JOURNAL READING

“Heat-Stable Carbetocin versus Oxytocin to Prevent Hemorrhage after

Vaginal Birth”

Pembimbing:

dr. Netty Kathrina D, Sp.OG

Disusun oleh:

Iga Nuryanti 1810221036

KEPANITERAAN KLINIK OBSTETRIK DAN GINEKOLOGI

RUMAH SAKIT UMUM DAERAH PASAR MINGGU

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS PEMBANGUNAN NASIONAL “VETERAN” JAKARTA

PERIODE : 22 JULI 2019 – 28 SEPTEMBER 2019

 HALAMAN JUDUL

“Heat-Stable Carbetocin versus Oxytocin to Prevent Hemorrhage after

Vaginal Birth”

Pembimbing:
dr. Hary Purwoko, Sp.OG, K.Fer

Disusun oleh:

Naila Husna Pratami 1710221032

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS PEMBANGUNAN NASIONAL “VETERAN” JAKARTA
KEPANITERAAN KLINIK DEPARTEMEN ILMU KESEHATAN
KANDUNGAN DAN KEBIDANAN
RUMAH SAKIT UMUM DAERAH AMBARAWA
PERIODE 4 MARET 2019 – 11 MEI 2019
 LEMBAR PENGESAHAN

KOORDINATOR KEPANITERAAN ILMU KESEHATAN

KANDUNGAN DAN KEBIDANAN

JOURNAL READING

“Heat-Stable Carbetocin versus Oxytocin to Prevent Hemorrhage after

Vaginal Birth”

Disusun untuk Memenuhi Syarat Mengikuti Ujian Kepaniteraan Klinik

Di Departemen Ilmu Kesehatan Kandungan dan Kebidanan
Rumah Sakit Umum Daerah Ambarawa

Disusun oleh:

Naila Husna Pratami 1710221032

Ambarawa, Maret 2019

Telah dibimbing dan disahkan oleh:
Pembimbing,

dr. Hary Purwoko, SpOG, K.Fer

 Kata Pengantar

Puji dan syukur penulis panjatkan kehadirat Allah SWT atas rahmat dan karunia-Nya
penulis dapat menyelesaikan penulisan journal reading dengan judul “Heat-Stable
Carbetocin versus Oxytocin to Prevent Hemorrhage after Vaginal Birth”
Penulisan journal reading ini merupakan salah satu syarat mengikuti ujian
kepaniteraan klinik Pendidikan Profesi Dokter di Departemen Ilmu Kesehatan Kandungan
dan Kebidanan Rumah Sakit Umum Daerah Ambarawa. Penulis menyampaikan rasa
terimakasih kepada dr. Hary Purwoko, SpOG, K.Fer selaku dokter pembimbing dalam
penulisan journal reading. Penulis juga berterimakasih kepada teman–teman coass yang
membantu dalam pembuatan journal reading ini. Penulis menyadari dalam penyusunan
journal reading ini masih banyak kekurangan sehingga penulis mengharapkan kritik dan
saran yang membangun dari pembaca.
Semoga journal reading ini dapat memberikan pengetahuan kepada pembaca dan
bermanfaat bagi semua pihak yang berkepentingan dalam ilmu kedokteran.

Ambarawa, Maret 2019

Penulis
Carbetocin yang Stabil terhadap Panas Dibandingkan dengan Oksitosin untuk Mencegah
Perdarahan Setelah Melahirkan Pervaginam.

Abstrak
Latar Belakang: Perdarahan postpartum adalah penyebab paling umum pada kematian ibu.
Oksitosin adalah terapi standar untuk pencegahan perdarahan postpartum, tetapi perlu disimpan
di tempat yang dingin, yang tidak tersedia di banyak negara. Dalam sebuah uji coba besar, kami
membandingkan formulasi baru yaitu karbetocin yang stabil terhadap panas dengan oksitosin.

