ini penelitian yang menarik tertentu aktivitas penghambatan jelas
beberapa flavonoid terhadap human immunodeficiency virus (HIV). Sampai saat ini, sebagian besar,
jika tidak semua penyelidikan telah involvedwork dengan pandemi HIV 1 saring dan enzim tersebut.
Dalam studi vitro telah menunjukkan bahwa baicalin menghambat infeksi HIV-1 dan replikasi.
penghambatan HIV-1 masuk ke dalam sel mengekspresikan CD4 dan kemokin co-reseptor [36], dan
antagonisme dari HIV-1 reverse transcriptase [37] oleh flavon O-glikosida telah dibuktikan oleh Li
dan rekan. Baicalein [38], dan robustaflavone hinokiflavone [39] juga telah terbukti dapat
menghambat HIV-1 reverse transcriptase, karena memiliki beberapa catechin, tapi catechin
menghambat polimerase DNA lain dan interaksi mereka dengan HIV-1 enzim karena itu dianggap
non-spesifik di alam [40]. Selain itu, telah ditunjukkan bahwa beberapa flavonoid, termasuk
demethylated GardenDi A dan 3,2? -dihydroxyflavone, Menghambat HIV-1 proteinase [41].
Robinetin, myricetin, baicalein, quercetagetin [42] dan quercetin 3-O (2 ?? - galloyl) -? - L-
arabinopyranoside [43] menghambat HIV-1 integrase, meskipun ada kekhawatiran bahwa
penghambatan enzim HIV oleh quercetagetin dan myricetin non-spesifik [44]. Ini juga telah
melaporkan bahwa flavonoid chrysin, acacetin dan apigenin mencegah HIV-1 aktivasi melalui
mekanisme baru yang mungkin melibatkan penghambatan transkripsi virus [45]. Menariknya, dalam
studi yang dilakukan oleh Hu dan rekan, chrysin dilaporkan memiliki indeks terapeutik tertinggi dari
21 alam dan 13 flavonoid sintetis terhadap HIV-1 [46]. Beberapa kelompok peneliti telah menyelidiki
hubungan antara struktur flavonoid dan aktivitas penghambatan terhadap HIV-1 dan enzim yang
[39,41,42,44,46]. Selanjutnya, pada Setidaknya dua kelompok telah mengusulkan mekanisme
tindakan untuk HIV-1 enzim penghambatan [41,42].

Flavonoid juga memiliki aktivitas penghambatan terhadap varietas virus lainnya. Misalnya, Selway
melaporkan quercetin itu, Morin, rutin, dihydroquercetin, dihydrofisetin, leucocyanidin, pelargonidin
klorida dan catechin memiliki aktivitas melawan hingga tujuh jenis virus, termasuk herpes simpleks
virus (HSV), pernapasan syncytial virus, virus polio dan Sindbis virus [11,47]. Mekanisme antivirus
Usulan tindakan meliputi penghambatan polimerase virus dan pengikatan virus asam nukleat atau
protein virus kapsid [47]. Selain flavonoid yang disebutkan di atas, tiga proanthocyanidins dari
Pavetta owariensis (dengan kesamaan struktural untuk proantosianidin A2 dan cinnamtannin B1 dan
B2) telah terbukti memiliki aktivitas terhadap HSV dan coxsackie B virus [48,49]. Ini juga telah
menunjukkan bahwa dua dari flavonoid yang ditemukan dalam propolis, chrysin dan kaempferol,
menghambat replikasi virus HSV, coronavirus manusia dan rotavirus [50]. Baru-baru ini, yang
galangin flavonol telah dilaporkan memiliki signifikan aktivitas antivirus terhadap HSV dan coxsackie
B virus [51].

Meskipun alami flavonoid dengan antivirus Kegiatan telah diakui sejak tahun 1940-an, hanya dalam
25 tahun terakhir bahwa upaya telah dilakukan untuk sintetis memodifikasi flavonoid untuk
meningkatkan aktivitas antivirus. Salah satu senyawa disintesis tersebut 6,4? -dichloroflavan.
Namun, meskipun menunjukkan kuat aktivitas in vitro, senyawa ini terbukti berhasil dalam uji klinis
[11].

Sinergisme telah dibuktikan antara berbagai kombinasi dari flavones dan flavonols. Sebagai contoh,
kaempferol dan showsynergy luteolin melawan HSV. Ia telah mengemukakan bahwa iswhypropolis
ini lebih aktif daripada komponen individu senyawa [52]. Sinergisme juga telah dilaporkan antara
flavonoid dan agen antivirus lainnya. Quercetin, untuk Misalnya, mempotensiasi efek dari 5-etil-2? -
dioxyuridine [11] dan asiklovir [53] terhadap HSV dan pseudorabies infeksi. Apigenin juga
meningkatkan aktivitas antivirus asiklovir terhadap virus ini [53].

