Bab 16 Anestesi Lokal KONSEP

UTAMA

1. Voltage-gated sodium (Na) channels adalah protein terkait-

membran yang terdiri atas satu subunit α besar, di mana dilalui
oleh ion Na, dan satu atau dua subunit β yang lebih kecil. Na
channels ada di (setidaknya) tiga kondisi/keadaan ; istirahat
(nonconducting), terbuka (conducting), dan tidak aktif
(nonconducting). Anestesi lokal mengikat dan menghambat
daerah spesifik dari subunit α, mencegah aktivasi saluran dan
masuknya Na yang terkait dengan depolarisasi membran.
2. Sensitivitas serabut saraf yang dihambat oleh anestesi lokal
dipengaruhi oleh diameter akson, mielinisasi, dan faktor lainnya.
3. Potensi klinis anestesi lokal memiliki hubungan dengan
kelarutan oktanol dan kemampuan molekul anestesi lokal
untuk menembus membran lipid. Potensi meningkat dengan
menambahkan gugus alkil besar ke sebuah molekul induk.
Tidak ada pengukuran klinis potensi dari anestesi lokal yang
analog dengan konsentrasi alveolar minimum (MAC) dari
anestesi inhalasi.
4. Onset kerja tergantung pada banyak faktor, termasuk kelarutan
dalam lemak dan konsentrasi relatif dari nonionisasi, kelarutan
lemak yang lebih dalam bentuk bebas (B) dan bentuk yang lebih
larut dalam air yang terionisasi (BH+), dinyatakan dengan pKa. pKa
adalah pH di mana terdapat fraksi yang setara antara obat
terionisasi dan tidak terionisasi. Agen yang kurang poten, lebih
kurang larut dalam lemak (misalnya, lidokain atau mepivacaine)
umumnya memiliki onset yang lebih cepat dari agen yang lebih
kuat dan lebih larut dalam lemak (misalnya, ropivacaine atau

bupivakain).
5.Durasi kerja berhubungan dengan potensi dan kelarutan dalam
lemak. Obat anestesi lokal dengan kelarutan dalam lemak yang
tinggi memiliki durasi kerja yang lebih lama, kemungkinan karena
mereka lebih lambat berdifusi dari lingkungan yang kaya lemak
ke aliran pembuluh darah yang lebih encer.
6. Dalam anestesi regional, anestesi lokal biasanya
digunakan dekat dengan lokasi kerja yang diinginkan;
sehingga profil farmakokinetik mereka dalam darah
merupakan penentu penting dari eliminasi dan
toksisitas dan memiliki hubungan yang sangat sedikit
dengan durasi efek klinis yang diinginkan.
7. Tingkat absorbsi sistemik dari anestesi lokal dan
peningkatan konsentrasi anestesi lokal dalam darah
memiliki hubungan dengan vaskularisasi dari lokasi
penyuntikan, dan pada umumnya sesuai urutan
berikut ini: intravena (atau intraarteri)> trakea>
interkostal> paraservikal> epidural> pleksus brakialis>
siatik> subkutan.
8. Anestesi lokal golongan ester dimetabolisme
terutama oleh pseudokolinesterase. Sementara
golongan amida dimetabolisme (dealkilasi N- dan
hidroksilasi) oleh enzim mikrosomal P-450 di hati.
9. Pada pasien sadar, peningkatan konsentrasi
anestesi lokal dalam sistem saraf pusat dapat
menimbulkan tanda-tanda intoksikasi anestesi lokal.
10. Kebanyakan dari kejadian toksisitas
kardiovaskular biasanya membutuhkan jumlah
sekitar tiga kali konsentrasi anestesi lokal dalam
darah untuk menimbulkan kejang.
11. Injeksi intravaskular bupivakain yang tidak
disengaja selama anestesi regional dapat menghasilkan
toksisitas kardiovaskuler yang berat, termasuk depresi
ventrikel kiri, blok jantung atrioventrikular, dan aritmia
yang mengancam jiwa seperti ventricular takikardia dan
fibrilasi.
12. Reaksi hipersensitivitas yang sebenarnya
(diakibatkan oleh antibodi IgG atau IgE) terhadap
 anestesi-sebagai lokal; berbeda dari toksisitas sistemik
yang disebabkan oleh konsentrasi plasma yang
berlebihan jarang terjadi. Golongan ester sepertinya
lebih cenderung untuk menginduksi timbulnya reaksi
alergi, terutama jika senyawa tersebut merupakan
turunan (misalnya, prokain atau benzokain) asam p-
aminobenzoic, yang merupakan allergen yang dikenal.