Metode: Kami mendaftarkan wanita di 23 lokasi di 10 negara dalam uji coba acak, double blind,
noninferioritas yang membandingkan injeksi intramuskular karbetocin yang stabil terhadap
panas (dengan dosis 100 μg) dengan oksitosin (dengan dosis 10 IU) yang diberikan segera
setelah kelahiran pervaginam. Kedua obat disimpan dalam penyimpanan dingin (2 hingga 8 ° C)
untuk menjaga double blind. Ada dua hasil utama: proporsi wanita dengan kehilangan darah
minimal 500 ml atau penggunaan agen uterotonik tambahan, dan proporsi wanita dengan
kehilangan darah minimal 1000 ml. Margin noninferiority untuk risiko relatif dari hasil ini
adalah masing-masing 1,16 dan 1,23.

Hasil: Sebanyak 29.645 wanita yang terdaftar. Frekuensi kehilangan darah minimal 500 ml atau
penggunaan agen uterotonik tambahan adalah 14,5% pada kelompok carbetocin dan 14,4% pada
kelompok oksitosin (risiko relatif, 1,01; interval kepercayaan 95% [CI], 0,95 hingga 1,06),
sebuah temuan yang konsisten dengan noninferiority. Frekuensi kehilangan darah minimal 1000
ml adalah 1,51% pada kelompok carbetocin dan 1,45% pada kelompok oksitosin (risiko relatif,
1,04; 95% CI, 0,87-1,25), dengan interval kepercayaan melintasi batas noninferiority.
Penggunaan agen uterotonik tambahan, intervensi untuk menghentikan perdarahan, dan efek
samping tidak berbeda secara signifikan antara kedua kelompok.

Kesimpulan: Carbetocin yang stabil terhadap panas tidak lebih rendah daripada oksitosin untuk
pencegahan kehilangan darah minimal 500 ml atau penggunaan agen uterotonik tambahan.
Noninferiority tidak ditunjukkan untuk hasil kehilangan darah minimal 1000 ml; tingkat kejadian
yang rendah untuk hasil ini mengurangi kekuatan uji coba.
Latar Belakang

Meskipun ada penurunan substansial dalam kematian ibu, perdarahan yang berlanjut
menjadi penyebab langsung terbesar kematian ibu, terhitung 661.000 kematian di seluruh dunia
antara tahun 2003 dan 2009. Lebih dari 70% kematian hemoragik terjadi setelah melahirkan, dan
sebagian besar disebabkan oleh atonia uteri, yang hasilnya dari kontraksi rahim yang buruk
setelah melahirkan. Oksitosin, terapi standar saat ini untuk pencegahan perdarahan
pascapersalinan, memiliki khasiat dunia nyata yang tidak memuaskan sebagai akibat kepekaan
terhadap panas dan masalah kualitas seperti bahan aktif atau kotoran yang tidak mencukupi.
Carbetocin yang stabil terhadap panas, analog oksitosin, tidak memerlukan transportasi dan
penyimpanan di tempat dingin; telah terbukti menjaga stabilitas selama 36 bulan pada 30 ° C dan
kelembaban relatif 75%. Formulasi stabil terhadap panas dari carbetocin berbeda dari formulasi
tidak stabil terhadap panas yang ada.

Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) tidak memasukkan rekomendasi untuk carbetocin

dalam pedoman 2012 tentang pendarahan postpartum. Meskipun telah ada uji coba carbetocin,
sebagian besar uji coba yang melibatkan wanita yang menjalani operasi caesar, berukuran kecil,
memiliki kualitas bervariasi, dan menggunakan rute pemberian intravena.