8 Aktivitas antibakteri flavonoid

8.1. Laporan flavonoid memiliki kegiatan antibakteri

Aktivitas antibakteri flavonoid sedang semakin didokumentasikan. Ekstrak mentah dari tanaman
dengan sejarah digunakan dalam obat rakyat telah diputar di vitro untuk aktivitas antibakteri oleh
banyak kelompok penelitian. Flavonoidrich ekstrak tanaman dari spesies Hypericum [54], Capsella
[55] dan Chromolaena [55] telah dilaporkan memiliki aktivitas antibakteri. Banyak persiapan
fitokimia lainnya dengan kandungan flavonoid tinggi juga telah dilaporkan menunjukkan aktivitas
antibakteri [22,56-63]. Propolis telah dianalisis pada banyak kesempatan juga, dan sampel yang
mengandung tinggi konsentrasi flavonoid sering dilaporkan menunjukkan aktivitas antibakteri
[12,25-27,50,64].

Banyak kelompok penelitian telah satu langkah lebih lanjut dan baik diisolasi dan diidentifikasi
struktur flavonoid yang memiliki aktivitas antibakteri, atau diukur aktivitas flavonoid yang tersedia
secara komersial. Contoh seperti flavonoid adalah apigenin [65-73], galangin [35,74-77],
pinocembrin [78,79], ponciretin [80,81], genkwanin [66,82], sophoraflavanone G dan turunannya
[29,83-85], naringin dan naringenin [29,60,86,87], epigallocatechin gallate dan turunannya [74,88-
95], luteolin dan luteolin 7- glukosida [69,73,96], quercetin, 3-O-methylquercetin dan berbagai
glikosida kuersetin [60,65,72,87,97-102] dan kaempferol dan turunannya
[60,65,74,76,87,98,100,103]. Flavon Lainnya [32,60,74,104-107], glikosida flavon [86108109],
isoflavon [110111], flavanon [29,30,78,79,104,111-114], isoflavanones [115], isoflavans [116],
flavonol [74114117], glikosida flavonol [86,118-120] dan chalcones [79104111121] dengan
antibakteri Kegiatan juga telah diidentifikasi.

Beberapa peneliti telah melaporkan sinergi antara alami terjadi flavonoid dan agen antibakteri
lainnya terhadap strain resisten dari bakteri. Contoh ini termasuk epicatechin gallate [122-125] dan
sophoraflavanone G [83,84]. Setidaknya satu kelompok telah menunjukkan sinergi antara flavonoid
dengan aktivitas antibakteri [126]. Lain telah sintetis dimodifikasi flavones alam dan dianalisis
mereka untuk aktivitas antibakteri [94,127-131]. untuk Misalnya, Wang dan rekan telah
dikomplekskan 5-hidroksi 7,4? -dimethoxyflavone Dengan sejumlah logam transisi dan menunjukkan
bahwa proses ini meningkatkan aktivitas antibakteri [130]. Kelompok lain melaporkan peningkatan
antibakteri aktivitas 3-methyleneflavanones ketika cincin B yang terkandung brom atau klor
substituen [131]. dua penelitian kelompok telah menggambarkan penggunaan flavonoid in vivo.
dalam sebuah studi oleh Vijaya dan Ananthan, pemberian oral baik 142,9 mg / kg quercetin atau
214,3 mg / kg quercetrin dilindungi marmut melawan infeksi Shigella induksi yang membunuh
hewan kontrol tidak diobati [132]. Baru-baru ini, Dastidar dan rekan kerja melaporkan bahwa injeksi
intraperitoneal baik 1.58 mg / kg sophoraisoflavone A atau 3.16 mg / kg 6,8- diprenylgenistein
memberikan perlindungan yang signifikan pada tikus menantang dengan ~9.5 × 108 unit pembentuk
koloni (CFUs) dari Salmonella typhimurium [110].

