MAKALAH SINTESIS OBAT

ANESTESI LOKAL LIDOKAIN

Disusun Oleh : KELOMPOK 4

Anggota:

RISDA PAUJIAH

RIZQAH

SAUDA RIZHA ASTRIANI

SUCI LESTARI

SURYATI

YULIANITA PRATIWI INDAH LESTARI

PROGRAM STUDI S-1 FARMASI

SEKOLAH TINGGI FARMASI MUHAMMADIYAH TANGERANG
2015
 BAB I

PENDAHULUAN

Obat bius lokal/anastesi lokal atau yang sering disebut pemati rasa adalah
obat yang menghambat hantaran saraf bila digunakan secara lokal pada jaringan
saraf dengan kadar yang cukup. Anastetika lokal atau zat-zat penghalang rasa
setempat adalah obat yang pada penggunaan lokal merintangi secara reversible
penerusan impuls-impuls saraf ke SSP dan dengan demikian menghilangkan atau
mengurangi rasa nyeri, gatal-gatal, rasa panas atau dingin.

Obat bius lokal mencegah pembentukan dan konduksi impuls saraf. Tempat
kerjanya terutama di selaput lender. Di samping itu anastesi lokal mengganggu
fungsi semua organ dimana terjadi konduksi/transmisi dari beberapa impuls.
Artinya anestesi lokal mempunyai efek yang penting terhadap SSP, ganglion
otonom, cabang-cabang neuromuskular dan semua jaringan otot.

Sejak tahun 1892 dikembangkan pembuatan anastetika lokal secara sintesis

dan yang pertama adalah prokain dan benzokain pada tahun 1905, yang disusul oleh
banyak derivat lain seperti tetrakain, butakain dan cinchokain. Kemudian muncul
anastetika modern seperti lidokain (1947), mepivakain (1957), prilokain (1963),
dan bupivakain (1967).

Obat-obat anestetik local mempengaruhi semua sel tubuh, tapi mempunyai

predileksi khusus pada jaringan saraf. Pengaruh utamanya adalah memblok
hantaran saraf bila mengadakan kontak dengan suatu neuron. Obat anastetika local
bergabung dengan protoplasma saraf dan menghasilkan analgesia (blok hantaran
impuls nyeri) dangan mencegah terjadinya depolarisasi dengan cara menghambat
masuknya ion sodium (Na+). Sifat blok ini disebut ‘nondepolarizing block’. Reaksi
ini bersifat reversible dan fungsi fisiologis saraf tersebut akan kembali sempurna
seperti sediakala setelah blok berakhir.
 Intensitas dan luasnya blok analgesia tergantung dari tempat, volume total
dan konsentrasi obat anestetika local dan kemampuan penetrasi obat anestetika
local tersebut. Umumnya obat-obat anestetika local adalah ‘ hydrophilic amino
group’ yang bergabung dengan rantai ‘lyphophilic aromatic residue’. Obat
anestetika local adalah sintesis (kecuali kokain) mengandung nitrogen, bereaksi
basa dan rasanya pahit. Obat anestetika lokal merupakan garam hidroklorik atau
asam sulfirat. Garam ini membebaskan asam kuat namun iritasi jaringan minimal
karena kemampuan ‘buffer’ yang kuat dari tubuh.

LIDOKAIN

Lidokain (Xylocaine/Lignocaine) adalah obat anestesi lokal kuat yang

digunakan secara luas dengan pemberian topikal dan suntikan. Lidokain disintesa
sebagai anestesi lokal amida oleh Lofgren pada tahun 1943. Ia menimbulkan
hambatan hantaran yang lebih cepat, lebih kuat, lebih lama dan lebih ekstensif
daripada yang ditimbulkan oleh prokain. Tidak seperti prokain, lidokain lebih
efektif digunakan secara topikal dan merupakan obat anti disritmik jantung dengan
efektifitas yang tinggi. Untuk alasan ini, lidokain merupakan standar pembanding
semua obat anestesi lokal yang lain. Tiap mL mengandung: 2– (Dietilamino) – N –
(2,6 – dimetil fenil) asetamida hidroklorida.