Pada tahun 2013, WHO dihubungi oleh Merck for Mothers (sebuah inisiatif filantropis
dari Merck, yang dikenal di luar Amerika Serikat sebagai Merck Sharpe & Dohme [MSD]) dan
Ferring Pharmaceuticals untuk mengeksplorasi nilai potensial dari carbetocin tahan panas untuk
mengurangi kejadian kematian ibu. WHO mengadakan panel internasional para pemangku
kepentingan yang mengidentifikasi perlunya demonstrasi non-inferioritas dari carbetocin yang
stabil terhadap panas sebelum perubahan dalam panduan dan praktik dapat dipertimbangkan.
Jika non-inferior terhadap oksitosin, formulasi stabil-panas carbetocin akan tersedia di fasilitas
sektor publik dari negara-negara dengan beban tinggi dengan harga yang terjangkau dan
berkelanjutan, sesuai dengan nota kesepahaman yang ditandatangani oleh perwakilan WHO,
Ferring Pharmaceuticals, dan Merck. Kami kemudian melakukan uji coba noninferioritas yang
membandingkan efek carbetocin yang stabil terhadap panas dengan oksitosin pada perdarahan
postpartum setelah kelahiran pervaginam.
Metode

Desain Uji Coba dan Pengawasan

Kami melakukan uji coba noninferioritas internasional, acak, double-blind, terkontrol

aktif, Carbetocin Haemorrhage Prevention (CHAMPION), membandingkan carbetocin dengan
oksitosin untuk pencegahan perdarahan postpartum selama persalinan persalinan pada wanita
yang melahirkan pervaginam di 23 rumah sakit di 10 negara - Argentina, Mesir, India, Kenya,
Nigeria, Singapura, Afrika Selatan, Thailand, Uganda, dan Inggris - antara 7 Juli 2015, dan 30
Januari 2018. Protokol percobaan telah disetujui oleh komite etika dan badan pengatur yang
relevan di setiap negara, oleh panel peninjau proposal penelitian dari Program Khusus Penelitian
dalam Reproduksi Manusia (HRP) yang berbasis di WHO, dan oleh Komite Tinjauan Etika
WHO.

HRP mengawasi pelaksanaan percobaan, yang dilakukan sesuai dengan pedoman Praktik
Klinik yang baik. Komite eksternal data dan pemantauan keselamatan memberikan pengawasan
independen dan meninjau dua analisis sementara: analisis pertama adalah untuk mengevaluasi
keamanan ketika 5000 peserta telah direkrut, dan yang kedua adalah untuk mengevaluasi
keamanan dan kemanjuran ketika 15.000 peserta telah direkrut. Analisis sementara dibutakan
untuk semua orang kecuali anggota data dan komite pemantauan keselamatan. Pada kedua
kesempatan tersebut, komite pemantauan data dan keselamatan merekomendasikan untuk
melanjutkan penelitian.

Inisiasi uji coba, pemantauan, dan penutupan dan pemantauan keselamatan di lokasi uji
coba disediakan oleh IQVIA (sebelumnya Quintiles IMS – Quintiles). Centro Rosarino de
Estudios Perinatales di Rosario, Argentina, memberikan bantuan dengan manajemen data,
termasuk persiapan sistem entri data online uji coba, formulir catatan kasus elektronik, dan
pemantauan dan pembersihan data. Statistika Consultoria di Campinas, Brasil, memberikan
bantuan statistik. Protokol penelitian, rencana analisis statistik, dan manuskrip ditulis oleh staf
HRP, ahli statistik uji coba, anggota komite pengarah independen yang bukan staf WHO atau
penyelidik lokasi, dan penyelidik utama setempat.

Uji coba ini didukung oleh MSD, melalui Program MSD for Mothers, sebuah inisiatif
dari Merck; MSD tidak memiliki minat komersial pada obat yang diteliti. Carbetocin yang stabil
terhadap panas disediakan oleh Ferring Pharmaceuticals dan oksitosin oleh Novartis gratis.
Novartis tidak memiliki peran lain dalam penelitian. MSD dan Ferring Pharmaceuticals
memberikan masukan ke dalam protokol dan dapat memberikan komentar pada hasil penelitian,
meskipun tidak ada kewajiban pada bagian tim untuk memasukkannya. Tidak ada perusahaan
yang memiliki hak untuk persetujuan akhir dari hasil penelitian atau untuk mengendalikan
keputusan untuk mengirimkan hasil penelitian untuk publikasi. Para penulis menjamin
keakuratan dan kelengkapan data serta analisis dan untuk loyalitas laporan ini kepada protokol.