8.2. Perbedaan antara laporan aktivitas antibakteri flavonoid

Ketika laporan aktivitas antibakteri flavonoid adalah dibandingkan, hasil muncul banyak
bertentangan (Tabel 2). Sebagai contoh, itu diterbitkan bahwa apigenin tidak memiliki aktivitas
terhadap S. aureus pada konsentrasi hingga 128 g / mL [72]; penelitian terpisah pada tahun yang
sama melaporkan bahwa flavon tersebut menghambat pertumbuhan 15 strain MRSA dan 5 sensitif
strain S. aureus pada konsentrasi antara 3,9? g / mL dan 15,6? g / mL [73]. Dari Tabel 2 dapat dilihat
bahwa seperti perbedaan mungkin dapat dikaitkan pada kesempatan untuk berbeda tes yang
digunakan (mis [65,70] dan [72,73]). banyak tes yang berbeda digunakan dalam penelitian flavonoid,
termasuk teknik agar pengenceran [29], kertas disk yang assay difusi [115], metode lubang-plate
difusi [22], difusi silinder Metode [60], teknik kaldu macrodilution [71] dan teknik kaldu mikrodilusi
[134]. Secara khusus, tes mengandalkan difusi flavonoid tes tidak dapat memberikan handal ukuran
kuantitatif dari aktivitas antibakteri karena ampuh flavonoid antibakteri mungkin memiliki tingkat
rendah difusi [32]. Namun, jelas dari Tabel 2 bahwa faktor-faktor tambahan terlibat dalam
menyebabkan perbedaan ini karena bahkan kelompok menggunakan uji yang sama memperoleh
hasil yang bertentangan (misalnya [67,96] dan [67,72]). Inkonsistensi tersebut mungkin karena
variasi dalam setiap uji. Misalnya, kelompok yang berbeda menggunakan teknik pengenceran agar
menggunakan ukuran yang berbeda dari inokulum bakteri [81,86]. Dalam sebuah laporan oleh
Komite Nasional Klinik Standar Laboratorium (NCCLS), inokulum sizewas dianggap satu variabel yang
paling penting dalam kerentanan testing [135]. Perlu dicatat bahwa banyak kelompok pengujian
aktivitas antibakteri flavonoid belum dihitung tes suspensi bakteri [60115] dan lain-lain belum
bahkan standar ukuran inokulum yang tidak dikalkulasikan mereka [35,56,76,90,97]. Dari karya yang
diterbitkan jelas bahwa, selain ukuran inokulum, ada banyak variabel lain faktor untuk setiap jenis
uji. Ini termasuk volume kaldu atau agar [90116], jenis kaldu atau agar [86,92], ukuran sumur
[56,60], ukuran disk kertas [57,65], strain dari bakteri tertentu spesies yang digunakan [69,72] dan
masa inkubasi [90116]. Baru-baru ini, seperangkat pedoman diterbitkan untuk agar standar
pengenceran, kaldu macrodilution dan kaldu metode mikrodilusi [136]. Hal ini dapat membantu
mengurangi jumlah bertentangan laporan aktivitas antibakteri flavonoid di masa depan. Namun, itu
akan tetap perlu mempertimbangkan dengan hati-hati tambahan variabel seperti pelarut yang
digunakan untuk melarutkan flavonoid uji [116118]. Hal ini sebelumnya telah menunjukkan curah
hujan yang terjadi ketika flavonoid yang dipilih dilarutkan dalam organik pelarut dan diencerkan
dengan larutan polar netral [75]. Pengendapan flavonoid dalam konsentrasi hambat minimum (MIC)
assay mungkin menyebabkan kontak berkurang antara sel bakteri dan molekul flavonoid dan dapat
menyebabkan palsu laporan negatif dari aktivitas antibakteri. Juga, di benar eksperimen terkontrol,
curah hujan flavonoid bisa disalahartikan sebagai pertumbuhan bakteri dan selanjutnya negatif palsu
Hasil dapat dicatat sebagai konsekuensinya. struktural perubahan flavonoid seperti galangin dalam
pelarut alkali adalah masalah lain untuk dipertimbangkan [75]. Jika garam flavonoid terbentuk dan
ini telah meningkat atau menurun potensi dibandingkan dengan struktur induk, ini dapat
mengakibatkan palsu laporan positif / negatif aktivitas antibakteri. variabel lain Perlu dicatat
termasuk apakah flavonoid uji diperoleh dari sumber komersial atau alami [35,74] dan yang
perusahaan [74,75] / produk alami [71,72] senyawa berasal dari