Anestesi dan analgesia teknik lokal dan regional tergantung pada kelompok obat-
lokal anestesi-yang transiently menghambat sensorik, motorik, fungsi atau saraf
otonom, atau kombinasi dari fungsi-fungsi ini, ketika obat yang disuntikkan atau
diterapkan dekat jaringan saraf. Bab ini menyajikan mekanisme kerja, hubungan
struktur-aktivitas, dan farmakologi klinis obat anestesi lokal. Semakin sering
menggunakan teknik anestesi regional disajikan dalam Bagian IV (lihat Bab 45
dan 46).

MEKANISME KERJA ANESTESI LOKAL

Neuron (dan semua sel hidup lainnya) mempertahankan potensial membran
istirahat dari -60 sampai -70 mV oleh transpor aktif dan difusi pasif ion. Pompa
energi electrogenic, natrium-kalium memakan (Na -K -ATPase) pasangan
pengangkutan tiga natrium (Na) ion keluar dari sel untuk setiap dua kalium (K)
ion bergerak ke dalam sel. Hal ini menciptakan ketidakseimbangan ion (gradien
konsentrasi) yang mendukung gerakan ion K dari intraseluler ke lokasi
ekstraseluler, dan pergerakan Na ion dalam arah yang berlawanan. Membran sel
biasanya jauh lebih "bocor" ke ion K daripada ion Na, sehingga kelebihan relatif
ion bermuatan negatif (anion) terakumulasi intraseluler. Akun ini untuk negatif
beda potensial istirahat (-70 mV polarisasi).
Sel bersemangat (misal, neuron atau miosit jantung) memiliki kemampuan
menghasilkan potensial aksi. Membran-associated, voltage-gated Na channels
dalam akson saraf perifer dapat menghasilkan dan mengirimkan depolarisasi
membran berikut kimia, mekanik, atau rangsangan listrik. Aktivasi tegangan-
gated Na saluran menyebabkan sangat singkat (sekitar 1 msec) perubahan
konformasi saluran, memungkinkan suatu ux infl ion Na dan menghasilkan
potensial aksi (Gambar 16-1). Peningkatan Na permeabilitas menyebabkan
depolarisasi sementara dari potensi membran untuk 35 mV. Na saat ini singkat
dan diakhiri oleh inaktivasi voltagegated saluran Na, yang tidak melakukan ion
Na. Selanjutnya kembali membran potensial istirahat nya. Gradien konsentrasi
baseline dipelihara oleh pompa natrium-kalium, dan hanya sejumlah sangat kecil
ion Na masuk ke sel selama potensial aksi.

Gambar 16-1 Senyawa Aα, Aδ, dan potensial aksi serabut C yang terekam setelah
stimulasi supramaksimal pada nervus skiatik tikus. Perlu dicatat perbedaan skala
waktu saat pencatatan. Pada nervus perifer, Aδ dan serabut C memiliki kecepatan
konduksi yang jauh lebih rendah, dan potensial aksi senyawanya lebih panjang
dan amplitudonya lebih kecil ketika dibandingkan dengan serabut Aα.