Peserta dan Intervensi Uji Coba

Peserta yang memenuhi syarat yaitu wanita yang diharapkan melahirkan pervaginam dan
yang memiliki kehamilan tunggal dan dilatasi serviks 6 cm atau kurang. Wanita tidak memenuhi
syarat jika mereka berada dalam tahap persalinan lanjut (dilatasi serviks> 6 cm); terlalu tertekan
untuk memberikan persetujuan; memiliki alergi terhadap carbetocin, homolog oksitosin, atau
eksipien yang diketahui; atau memiliki gangguan kardiovaskular yang serius, penyakit hati atau
ginjal yang serius, atau epilepsi. Semua peserta memberikan persetujuan tertulis.

Wanita menjalani pengacakan ketika waktu kelahiran pervaginam sudah dekat. Wanita
secara acak ditugaskan untuk menerima injeksi intramuskular tunggal dari carbetocin yang stabil
terhadap panas dengan dosis 100 μg atau oksitosin dengan dosis 10 IU. Segera setelah kelahiran
bayi, obat tersebut diberikan dan manajemen persalinan tahap ketiga dilakukan sesuai anjuran
dalam pedoman WHO. Setelah tali pusar dijepit dan dipotong, tirai plastik untuk pengambilan
darah (BRASSS-V Drape) ditempatkan di bawah bokong wanita itu. Darah dikumpulkan selama
1 jam atau selama 2 jam jika perdarahan berlanjut melebihi 1 jam. Tirai dengan darah kemudian
ditimbang dengan skala digital, dengan berat dicatat dalam gram dan kemudian dikonversi ke
volume (mililiter) setelah berat tirai dikurangi pada tahap analisis.

Partisipasi dalam uji coba berakhir pada saat keluar dari rumah sakit, transfer wanita ke
unit perawatan yang lebih tinggi, atau kematian. Informasi tentang kejadian buruk yang serius
dan lainnya dikumpulkan dari saat informed consent sampai peristiwa tersebut diselesaikan.

Carbetocin dan oksitosin yang stabil terhadap panas keduanya disuplai dalam 1-mL
ampul dalam paket perawatan bernomor berturut-turut yang diatur dalam dispenser. Ampul,
paket percobaan, dan dispenser identik dalam bentuk, ukuran, dan berat untuk memastikan
bahwa peneliti tidak mengetahui obat yang diberikan pada masing-masing individu pasien.
Meskipun carbetocin stabil terhadap panas dan tidak membutuhkan penyimpanan dingin,
dispenser disimpan dalam penyimpanan dingin (2 hingga 8 ° C) untuk memberikan efikasi
maksimum oksitosin dan mempertahankan double blind.

Urutan penugasan acak dihasilkan di WHO dengan menggunakan nomor acak yang
dihasilkan komputer. Pengacakan dikelompokkan berdasarkan negara dengan penggunaan blok
permutasi 10, dengan rasio penugasan 1: 1. Penugasan dilakukan dengan membuka paket
perawatan bernomor berurutan di dispenser.

Hasil Primer dan Sekunder

Ada dua hasil utama. Yang pertama adalah hasil gabungan dari proporsi wanita dengan
kehilangan darah minimal 500 ml atau penggunaan agen uterotonik tambahan pada 1 jam dan
hingga 2 jam untuk wanita yang terus berdarah setelah 1 jam. Hasil ini dianggap cukup dan
sesuai untuk diajukan untuk persetujuan pengaturan setelah berdiskusi dengan Badan Pengawas
Obat dan Produk Kesehatan. Hasil primer kedua adalah proporsi wanita dengan kehilangan darah
minimal 1000 ml pada 1 jam dan hingga 2 jam untuk wanita yang terus berdarah setelah 1 jam.
Hasil ini telah digunakan dalam pedoman WHO sebelumnya tentang pencegahan perdarahan
postpartum. Untuk dua hasil utama ini, hipotesis noninferiority digunakan.