8.3. Hubungan struktur-aktivitas untuk aktivitas antibakteri flavonoid

Beragam berbagai fungsi sel dipengaruhi oleh flavonoid dalam sistem eukariotik didokumentasikan
dengan baik [10,20]. meskipun telah ada relatif sedikit penelitian ke dalam mekanisme aktivitas
antibakteri flavonoid yang mendasari, informasi dari literatur yang diterbitkan menunjukkan bahwa
senyawa yang berbeda dalam kelas ini phytochemical dapat menargetkan komponen yang berbeda
dan fungsi sel bakteri [137-139]. Jika ini adalah kasus ini, cukup mengejutkan bahwa sejumlah kecil
kelompok yang telah meneliti hubungan antara struktur flavonoid dan aktivitas antibakteri
(dirangkum di bawah ini) telah mampu mengidentifikasi fitur struktural umum di antara aktif
senyawa. Namun, sangat mungkin bahwa antibakteri individu flavonoid memiliki beberapa target
seluler, bukan dari satu situs tertentu tindakan. Atau, umum ini struktural Fitur mungkin hanya
diperlukan untuk flavonoid untuk mendapatkan kedekatan atau penyerapan ke dalam sel bakteri.
Tsuchiya dan rekan berusaha untuk mendirikan sebuah struktur- Hubungan aktivitas untuk flavanon
dengan mengisolasi nomor dari berbeda diganti senyawa dan menentukan mereka MIC terhadap
MRSA [29]. Studi mereka menunjukkan bahwa 2, 4 -?? Atau 2?, 6? -dihydroxylation Dari cincin B dan
5,7-dihydroxylation dari Sebuah cincin dalam struktur flavanone penting bagi aktivitas anti-MRSA.
Pergantian pada 6 atau 8 posisi dengan kelompok alifatik rantai panjang seperti lavandulyl (5-metil-
2-isopropenyl-hex-4-enil) atau geranyl (trans-3,7-dimetil-2,6- octadienyl) juga meningkatkan
aktivitas [29]. Menariknya, baru-baru ini laporan Stapleton dan rekan menunjukkan bahwa substitusi
dengan C8 dan rantai C10 juga meningkatkan antistaphylococcal aktivitas flavonoid milik flavan-
yang Kelas 3-ol [94].

Osawa et al. menilai aktivitas sejumlah struktural flavonoid yang berbeda termasuk flavon, flavanon,

isoflavon dan isoflavanones berdasarkan agar cakram kertas difusi assay [115]. Itwas menunjukkan
bahwa 5-hydroxyflavanones dan 5-hydroxyisoflavanones dengan satu, dua atau tiga tambahan
gugus hidroksil pada 7, 2? dan 4? posisi menghambat pertumbuhan Streptococcus mutans dan
Streptococcus sobrinus. Hasil ini berkorelasi baik dengan orang-orang dari Tsuchiya dan rekan [29].
Juga dilaporkan oleh Osawa dan rekan bahwa 5-hydroxyflavones dan 5-hydroxyisoflavones dengan
tambahan gugus hidroksil pada 7 dan 4? posisi tidak menunjukkan kegiatan ini penghambatan [115]
.Namun, ketika Sato et al. diperiksa dua isoflavon dengan gugus hidroksil pada 5, 2? dan 4? posisi
menggunakan uji pengenceran agar, penghambatan intensif Kegiatan terdeteksi terhadap berbagai
streptokokus spesies [107]. Thismaysuggest itu hidroksilasi pada posisi 2? penting untuk kegiatan.
Atau, kurangnya aktivitas terdeteksi oleh Osawa et al. hanya mungkin karena difusi miskin dari
flavon dan isoflavon (dibandingkan dengan flavanon dan isoflavanones) melalui medium.

Sebuah kertas baru-baru ini lebih lanjut [104] juga melaporkan pentingnya gugus hidroksil pada
posisi 5 dari flavanon dan flavon untuk aktivitas terhadap MRSA, mendukung temuan sebelumnya
Tsuchiya et al. [29]. Lebih lanjut menyatakan bahwa chalcones lebih efektif terhadap MRSA dari
flavanon atau flavones, dan bahwa gugus hidroksil pada 2? Posisi penting bagi antistaphylococcal
yang aktivitas senyawa ini. gugus metoksi dilaporkan secara drastis menurunkan aktivitas antibakteri
flavonoid [104]. Pentingnya hidroksilasi pada 2? posisi aktivitas antibakteri chalcones adalah
didukung oleh karya sebelumnya dari Sato dan rekan, yang menemukan bahwa 2,4,2 -trihydroxy-5 -
methylchalcone dan 2,4,2??? - trihydroxychalcone menghambat pertumbuhan 15 strain
streptokokus kariogenik [140].