a. Nama Kimia
Lidokain memiliki:
Nama kimia: 2-(diethylamino)-2′,6′-acetoxylidide monohydrochloride
monohydrate.
Nama IUPAC: 2-(diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide
Nama lain: lignokain.
b. Struktur Kimia

c. Formula (Penyusun)
C14H22N2O

d. Khasiat
Lidokain ialah obat anestesi lokal yang banyak digunakan dalam bidang
kedokteran oleh karena mempunyai awitan kerja yang lebih cepat dan bekerja
lebih stabil dibandingkan dengan obat-obat anestesi lokal lainnya. Obat ini
mempunyai kemampuan untuk menghambat konduksi di sepanjang serabut
saraf secara reversibel, baik serabut saraf sensorik, motorik, maupun otonom.
Kerja obat tersebut dapat dipakai secara klinis untuk menyekat rasa sakit atau
impuls vasokonstriktor menuju daerah tubuh tertentu.
 Lidokain mampu melewati sawar darah otak dan diserap secara cepat dari
tempat injeksi. Dalam hepar, lidokain diubah menjadi metabolit yang lebih
larut dalam air dan disekresikan ke dalam urin. Absorbsi dari lidokain
dipengaruhi oleh beberapa faktor, antara lain tempat injeksi, dosis obat, adanya
vasokonstriktor, ikatan obat, jaringan, dan karakter fisikokimianya.
 BAB II

REAKSI KIMIA

Strategi untuk proses sintetis:

Lidokain akan disiapkan melalui sintesis linear tiga langkah mulai dari 2,6-
dimethylnitrobenzene. Pengurangan 2,6-dimethylnitrobenzene 1 dengan tiga
ekivalen stannous klorida (SnCl2) menghasilkan amonium garam 2. Hal ini sangat
penting bahwa campuran reaksi asam kuat selama reaksi ini karena pengurangan
nitrobenzena menggunakan reagen mengurangi berbeda dan kondisi dapat membeli
berbagai kelompok fungsional: nitroso, hidroksilamin (debu seng, pH 4), azoxy
(natrium arsenit), azo (seng, basa lemah), atau Hydrazo (seng, sangat dasar). Dalam
pengaturan industri, sering besi atau timah dengan klorida Asam digunakan sebagai
pengganti stannous klorida karena zat besi dan timah yang lebih murah, namun
pengurangan memakan waktu lebih lebih lama. Di bagian pemeriksaan reaksi,
amonium garam 2 direaksikan dengan kalium berair solusi hidroksida,
membebaskan bebas 2,6-dimetilanilin 3 dalam reaksi asam-basa.