Hasil sekunder termasuk pengukuran lain yang berhubungan dengan kehilangan darah,
seperti penggunaan agen uterotonik tambahan, intervensi lain untuk menghentikan perdarahan,
dan efek samping yang diharapkan, termasuk nyeri dada, pembilasan, sakit perut, dan muntah.
Untuk hasil sekunder, hipotesis keunggulan digunakan.

Analisis statistik

Detail analisis statistik telah dipublikasikan sebelumnya dan tersedia dengan protokol
percobaan. Untuk hasil utama dari kehilangan darah setidaknya 500 ml atau penggunaan agen
uterotonik tambahan, kami menetapkan margin noninferiority 1,16 pada skala relatif untuk
mempertahankan setidaknya 82% dari efek oksitosin terhadap plasebo, dengan asumsi prevalensi
dari tinjauan sistematis (15 hingga 20% dengan oksitosin dan 29 hingga 37% dengan plasebo).
Untuk hasil utama dari kehilangan darah minimal 1000 ml, kami menetapkan margin
noninferiority untuk mempertahankan setidaknya 75% dari efek oksitosin terhadap plasebo,
dengan asumsi prevalensi hasil ini 2% dengan oksitosin dan 3,84% dengan plasebo (diturunkan
dari tingkat dengan manajemen hamil dalam tinjauan sistematis). Mempertahankan 75% dari
1,84 poin persentase (mis., 3,84% - 2%) memberikan margin pada skala absolut 0,46 poin
persentase (atau 2,46 ÷ 2 = 1,23 pada skala relatif), dengan asumsi prevalensi 2% dengan
oksitosin.

Untuk menunjukkan noninferiority dari carbetocin yang stabil terhadap panas

dibandingkan dengan oksitosin dalam margin 1,23 pada skala relatif, dengan kekuatan 80% dan
pada tingkat signifikansi 2,5%, kami menghitung bahwa 29.082 wanita perlu didaftarkan, dengan
asumsi prevalensi yang sama pada pasien yang kehilangan darah minimal 1000 ml 2% pada
masing-masing kelompok. Kami mengasumsikan 3% tidak terfollow up untuk tindak lanjut,
yang menghasilkan estimasi ukuran sampel 30.000. Ukuran sampel ini memberikan percobaan
dengan kekuatan lebih dari 99% untuk hasil kehilangan darah minimal 500 ml atau penggunaan
agen uterotonik tambahan. Ukuran sampel dihitung untuk berbagai skenario seperti yang
ditentukan dalam protokol. Untuk skenario prevalensi 1,5% untuk hasil kehilangan darah
minimal 1000 ml, margin pada skala relatif adalah 1,31.

Kami menyajikan hasil-hasil primer dengan penyesuaian untuk beberapa perbandingan

sebagai analisis pelengkap. Namun, kesimpulan kami didasarkan pada hasil yang tidak
disesuaikan.

Analisis direncanakan sesuai dengan populasi niat-untuk-mengobati dan per-protokol

yang dimodifikasi. Populasi niat untuk mengobati yang dimodifikasi termasuk semua peserta
yang menjalani pengacakan kecuali mereka yang tidak setuju, mereka yang formulir
persetujuannya hilang dari dokumen sumber, dan mereka yang menjalani seksio sesarea.
Populasi per protokol termasuk semua peserta yang menerima pengobatan yang ditugaskan
dalam waktu 3 menit setelah melahirkan. Untuk menyimpulkan bahwa carbetocin yang stabil
terhadap panas adalah noninferior daripada oksitosin, kami mensyaratkan bahwa noninferiority
ditunjukkan dalam analisis niat untuk mengobati dan per-protokol yang dimodifikasi.