Seperti disebutkan sebelumnya, Ward dan rekan disintesis sejumlah turunan halogenasi dari 3-
methyleneflavanone [131]. Pergantian dari cincin B adalah ditemukan untuk meningkatkan aktivitas
antibakteri, dengan 3 -chloro, 4?? - kloro dan 4? -bromo Analog masing-masing menjadi sekitar dua
kali lebih efektif sebagai senyawa induk mereka terhadap S. aureus, dan empat kali lebih aktif
terhadap Enterococcus faecalis. Juga, 2?, 4? Derivatif -dichloro dipamerkan empat untuk delapan
kali lipat peningkatan aktivitas terhadap S. aureus dan twoto sebuah peningkatan empat kali lipat
terhadap E. faecalis. Sebaliknya, 3-metilen-6-bromoflavanone adalah kurang kuat dibandingkan
orang tua senyawa dan penulis menyarankan bahwa halogenasi cincin A dapat mengurangi aktivitas
[131]. Jelas, bagaimanapun, akan diperlukan untuk mempersiapkan analog dengan substitusi pada
posisi A-ring lain sebelum ini bisa dikatakan dengan kepastian. Dalam chalcones, fluorination tidak
pula klorinasi pada posisi 4 dari cincin B dilaporkan mempengaruhi potensi antibakteri secara
signifikan [104]. Sekali lagi, bagaimanapun, analog struktural lainnya dari kelas ini flavonoid akan
perlu disintesis dan diperiksa sebelum efek halogenasi pada aktivitas antibakteri bisa benar dinilai.

8.4. Sifat aktivitas flavonoid: bakteriostatik atau bakterisida?

Beberapa kelompok peneliti telah berusaha untuk menentukan apakah kegiatan flavonoid bersifat
bakteriostatik atau bakterisida dengan melakukan studi waktu-membunuh. Dalam percobaan
tersebut, epigallocatechin gallate [89], galangin [75] dan 3-O-octanoyl- (+) - katekin [94] telah
terbukti menyebabkan pengurangan 1000 kali lipat atau lebih dalam jumlah yang layak dari MRSA-
YK, S. aureus NCTC6571 dan EMRSA-16, masing-masing. Thiswould segera tampaknya menunjukkan
bahwa flavonoid mampu bakterisida aktivitas. Namun, baru-baru ini menunjukkan bahwa 3-O-
octanoyl - (-) - epicatechin menginduksi pembentukan pseudomulticellular agregat baik dalam
antibiotik yang sensitif dan strain resisten antibiotik S. aureus [94]. Jika fenomena ini diinduksi oleh
senyawa lain dalam flavonoid kelas (dan liposomal studi menunjukkan bahwa ini adalah kasus untuk
epigallocatechin gallate [88]), pertanyaan diajukan mengenai interpretasi hasil dari studi waktu-
membunuh. mungkin bahwa flavonoid tidak membunuh sel-sel bakteri tetapi hanya menginduksi
pembentukan bakteri agregat dan dengan demikian mengurangi jumlah CFUs dalam jumlah yang
layak.

8.5. Mekanisme antibakteri aksi berbagai flavonoid

8.5.1. Penghambatan sintesis asam nukleat

Dalam sebuah penelitian menggunakan prekursor radioaktif, Mori dan rekan menunjukkan bahwa
sintesis DNA sangat terhambat oleh flavonoid dalam Proteus vulgaris, sementara sintesis RNA adalah
paling terpengaruh di S. aureus [138]. Flavonoid menunjukkan ini Kegiatan yang robinetin, myricetin
dan (-) - epigallocatechin. Protein dan lipid sintesis juga terpengaruh tetapi untuk yang lebih rendah
batas. Para penulis menyarankan bahwa cincin B dari flavonoid mungkin memainkan peran dalam
interkalasi atau ikatan hidrogen dengan susun basis asam nukleat dan bahwa hal ini dapat
menjelaskan tindakan hambat pada DNA dan RNA sintesis [138].

Ohemeng et al. disaring 14 flavonoid dari berbagai struktur untuk aktivitas penghambatan terhadap
Escherichia coli DNA gyrase, dan untuk aktivitas antibakteri terhadap Staphylococcus epidermidis, S.
aureus, E. coli, S. typhimurium dan Maltophilia Stenotrophomonas [68]. Ditemukan bahwa E. coli
Girase DNA dihambat untuk luasan yang berbeda dengan tujuh senyawa, termasuk quercetin,
apigenin dan 3,6,7,3, 4?? - pentahydroxyflavone. Menariknya, dengan pengecualian 7,8-
dihydroxyflavone, penghambatan enzim terbatas senyawa-senyawa dengan B-cincin hidroksilasi
[68141]. The penulis mengusulkan bahwa mengamati aktivitas antibakteri tujuh flavonoid adalah
karena sebagian penghambatan mereka DNA gyrase. Namun, karena tingkat antibakteri aktivitas
dan inhibisi enzim tidak selalu berkorelasi, mereka juga menyarankan bahwa mekanisme lain yang
terlibat [68].