Reaksi dari 3 dengan bifunctional α-kloroasetil klorida menyebabkan α-kloro-2,6-

dimethylacetanilide 4. Sebuah kelebihan sedikit asam klorida digunakan untuk
memastikan konversi lengkap amina ke amida. Pembentukan amida adalah hasil
dari reaktivitas secara signifikan lebih tinggi (~ 106 kali) dari asil klorida atas alkil
klorida. Penambahan larutan natrium asetat menghindari pembentukan HCl yang
akan protonate bereaksi 3 menyebabkan ia untuk bersama-endapan dengan produk
yang diinginkan 4.
Pada langkah terakhir, dietilamina melakukan substitusi nukleofilik (SN2) pada
alkil klorida yang tersisa. Diethylamine berfungsi baik sebagai nukleofil untuk
membentuk lidokain 5, dan pemulung asam, yang menyebabkan pembentukan
NH2Et2 + Cl- dalam reaksi ini. Karena dietilamina bukan nukleofil yang sangat
kuat, digunakan dalam kelebihan di sini untuk meningkatkan hasil dan
mempercepat reaksi. Amina bereaksi kemudian dihapus oleh ekstraksi dengan air.
Ekstraksi air lidokain dengan asam memisahkan bereaksi chloroanilide 4 dan
lidokain tersebut. Setelah penambahan basa kuat seperti berair kalium hidroksida,
lidokain mentah diperoleh.
Keselamatan (Safety):
Asam asetat glasial, asam klorida pekat dan 8 M KOH sangat korosif. 2,6-
dimethylnitrobenzene dan 2,6-dimetilanilin karsinogen yang sangat beracun dan
dicurigai. Kloroasetil klorida adalah lachrymator dan seharusnya hanya ditangani
di bawah tenda. Bereaksi hebat dengan air. Diethylamine adalah cairan korosif
dan mudah terbakar. Dietil eter sangat mudah terbakar dan karenanya harus
dijauhkan dari permukaan yang panas dan api terbuka. Jauhkan semua botol
ditutup jika tidak diperlukan! Hindari kontak apapun dari setiap senyawa ini
dengan kulit dan mata dan menghirup uap. Siram daerah yang terkena dampak
dengan air dan bilas dengan larutan natrium bikarbonat encer. Pakai sarung tangan
dan bekerja di tenda (laboraturium dengan lemari asam).
 BAB III

PROSEDUR UNTUK SINTESIS

1. Sintesis 2,6-dimetilanilin (3)

a. Larutkan 15 g SnCl2 • 2H2O di dalam 27 mL asam klorida pekat. Jika perlu,
panaskan campuran dengan lembut.
b. Tambahkan larutan ini dalam satu bagian ke dalam larutan 3 mL 2,6-
dimethylnitrobenzene di 34 mL asam asetat glasial.
c. Aduk campuran yang dihasilkan dan kemudian biarkan hingga selama 15
menit sebelum menempatkan campuran ke dalam penangas es.
d. Kumpulkan endapan yang dibentuk oleh filtrasi vakum.
e. Tempatkan endapan basah diperoleh di atas dalam gelas dan tambahkan 20
ml air.
f. Menetralisir campuran asam dengan hati-hati menambahkan 8 M kalium
hidroksida berair dengan pengadukan terus menerus sampai dasar lakmus.
g. Tempatkan campuran dalam es bath.
h. Setelah pendinginan sampai suhu kamar, ekstrak campuran tiga kali dengan
dietil eter.
i. Gabungkan lapisan organik dan mencucinya dua kali dengan air dan sekali
dengan air garam.
j. Keringkan lapisan organik anhidrat kalium karbonat.
k. Tuang jauh dari agen pengeringan dan menguapkan dietil eter dari kering,
preweighed labu menggunakan rotary evaporator.
l. Residu berminyak akan menjadi produk mentah Anda 3. Mendapatkan dan
merekam informasi berikut:
1.) deskripsi produk mentah (warna, keadaan fisik, dll)
2.) Berat mentah / persen yield
2. Sintesis α-kloro-2,6-dimethylacetanilide (4)
a. Larutkan 3 di 17 ml asam asetat glasial. Tambah 1,1 setara (berdasarkan
mol 3) dari α-kloroasetil
klorida untuk solusi ini.
b. Panaskan solusi untuk 40-50 oC selama sepuluh menit untuk
menyelesaikan reaksi.
c. Atas pendinginan, tambahkan larutan ~ 3.3 g natrium asetat trihidrat dalam
67 mL air dan kemudian menempatkan dihasilkan
campuran dalam penangas es.
d. Kumpulkan endapan dengan filtrasi vakum. Bilas filter cake dengan
berlebihan jumlah air untuk menghilangkan asam asetat. Adalah penting
bahwa produk benar-benar bebas dari asam asetat setelah langkah ini.
e. PH bilasan air individu dapat diperiksa dengan kertas lakmus
untuk menentukan apakah produk tersebut asam bebas. Memungkinkan
untuk produk untuk udara kering pada kaca arloji sampai berikutnya
pertemuan.
f. Ada kemungkinan yang masuk akal bahwa Anda tidak akan mendapatkan
endapan seperti dijelaskan di atas. Jika hal ini terjadi,
Anda dapat mencoba "penyemaian" menggunakan sampel kecil dari
produk otentik dari teman sekelas.
g. Jika ini tidak berhasil, memeriksa TLC untuk memastikan bahwa Anda
telah membentuk produk dan menyusun pemeriksaan ekstraktif yang akan
memisahkan anilin bereaksi 3 dari produk yang diinginkan 4. (Pastikan
Anda memahami bagaimana melakukan ini bahkan jika Anda
mendapatkan endapan di tempat pertama). Setelah pemeriksaan berair dan
penghapusan berikut pelarut, Anda harus mendapatkan yang solid. Jika
tidak, periksa TLC, dengan menggunakan sampel produk otentik dari
teman sekelas sebagai standar. Jika produk muncul relatif murni, Anda
dapat melanjutkan meskipun bahan ini tidak solid.
 Mendapatkan dan merekam informasi berikut:
1.) deskripsi produk mentah (warna, keadaan fisik, dll)
2.) Berat mentah / persen yield
3.) mp (jika padat)
Chem 302L / Su07
4.) analisis TLC
5.) IR (memeriksa keberadaan amida gugus fungsional)