Kami menggunakan metode Mantel-Haenszel untuk menghitung ringkasan perkiraan

risiko relatif dan perbedaan risiko umum (proporsi) untuk tabel jenis negara oleh kelompok uji
coba dengan hasil biner. Interval kepercayaan diperoleh dengan metode Wald, dan nilai P berasal
dari statistik asosiasi umum Mantel-Haenszel. Pendekatan ini berbeda dari pendekatan
pemodelan dengan penggunaan regresi logistik seperti yang direncanakan dalam protokol,
karena hasil dari regresi logistik tidak dapat diandalkan dengan data yang langka. Nilai yang
hilang tidak diperhitungkan. Kami berencana untuk menggunakan analisis kasus lengkap karena
nilai yang hilang untuk hasil primer diharapkan sangat sedikit dan seimbang di antara kelompok.
Sebagai analisis komplementer, distribusi log-normal dipasang pada data kehilangan darah, dan
perkiraan probabilitas kehilangan darah minimal 500 ml dan setidaknya 1000 ml dibandingkan
antara perawatan dengan penggunaan risiko relatif dan bootstrap teknik untuk mendapatkan
interval kepercayaan untuk risiko relatif. Karena metode parametrik ini menggunakan semua
data kehilangan darah (alih-alih mendikotomisasi), diharapkan meningkatkan efisiensi dalam hal
ketepatan perkiraan.
 Hasil sekunder dinilai hanya untuk keunggulan, dengan penggunaan risiko relatif dengan
interval kepercayaan 95% yang diperkirakan dengan teknik yang sama seperti yang dijelaskan
untuk hasil primer. Karena rencana analisis statistik tidak termasuk ketentuan untuk mengoreksi
interval kepercayaan untuk beberapa perbandingan, lebar interval kepercayaan tidak disesuaikan
untuk beberapa perbandingan, sehingga interval tidak boleh digunakan untuk menyimpulkan
efek pengobatan definitif untuk hasil sekunder. Analisis dilakukan dengan perangkat lunak SAS,
versi 9.4 (SAS Institute), dan perangkat lunak JMP 13Pro (JMP).

Hasil

Peserta

Kami merekrut 29.645 wanita di 10 negara. Kelahiran sesar setelah pengacakan terjadi
pada 47 wanita (0,3%) pada kelompok carbetocin dan pada 48 (0,3%) pada kelompok oksitosin.
Hasil tidak ada untuk hasil primer pertama untuk 16 peserta dalam setiap kelompok dan untuk
hasil primer kedua untuk 34 peserta (0,2%) pada kelompok carbetocin dan untuk 35 (0,2%) pada
kelompok oksitosin. Karakteristik pada awal dan hasil kelahiran adalah serupa pada kedua
kelompok.

Hasil Utama

Hasil utama dari kehilangan darah setidaknya 500 ml atau penggunaan agen uterotonik
tambahan terjadi pada 14,5% wanita dalam kelompok carbetocin dan pada 14,4% wanita dalam
kelompok oksitosin (risiko relatif, 1,01; interval kepercayaan 95% [ CI], 0,95 hingga 1,06; 95%
CI disesuaikan untuk beberapa perbandingan karena memiliki dua hasil utama, 0,94 hingga 1,07;
P <0,001 untuk noninferiority), hasil yang konsisten dengan noninferiority pada margin yang
ditentukan sebelumnya 1,16. Superioritas tidak ditunjukkan (P = 0,81).