Sebelumnya disebutkan, voltage-gated Na channels adalah protein terikat

membran yang terdiri dari satu subunitα besar, di mana ion Na ion lewat, dan satu
atau dua subunitsβ kecil. Saluran Na ada di (setidaknya) tiga keadaan--
beristirahat (nonconducting), terbuka (melakukan), dan tidak aktif
(nonconducting) (Gambar 16-2). Ketika anestesi lokal mengikat wilayah tertentu
dari subunitα, mereka mencegah aktivasi saluran dan menghambat masuknya Na
terkait dengan membran depolarisasi. Anestesi lokal mengikat saluran Na tidak
mengubah potensial membran istirahat. Dengan meningkatnya konsentrasi
anestesi lokal, peningkatan fraksi saluran Na dalam membran mengikat molekul
anestesi lokal dan tidak bisa menghantarkan ion Na. Akibatnya, konduksi impuls
melambat, laju kenaikan dan besarnya potensial aksi menurun, dan ambang batas
untuk eksitasi dan meningkatkan konduksi impuls secara progresif. Pada
konsentrasi anestesi lokal yang cukup tinggi (ketika sejumlah fraksi saluran Na
telah cukup mengikat anestesi lokal), potensial aksi tidak lagi dapat dihasilkan dan
propagasi impuls dihapuskan. Anestesi lokal memiliki afinitas yang lebih besar
untuk saluran Na pada keadaan terbuka atau keadaan inaktif dibandingkan dalam
keadaan istirahat. Depolarisasi menyebabkan terbukanya dan inaktifasi saluran
sehingga depolarisasi memberikan keuntungan pada ikatan anestesi lokal. Fraksi
saluran Na yang mengikat anestesi lokal meningkat seiring dengan depolarisasi
(misalnya, selama hantaran impuls). Fenomena ini disebut blok dengan
ketergantungan penggunaan. Dengan kata lain, inhibisi saluran Na dari anestesi
lokal adalah baik merupakan tegangan (potensial membrane) maupun frekuensi
tergantung. Pengikatan anestesi lokal lebih besar jika serabut saraf menembak dan
mendepolarisasi lebih sering dibandingkan depolarisasi yang jarang.

Gambar 16-2 Voltage-gated sodium (Nav) channels terdapat setidaknya pada tiga
keadaan – istirahat, terbuka (aktivasi), dan inaktivasi. Nav channels pada keadaan
istirahat mengaktivasi dan terbuka ketika mendepolarisasi, singkatnya membiarkan ion
Na untuk lewat masuk ke dalam sel hingga gradien konsentrasinya, kemudian dengan
cepat menginaktivasi. Nav channels pada keadaan inaktivasi kembali pada keadaan
istirahat ketika membran sel berepolarisasi. Pada gambar, ion Na dapat dilihat pada
bagian ekstraseluler dari membran sel. Ion Na ekstraseluler berkonduksi hanya melalui
Nav channels pada keadaan terbuka yang belum mengikat molekul anestesi lokal. Lokasi
ikatan Nav channel untuk anestesi lokal berada dekat pada sitoplasma dibandingkan
bagian ekstraselular dari channel (saluran).