3. Sintesis lidokain; α- (N, N-diethylamino) -2,6-dimethylacetanilide (5).

a. Dalam labu alas bulat, larutkan α-kloro-2,6-dimethylacetanilide 4 di 17
mL toluene.
b. Sebelum terus, tempat beberapa (4 sampai 5) pelat TLC di muka dengan
solusi ini 4. Memberikan tiga jalur dan spot 4 pada "SM" dan "CO-SPOT"
jalur. Anda akan menggunakan pelat ini untuk memantau perkembangan
reaksi ini.
c. Tambahkan tiga ekivalen dietilamina ke labu alas bulat, dan refluks
campuran penuh semangat sampai reaksi selesai.
d. Jumlah waktu yang dibutuhkan untuk reaksi lengkap tergantung pada
banyak faktor tapi kemungkinan akan berlangsung dari lebih dari beberapa
menit sampai beberapa jam.
e. Jika reaksi tidak lengkap bila periode lab Anda berakhir, Anda dapat
stopper reaksi dan refluks untuk waktu tambahan pada periode berikutnya.
Biasanya bentuk endapan putih selama refluks.
f. Setelah pendinginan, mentransfer campuran reaksi ke corong pemisah dan
ekstrak campuran tiga kali dengan air.
g. Selanjutnya, ekstrak lapisan organik dengan dua bagian dari 3 M asam
klorida.
h. Dinginkan air asam gabungan ekstrak dalam penangas es dan kemudian
menambahkan 8 M berair kalium hidroksida perlahan sampai campuran
kuat dasar lagi.
i. Pembentukan tipis, gelap lapisan berminyak berwarna kuning di atas atau
padatan putih diamati pada saat ini.
j. Tempatkan campuran dalam penangas es. Setelah campuran didinginkan,
cobalah untuk memulai kristalisasi final
produk jika tidak ada yang solid telah membentuk pada saat ini.
k. Kumpulkan endapan yang diperoleh dengan penyaringan menggunakan
corong Buchner. Cuci dengan dua kali dengan air dan kemudian tekan
sekering mungkin.
l. Mendapatkan dan merekam informasi berikut:
1. Deskripsi produk mentah (warna, keadaan fisik, dll)
2. Berat mentah / persen yield
3. Analisis TLC
Mengkristal produk mentah dari heksana.
m. Terlepas dari keadaan fisik akhir produk Anda
(Padat atau minyak), mendapatkan dan merekam berikut:
1. deskripsi produk murni (warna, keadaan fisik, dll)
2. murni berat produk / hasil persen
3. keseluruhan (tiga langkah) persen hasil (dari mulai bahan 1)
4. analisis TLC
5. titik leleh (jika padat)
6. IR
7. 1H dan 13C NMR spektrum lidokain akan diberikan kepada Anda.
Serahkan sampel produk akhir Anda.
 BAB IV