Hasil primer kedua, kehilangan darah setidaknya 1000 ml, terjadi pada 1,51% wanita
dalam kelompok carbetocin dan pada 1,45% wanita dalam kelompok oksitosin (risiko relatif,
1,04; 95% CI, 0,87 hingga 1,25; disesuaikan 95) % CI, 0,85 hingga 1,28; P = 0,03 untuk
noninferiority). Hasil yang tidak signifikan untuk hasil primer kedua hampir menunjukkan
noninferiority tetapi ternyata tidak, mungkin karena kurangnya daya. Pada skala absolut, batas
atas interval kepercayaan 95% untuk perbedaan risiko adalah 0,33 poin persentase, yang berada
di bawah margin yang ditentukan sebelumnya sebesar 0,46 poin persentase, dan jumlah yang
sesuai yang perlu dirugikan adalah 303 (100 ÷ 0,33), yang lebih tinggi dari nilai preset 217 (100
÷ 0,46) untuk menunjukkan noninferiority.

Dalam analisis yang sesuai dengan distribusi log-normal, diikuti oleh teknik bootstrap
untuk mendapatkan interval kepercayaan untuk risiko relatif, risiko relatif untuk hasil kehilangan
darah setidaknya 1000 ml yang dikaitkan dengan carbetocin yang stabil terhadap panas,
dibandingkan dengan oksitosin, adalah 1,00 (95% CI, 0,89-1,13), yang berada dalam margin
noninferiority 1,23. Kami juga melakukan analisis post hoc menggunakan hasil gabungan dari
kehilangan darah setidaknya 1000 ml atau penggunaan agen uterotonik tambahan; risiko relatif
adalah 1,01 (95% CI, 0,95 hingga 1,09).

Hasil dalam populasi niat-untuk-mengobati dan per-protokol yang dimodifikasi tidak

berbeda secara materi satu sama lain. Dalam populasi per-protokol, hasil untuk kehilangan darah
minimal 500 ml atau penggunaan agen uterotonik konsisten dengan noninferiority dari
carbetocin (risiko relatif vs oksitosin, 1,01; 95% CI, 0,96 hingga 1,06) . Untuk hasil kehilangan
darah setidaknya 1000 ml, batas atas interval kepercayaan 95% (1,27) berada di atas margin
noninferiority 1,23.

Hasil Sekunder dan Efek Samping

Tidak ada perbedaan pada tingkat signifikansi 5% antara kelompok dalam tingkat hasil
sekunder. Ada enam kematian ibu (empat di kelompok carbetocin dan dua di kelompok
oksitosin). Pada kelompok carbetocin, kematian disebabkan oleh atonia uteri, retensi plasenta
dengan perdarahan, sepsis, dan solusio plasenta yang menyebabkan perdarahan intrapartum dan
postpartum (masing-masing satu peserta). Pada kelompok oksitosin, kematian disebabkan oleh
emboli cairan amniotik dan solusio plasenta yang menyebabkan perdarahan intrapartum dan
postpartum (masing-masing satu peserta). Di antara wanita yang menerima pengobatan (populasi
aman), frekuensi efek samping yang diharapkan tidak berbeda secara signifikan antara kedua
kelompok.

Dalam populasi yang aman, persentase wanita dengan setidaknya satu efek samping yang
tidak terduga adalah 4,9% pada kelompok carbetocin dan 4,7% pada kelompok oksitosin.
Persentase wanita yang memiliki setidaknya satu efek samping serius adalah 0,7% pada
kelompok carbetocin dan 0,6% pada kelompok oksitosin.
Diskusi

Dalam uji coba multisenter, double-blind, acak ini, kami menemukan bahwa pemberian
intramuskular 100 mg carbetocin yang stabil terhadap panas tidak kalah dengan pemberian 10 IU
oksitosin untuk pencegahan perdarahan postpartum setelah kelahiran pervaginam, ketika
hasilnya didefinisikan sebagai kehilangan darah minimal 500 ml atau penggunaan agen
uterotonik tambahan. Untuk hasil primer kedua dari kehilangan darah setidaknya 1000 ml,
noninferiority tidak ditunjukkan; batas atas kepercayaan 95% melebihi margin noninferiority.