Anestesi lokal juga dapat mengikat dan menghambat kalsium (Ca), K,

reseptor transient potensial vanilloid 1 (TRPV1), dan berbagai saluran lainnya dan
reseptor. Sebaliknya, kelas-kelas lain dari obat, antidepresan trisiklik terutama
(amitriptyline), meperidine, anestesi volatile, Ca channel blockers, α2-
receptor agonists, dan toksin saraf juga dapat menginhibisi saluran Na.
Tetrodotoxin dan Saxitoxin adalah racun yang secara khusus mengikat saluran Na
pada lokasi luar dari membrane plasma. Penelitian pada manusia sedang
berlangsung dengan menggunakan racun yang sama untuk menentukan apakah
mereka menyebabkan analgesia yang prolong dan efektif setelah pemberian secara
infiltrasi lokal, terutama ketika diberikan dengan anestesi lokal.
Sensitivitas serabut saraf yang diinhibisi oleh anestesi lokal dipengaruhi
oleh diameter akson, mielinisasi, dan faktor faktor lainnya. Tabel 16-1 berisi
klasifikasi yang paling umum digunakan untuk serabut saraf. Dalam
membandingkan serabut saraf dari jenis yang sama (mielinisasi dengan tidak
mielenisasi), diameter yang lebih kecil berhubungan dengan peningkatan
sensitivitas terhadap anestesi lokal. Dengan demikian, serabut αA yang memiliki
konduksi yang lebih besar dan lebih cepat kurang sensitif terhadap anestesi lokal
dibandingkan serabutδA yang memiliki konduksi lebih kecil dan lebih lambat.
Serabut saraf tidak bermielin yang lebih besar kurang sensitif dibandingkan serat
tidak bermielin yang lebih kecil. Di sisi lain, serabut C tidak bermielin yang kecil
relatif lebih tahan terhadap inhibisi oleh anestesi lokal dibandingkan dengan serat
mielin yang lebih besar. Pada saraf perifer manusia, onset inhibisi anestesi lokal
pada umumnya mengikuti alur berikut : otonomik, sensorik, dilanjutkan motorik
Tetapi pada keadaan tenang, jika anestesi sensorik muncul, biasanya seluruh
serabut terhambat.
Tabel 16-1 Klasifikasi serabut saraf.

HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIFITAS
Anestesi lokal terdiri dari kelompok lipofilik (biasanya sebuah cincin benzen
aromatik) terpisah dari kelompok hidrofilik (biasanya amina tersier) oleh rantai
menengah yang mencakup hubungan ester atau amida. Sifat rantai menengah
adalah dasar klasifikasi dari anestesi lokal baik ester atau amida (table 16-2).
Articaine, anestesi lokal yang paling populer untuk kedokteran gigi di beberapa
negara Eropa, adalah amida tapi mengandung cincin tiofena daripada cincin
benzena. Anestesi lokal adalah basa lemah yang biasanya membawa muatan
positif di gugus amina tersier pada pH fisiologis. Sifat fisikokimia anestesi lokal
tergantung pada substitusi dalam cincin aromatik, tipe hubungan dalam rantai
menengah, dan kelompok alkil yang terikat pada nitrogen amina.
Potensi klinis anestesi lokal yang berhubungan dengan kelarutan oktanol
dan kemampuan molekul anestesi lokal untuk menembus membran lipid. Potensi
meningkat dengan menambahkan gugus alkil besar ke molekul induk (bandingkan
tetrakain untuk prokain atau bupivakain untuk mepivacaine). Tidak ada
pengukuran klinis dari potensi anestesi lokal yang analog dengan konsentrasi
alveolar minimum (MAC) dari anestesi inhalasi. Konsentrasi minimum anestesi
lokal yang akan memblokir konduksi impuls saraf dipengaruhi oleh beberapa
faktor, termasuk ukuran serabut, jenis, dan mielinisasi; pH (pH asam antagonizes
blok); frekuensi stimulasi saraf; dan tions elektrolit concentra (hipokalemia dan
hiperkalsemia menentang blokade).
Tabel 16-2 Sifat Psikokimia dari anestesi lokal