PROSEDUR UNTUK IDENTIFIKASI

(ANALISIS PRODUK)

Berikut adalah analisis produk menurut Farmakope Indonesia edisi ketiga:

Lidocainum / Lidocaina / Lidokain

BM 234,34
Lidokaina mengandung tidak kurang dari 99,0% dan tidak lebih dari 101,0%
lidokain, dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan.
Pemerian: serbuk hablur, putih atau semu kuning, bau khas mantap di udara.
Kelarutan: Praktis tidak larut dalam air, sangat mudah larut dalam etanol (95%) dan
dalam kloroform, mudah larut dalam eter dan dalam benzene, larut dalam minyak.
Identifikasi:
A. Spektrum serapan inframerah disperse zat dalam kalium bromida
menunjukkan maksimum hanya pada panjang gelombang yang sama seperti
pada lidokain PK.
B. Lebih kurang 100 mg bahan larutkan dalam 1 ml etanol (95%), tambahlan
10 tetes larutan kobalt (II) klorida, kocok selama lebih kurang 2 menit;
terjadi warna hijau cerah, dan endapan halus.
Jarak lebur: Antara 66⁰ dan 69⁰
Halida pada 10 ml larutan asam yang diperoleh pada uji batas sulfat, tambahkan 1
ml larutan perak nitrat pekat; tidak terjadi kekeruhan.
Sulfat lebih kurang 200 mg larutkan dalam campuran 2 ml asam nitrat encer dan 20
ml air, saring jika perlu. Pada separo filtrat tambahkan 1 ml larutan barium klorida;
tidak terjadi kekeruhan dibandingkan terhadap separo filtrat yang lain.
Logam berat larutkan 200 mg ke dalam campuran 2 ml asam klorida encer dan 25
ml air. Jenuhkan larutan dengan hidrogensulfida; tidak terjadi warna ataupun
endapan.
Susut pengeringan: tidak lebih dari 0,5%; pengeringan dilakukan dalam hampa
udara di atas silikagel selama 24 jam.
Sisa pemijaran: tidak lebih dari 0,1%.
Penetapan kadar: timbang seksama 500 mg, larutkan dalam 40,0 ml asam sulfat 0,1
N, titrasi dengan natrium hidroklorida 0,1 N menggunakan indicator 2 tetes
campuran 3 bagian larutan hijau bromkresol dan 1 bagian larutan metil merah.
1 ml asam sulfat 0,1 N setara dengan 23,43 mg C14H22N2O (lidokain).
Penyimpanan: dalam wadah tertutup baik.
Khasiat dan penggunaan: anastetikum lokal.
 BAB V

DAFTAR PUSTAKA

Mardjono, Mahar. (1995). Farmakologi dan Terapi Edisi 4. Jakarta : Gaya Baru

Mardjono, Mahar. (2007). Farmakologi dan Terapi Edisi 5. Jakarta : Gaya Baru

www.scirbd.com/anestesi-lokal (diakses pada maret 2015)

www.gudangmateri.com/2010/03/farmakologi (diakses pada maret 2015)

DepKes RI. 1979. Farmakope Indonesia Edisi Ketiga. Jakarta: Menteri Kesehatan

DepKes RI. 1979. Farmakope Indonesia Edisi Keempat. Jakarta: Menteri

Kesehatan

http://en.wikipedia.org/wiki/Lidocaine (diakses pada tanggal 27 maret 2015)