Baru-baru ini, Plaper dan rekan melaporkan bahwa quercetin berikatan dengan subunit gyrB E.
coliDNAgyrase dan menghambat aktivitas enzyme'sATPase [142]. enzim mengikat ditunjukkan
dengan mengisolasi E. coli girase DNA dan mengukur quercetin fluoresensi di hadapan dan tidak
adanya dari subunit gyrase. Situs flavonoid mengikat mendalilkan tumpang tindih dengan orang-
orang dari ATP dan novobiocin, karena Selain senyawa ini mengganggu quercetin fluoresensi.
Penghambatan aktivitas ATPase gyrB oleh kuersetin juga ditunjukkan dalam uji ATPase digabungkan.
ini penelitian ini sesuai dengan temuan sebelumnya Ohemeng et al. [68] dan mendukung saran
bahwa quercetin dunia aktivitas antibakteri terhadap E. coli mungkin setidaknya sebagian
disebabkan penghambatan girase DNA.

When screening produk alami untuk jenis II topoisomerase inhibitor, Bernard dan rekan kerja
menemukan bahwa glikosilasi flavonol rutin sangat efektif [143]. senyawa ini aktivitas antibakteri
dipamerkan terhadap E. coli permeabel regangan (strain mana alel envA1 telah dimasukkan
[144145]). Menggunakan tes enzim dan teknik dikenal sebagai chromotest SOS, itu menunjukkan
bahwa rutin selektif dipromosikan E. coli topoisomerase tergantung IV DNA pembelahan,
topoisomerase menghambat tergantung IV decatenation aktivitas dan diinduksi respon SOS dari E.
coli regangan. Kelompok ini menyarankan bahwa karena topoisomerase IV adalah penting untuk
kelangsungan hidup sel, topoisomerase rutin diinduksi Pembelahan DNA IV-dimediasi mengarah ke
respon SOS dan penghambatan pertumbuhan E. coli sel [143].

Dalam laboratorium kami sendiri, S. tahan-4-kuinolon aureus strain terbukti memiliki peningkatan
kerentanan ke galangin flavonol dibandingkan dengan lainnya 4-quinolonesensitive dan strain
resisten [146]. Menariknya, jenis virus ini memiliki substitusi asam amino yang berbeda (serin ke
prolin) pada posisi 410 dari subunit GrlB. Hal ini menunjukkan bahwa topoisomerase IV dan gyrase
relatif homolog enzim yang terlibat dalam mekanisme antibakteri tindakan dari galangin. Jelas,
bagaimanapun, lebih bekerja dengan mutan strain dan enzim dimurnikan akan diperlukan sebelum
ini dapat diverifikasi.

8.5.2. Penghambatan fungsi membran sitoplasma

Sebuah tim peneliti yang sebelumnya telah menemukan sophoraflavanone G memiliki aktivitas
antibakteri intensif terhadap MRSA dan streptokokus [83-85] baru-baru ini melaporkan upaya untuk
menjelaskan mekanisme kerja flavanone ini [139]. Pengaruh sophoraflavanone G pada membran
fluiditas dipelajari dengan menggunakan membran Model liposomal dan dibandingkan dengan
flavanone naringenin kurang aktif, yang tidak memiliki 8-lavandulyl dan 2? -hydroxyl kelompok. pada
konsentrasi sesuai dengan nilai-nilai MIC, sophoraflavanone G ditunjukkan untuk meningkatkan
polarisasi fluoresensi dari liposom secara signifikan. Peningkatan ini mengindikasikan adanya
perubahan membran fluiditas di hidrofilik dan hidrofobik daerah, menunjukkan bahwa
sophoraflavanone G mengurangi fluiditas lapisan luar dan dalam membran. naringenin juga
dipamerkan efek membran tetapi pada konsentrasi yang lebih tinggi. Korelasi antara aktivitas
antibakteri dan gangguan membran disarankan untuk mendukung teori bahwa sophoraflavanone G
menunjukkan antibakteri aktivitas dengan mengurangi fluiditas membran sel bakteri [139].