Kami menghitung ukuran sampel kami berdasarkan literatur yang menggambarkan

prevalensi kehilangan darah 2% setidaknya 1000 ml. Namun, dalam percobaan kami, hasil ini
terjadi pada 1,51% dari peserta dalam kelompok carbetocin dan pada 1,45% dari mereka dalam
kelompok oksitosin. Terlepas dari kenyataan bahwa ini adalah uji coba acak yang sangat besar
yang menyelidiki pencegahan perdarahan postpartum, itu kurang kuat untuk hasil kehilangan
darah setidaknya 1000 ml. Berbeda dengan analisis non-inferioritas utama kami yang ditentukan
sebelumnya untuk hasil ini, analisis log-normal, yang memiliki keuntungan dengan
memperhitungkan semua tindakan kehilangan darah daripada mendikotomasinya, memberikan
interval kepercayaan 95% yang lebih sempit yang seluruhnya dalam noninferioritas yang
ditentukan sebelumnya. margin 1,23. Kami tidak menemukan perbedaan yang signifikan antara
kedua kelompok sehubungan dengan hasil sekunder atau efek samping.

Percobaan ini memberikan evaluasi noninferioritas berskala besar dari carbetocin yang
tahan panas terhadap terapi oksitosin sebagai terapi standar. Penelitian sebelumnya lebih kecil,
dengan kemungkinan bias dan perbedaan dalam dosis, rute administrasi, dan populasi penelitiN.
Lima percobaan sebelumnya membandingkan carbetocin dengan oksitosin. Empat dari
percobaan ini melibatkan wanita dengan kelahiran sesar saja, dan dosis oksitosin yang digunakan
berkisar dari bolus intravena 2,5 IU atau 5 IU ke infus 10 IU selama 2 jam. Uji coba ini tidak
dirancang sebagai uji coba non-inferioritas.

Percobaan ini dimotivasi oleh dibuktikannya bahwa carbetocin adalah tahan panas.
Meskipun Komisi Perserikatan Bangsa-Bangsa untuk Komoditas Penyelamat Kehidupan
merekomendasikan agar oksitosin diberikan dan disimpan antara 2 ° C dan 8 ° C untuk
memastikan kemanjuran, dalam banyak pengaturan oksitosin masih disimpan pada suhu kamar,
yang mengarah pada degradasi dan hilangnya kemanjuran di sekitar sepertiga dari ampul. Dalam
percobaan ini, kami menggunakan oksitosin berkualitas tinggi dan menyimpan baik carbetocin
yang stabil terhadap panas maupun oksitosin antara 2 ° C dan 8 ° C untuk menjaga kebutaan dan
untuk memberikan oksitosin peluang keberhasilan terbaik. Dengan demikian, uji coba ini dapat
meremehkan manfaat yang diharapkan dengan penggunaan carbetocin yang tahan panas di
negara-negara berpenghasilan rendah dan menengah. Menghindari kebutuhan pendingin akan
memungkinkan transportasi dan penyimpanan dengan biaya lebih rendah serta mengurangi
limbah yang terkait dengan degradasi terkait paparan panas dan hilangnya bahan aktif. Dalam
lingkungan bangsal persalinan, menghilangkan kebutuhan untuk penyimpanan dingin akan
memudahkan akses yang lebih mudah ke obat untuk perawatan pasien.

Sebagai kesimpulan, percobaan multicenter ini menunjukkan noninferiority dari

carbetocin yang stabil terhadap panas, dibandingkan dengan oksitosin, untuk hasil utama dari
kehilangan darah minimal 500 ml atau penggunaan agen uterotonik tambahan. Noninferiority
tidak ditunjukkan untuk hasil utama kehilangan darah minimal 1000 ml; Namun, penelitian ini
kurang kuat untuk hasil ini. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok dalam
ukuran perdarahan lain atau efek samping. Data ini menginformasikan perawatan wanita di
bagian dunia di mana kurangnya stabilitas panas merupakan penghalang untuk pencegahan
perdarahan postpartum yang efektif.