Onset aksi anestesi lokal tergantung pada banyak faktor, termasuk

kelarutan lemak dan konsentrasi relatif dari bentuk nonionisasi, lipidsoluble (B)
dan bentuk yang larut dalam air terionisasi (BH), dinyatakan oleh pKa. pKa
adalah pH di mana fraksi obat terionisasi dan terionisasi sama. Agen yang kurang
poten, kurang larut lemak (misalnya lidokain atau mepivacaine) umumnya
memiliki onset lebih cepat dibandingkan agen yang lebih poten dan lebih larut
dalam lemak.
Anestesi lokal dengan pKa mendekati pH fisiologis akan memiliki (pada
pH fisiologis) fraksi yang lebih besar dari basa nonionisasi yang lebih mudah
menembus membran sel saraf, umumnya memfasilitasi onset aksi yang lebih
cepat. Ini adalah bentuk larut lemak bebas yang berdifusi melintasi selubung saraf
(epineurium) dan melewati membran saraf. Anehnya, setelah molekul anestesi
lokal mendapatkan akses ke sisi sitoplasma dari saluran Na, itu adalah kation
bermuatan (dibandingkan dengan basa nonionisasi) yang lebih rajin mengikat
saluran Na. Misalnya, pKa lidocaine melebihi pH fisiologis. Dengan demikian,
pada pH fisiologis (7.40) lebih dari setengah lidokain akan ada dalam bentuk
kation bermuatan (BH ).
Pentingnya pKa dalam memahami perbedaan di antara anestesi lokal
seringkali terlalu dilebih-lebihkan. Sering dinyatakan bahwa onset kerja anestesi
lokal secara langsung berhubungan dengan pKa. Pernyataan ini tidak didukung
oleh data aktual; pada kenyataannya, agen tercepat onset (2-kloroprokain)
memiliki pKa terbesar dari semua agen klinis digunakan. Faktor-faktor lain,
seperti kemudahan difusi melalui jaringan ikat, dapat mempengaruhi onset kerja
in vivo. Selain itu, tidak semua anestesi lokal ada dalam bentuk berisi muatan
(misalnya, benzocaine)
Pentingnya bentuk terionisasi dan nonionisasi memiliki banyak implikasi
klinis bagi agen-agen yang ada di kedua bentuk. Cairan anestesi lokal
dipersiapkan secara komersial sebagai garam hidroklorida yang larut dalam air
(pH 6-7). Karena epinefrin tidak stabil dalam lingkungan alkalin, dirumuskan
secara komersial bahwa cairan anestesi lokal mengandung epinefrin yang
umumnya lebih asam (pH 4-5) dibandingkan cairan plasebo berisikan kurang
epinefrin. Sebagai konsekuensi langsung, dirumuskan secara komersial, preparat
yang mengandung epinefrin mungkin memiliki fraksi bebas yang lebih rendah dan
onset yang lebih lambat dibandingkan dengan cairan di mana epinefrin
ditambahkan oleh dokter saat penggunaan. Demikian pula, rasio ekstraseluler
base-to-kation menurun dan onset tertunda ketika anestesi lokal disuntikkan ke
jaringan yang bersifat asam (misalnya, terinfeksi). Beberapa peneliti menemukan
bahwa alkalinisasi cairan anestesi lokal (terutama ketika dipersiapkan secara
komersial, yang mengandung epinefrin) dengan penambahan natrium bikarbonat
(misalnya, 1 mL 8,4% natrium bikarbonat per 10 mL anestesi lokal) mempercepat
onset dan meningkatkan kualitas blok. Diduga akibat peningkatan fraksi bebas
dari anestesi lokal. Menariknya, alkalinisasi juga menurunkan rasa sakit selama
infiltasi subkutan.
Durasi kerja berkorelasi dengan potensi dan kelarutan lemak. Anestesi
lokal yang kelarutan lemaknya tinggi memiliki durasi kerja yang lebih lama,
diduga karena mereka lebih lambat berdifusi dari lingkungan yang kaya lipid ke
aliran darah yang encer. Kelarutan lemak dari anestesi lokal memiliki hubungan
dengan ikatan protein plasma. Di dalam darah, anestesi lokal sebagian besar
terikat oleh α1 asam glikoprotein dan pada tingkat lebih rendah dengan albumin.
Sistem lepas lambat menggunakan liposomal atau mikrosfer secara signifikan
dapat memperpanjang durasi kerja anestesi lokal. Bupivacaine liposomal disetujui
untuk penggunaan infiltrasi lokal dan analgesia setelah pembedahan dan telah
diteliti untuk penggunaan prolonged Transverse Abdominis Plane (TAP) dan
peripheral nerve blocks.
Blok diferensial dari sensorik tapi tidak dengan fungsi motoriknya akan
diinginkan. Sayangnya, hanya bupivacaine dan ropivacaine menampilkan
beberapa kegunaannya secara klinis yang selektif (kebanyakan saat onset dan
offset blok) untuk saraf sensorik; Namun, konsentrasi yang dibutuhkan untuk
anestesi bedah hampir selalu menghasilkan beberapa blokade motorik.