Kelompok lain, ikigai dan rekan, melakukan penelitian pada (-) - epigallocatechin gallate, sebuah
katekin kuat antibakteri ditemukan dalam teh hijau. Katekin adalah kelompok flavonoid yang
tampaknya memiliki aktivitas yang lebih besar terhadap Gram-positif bakteri dibandingkan Gram-
negatif [88]. Dalam studi ini, liposom lagi-lagi digunakan sebagai membran bakteri model, dan itu
epigallocatechin gallate menunjukkan bahwa induksi kebocoran kecil molekul dari ruang
intraliposomal. agregasi adalah juga mencatat dalam liposom diobati dengan senyawa. The Oleh
karena itu kelompok menyimpulkan bahwa katekin terutama bertindak dan merusak membran
bakteri. Tidak diketahui bagaimana Kerusakan ini terjadi tetapi dua teori diajukan. Pertama, catechin
dapat mengusik para bilayers lipid dengan langsung menembus mereka dan mengganggu fungsi
penghalang. Atau, katekin dapat menyebabkan fusi membran, proses yang Hasil kebocoran bahan
intramembran dan agregasi. Menariknya, kelompok ini juga menunjukkan kebocoran yang
disebabkan oleh epigallocatechin gallate secara signifikan lebih rendah ketika membran liposom
disusun mengandung negatif dibebankan lipid. Oleh karena itu disarankan bahwa rendah catechin
kerentanan bakteri Gram-negatif mungkin pada setidaknya sebagian disebabkan oleh adanya
lipopolisakarida bertindak sebagai penghalang [88].

Seperti disebutkan sebelumnya, Stapleton dan rekan menemukan bahwa substitusi rantai withC8
andC10 meningkat antibakteri kegiatan yang dipilih flavan-3-ols (catechin). kelompok pergi ke
showthat sel dari isolat MRSA klinis diperlakukan dengan (-) - gallate epicatechin dan 3-O-octanoyl -
(+) - katekin, masing-masing, dipamerkan cukup dan sangat peningkatan tingkat pelabelan dengan
neon selektif permeabel noda iodida propidium. Selain itu, ketika sel-sel S. aureus yang tumbuh di
hadapan baik (-) - gallate epicatechin atau 3- O-octanoyl - (-) - epicatechin dan diperiksa oleh
transmisi mikroskop elektron, mereka menunjukkan untuk membentuk pseudomulticellular agregat
[94]. Karya ini merupakan substansial maju dalam pengembangan katekin sebagai antibakteri agen
dan memberikan dukungan untuk argumen ikigai bahwa catechin bertindak dan kerusakan
membran bakteri.

Hal ini juga telah ditunjukkan oleh Sato dan rekan yang yang 2,4,2 chalcone? -trihydroxy-5? -
methylchalcone menginduksi kebocoran 260 nm menyerap zat dari S. mutans. Penelitian ini secara
umum menunjukkan kebocoran intraseluler bahan seperti nukleotida, dan penulis menyarankan
agar 2,4,2? -trihydroxy-5? -methylchalcone Diberikannya antibakteri efek dengan mengubah
permeabilitas membran sel dan fungsi membran merusak [140].

Selain itu, efek galangin pada sitoplasma integritas dalam S. aureus telah diteliti dengan mengukur
hilangnya kalium intern [147]. Ketika kepadatan sel yang tinggi S. aureus diinkubasi selama 12 jam
dalam media yang mengandung 50? G / mL flavonol itu, penurunan 60 kali lipat dalam jumlah dari
CFUs tercatat dan sel-sel kehilangan ca. 20% lebih banyak kalium dari bakteri kontrol tidak diobati.
Data ini sangat menyarankan galangin yang menyebabkan kerusakan membran sitoplasma dan
kalium kebocoran. Apakah kerusakan galangin membran langsung, atau tidak langsung sebagai
akibat dari autolisis atau dinding sel kerusakan dan lisis osmotik, masih harus dibentuk namun [147].

Dalam penyelidikan tindakan antimikroba propolis, Mirzoeva dan koleganya menunjukkan bahwa
salah satu penyusunnya flavonoid, quercetin, menyebabkan peningkatan permeabilitas membran
bakteri batin dan disipasi potensial membran [148]. Gradien elektrokimia proton melintasi membran
sangat penting bagi bakteri untuk mempertahankan kapasitas sintesis forATP, transportasi membran
dan motilitas. Mirzoeva et al. menyarankan bahwa efek propolis pada permeabilitas membran dan
membran potensial Mei berkontribusi besar terhadap aktivitas antibakteri secara keseluruhan dan
dapat menurunkan resistensi sel untuk antibakteri lain agen. Ia berpikir bahwa ini mungkin
menjelaskan sinergis Efek yang terjadi antara propolis dan antibiotik lain seperti sebagai tetrasiklin
[148] dan ampisilin [149]. Kelompok ini juga menunjukkan bahwa flavonoid quercetin dan
naringenin secara signifikan menghambat motilitas bakteri, menyediakan lebih bukti bahwa
kekuatan motif proton terganggu. bakteri motilitas dan kemotaksis dianggap penting dalam virulensi
karena mereka memandu bakteri ke situs mereka kepatuhan dan invasi. Mirzoeva et al.
menyarankan bahwa Antimotility tersebut kerja komponen propolis mungkin memiliki penting peran
dalam penghambatan patogenesis bakteri dan pengembangan infeksi [148]. Kegiatan membran
sitoplasma terdeteksi untuk quercetin oleh Mirzoeva dan rekan kerja mungkin merupakan salah satu
mekanisme tambahan antibakteri thatwas tindakan diduga hadir di antara sevenDNA senyawa
flavonoid gyrase penghambat diuji oleh Ohemeng dan rekan [68].

8.5.3. Penghambatan metabolisme energi

Haraguchi dan rekan baru-baru ini melakukan penyelidikan ke modus antibakteri aksi dua
retrochalcones (licochalcone A dan C) dari akar Glycyrrhiza inflata [137]. Flavonoid ini menunjukkan
aktivitas penghambatan terhadap S. aureus dan Micrococcus luteus tetapi tidak terhadap E. coli, dan
dalam tes awal licochalcone A terhambat penggabungan prekursor radioaktif ke makromolekul
(DNA, RNA dan protein). Kelompok ini hipotesis bahwa licochalcones dapat mengganggu
metabolisme energi dalam cara yang mirip dengan antibiotik pernafasan penghambat, karena energi
yang dibutuhkan untuk penyerapan aktif berbagai metabolit dan untuk biosintesis makromolekul
[137]. Menariknya, yang licochalcones ditemukan menghambat kuat konsumsi oksigen di M. luteus
dan S. aureus tetapi tidak dalam E. coli, yang berkorelasi baik dengan spektrum diamati antibakteri
aktivitas. Kelompok ini lebih lanjut menunjukkan bahwa licochalcones A dan C secara efektif
menghambat NADH-sitokrom c reduktase, tapi tidak sitokrom c oksidase atau NADH-CoQ reduktase.
Oleh karena itu disarankan bahwa situs penghambatan ini retrochalcones adalah antara coq dan
sitokrom c dalam bakteri pernapasan rantai transpor elektron [137].

Merck Research Laboratories baru-baru ini melaporkan bahwa flavanone lonchocarpol A

menghambat sintesis makromolekul di Bacillus megaterium. Menggunakan prekursor radioaktif, itu
menunjukkan thatRNA, DNA, cellwall dan sintesis protein semua dihambat pada konsentrasi sama
dengan nilai MIC [150]. Ini mungkin merupakan contoh lain dari flavonoid yang mengganggu
metabolisme energi.

9. Penutup

Berkenaan dengan produk alami, secara umum diterima bahwa phytochemical kurang ampuh anti-
infeksi dari agen berasal dari mikroba, antibiotik yaitu [48] .Namun, newclasses obat antimikroba
sangat dibutuhkan dan flavonoid mewakili satu set novel lead. Optimasi Masa Depan ini senyawa
melalui perubahan struktural dapat allowthe pembangunan dari antimikroba diterima secara
farmakologi agen atau sekelompok agen. Data yang ada struktur-aktivitas menyarankan bahwa
mungkin mungkin, misalnya, untuk mempersiapkan antibakteri flavanone kuat dengan mensintesis
senyawa dengan halogenasi dari cincin B serta lavandulyl atau geranyl substitusi dari cincin A. Juga,
perlu dicatat bahwa kemajuan pesat yang dibuat terhadap penjelasan dari jalur biosintesis flavonoid
[151] akan segera memungkinkan produksi struktur analognya flavonoid aktif melalui manipulasi
genetik. Penapisan analog ini mungkin mengarah pada identifikasi senyawa yang cukup ampuh
untuk menjadi berguna sebagai anti jamur, antivirus atau antibakteri kemoterapi. Selain perubahan
struktural flavonoid antimikroba lemah dan cukup aktif, penyelidikan mekanisme aksi senyawa ini
kemungkinan menjadi daerah produktif penelitian. seperti Informasi dapat membantu dalam
optimalisasi senyawa timbal aktivitas, memberikan fokus perhatian toksikologi dan membantu
dalam mengantisipasi perlawanan. Juga, karakterisasi dari interaksi antara flavonoid antimikroba
dan situs target mereka berpotensi dapat memungkinkan desain secondgeneration inhibitor.