FARMAKOLOGI KLINIS
Farmakokinetik
Pada anestesi regional, anestesi lokal biasanya diberikan dekat dengan lokasi kerja
yang diinginkan; sehingga profil farmakokinetiknya dalam darah menjadi faktor
penentu yang penting dari eliminasi dan toksisitas dan mempunyai pengaruh yang
sangat sedikit dengan durasi efek klinis yang diinginkan.

A. Absorbsi
Absorbsi setelah pemberian topikal bergantung dengan lokasi yang diberikan.
Sebagian besar membran mukosa (misalnya mukosa trakea atau orofaringeal)
memberikan penghalang yang minimal terhadap penetrasi anestesi lokal, yang
mengarah ke onset kerja yang sangat cepat. Kulit utuh, di sisi lain, membutuhkan
pemberian topikal dari anestesi lokal dasar dengan konsentrasi tinggi larut lemak
untuk memastikan penyerapan dan analgesia. EMLA (Eutectic Mixture of Local
Anesthetics) cream diformulaasi untuk mengatasi hambatan yang terdapat pada
kulit yang utuh. Krim ini terdiri atas campuran lidokain dan prilokain dalam
campuran emulsi. terdiri dari campuran 1: 1 dari 5% lidokain dan 5% basis
prilocaine dalam emulsi minyak dalam air. Kedalaman analgesia (biasanya <0.5
cm), durasi kerja (biasanya <2 jam), dan jumlah obat yang diabsorbsi tergantung
pada waktu pemberian, aliran darah kulit, dan jumlah dosis yang diberikan.
Biasanya, 1-2 g krim diberikan per 10-cm2 pada daerah kulit. Analgesia dermal
yang cukup untuk penusukan kateter intravena membutuhkan waktu kira2 sejam
dengan ditutup. Krim EMLA tidak boleh digunakan pada membran mukosa, kulit
yang rusak, bayi berusia kurang dari 1 bulan, atau pada pasien yang memiliki
kontraindikasi terhadap lidokain maupun prilokain.
Absorbsi sistemik dari penyuntikan anestesi lokal tergantung pada aliran
darah, di mana ditentukan oleh faktor-faktor berikut ini.
1. Lokasi injeksi – Tingkat absorbsi sistemik anestesi lokal dan peningkatan
konsentrasi anestesi lokal dalam darah memiliki kaitan dengan vaskularisasi dari
lokasi injeksi dan pada umumnya mengikuti urutan berikut: intravena (atau
intraarterial)  trakeal > intercostal paracervical epidural pleksus brakialis >
skiatik subkutaneus.
2. Pemberian bahan tambahan – Penambahan epinefrin -atau yang jarang
digunakan fenilefrin-menyebabkan vasokonstriksi pada lokasi pemberian.
Konsekuensi dari penurunan absorbsi mengurangi puncak konsentrasi anestesi
lokal dalam darah, memfasilitasi neuronal uptake, meningkatkan kualitas
analgesia, memperpanjang durasi analgesia, dan membatasi efek samping yang
toksik. Vasokonstriktor memiliki efek yang lebih jelas pada agen dengan durasi
kerja yang lebih pendek dibandingkan dengan agen dengan durasi kerja yang lebih
panjang. Misalnya, penambahan epinefrin dengan lidokain biasanya
memperpanjang durasi anestesi selama setidaknya 50%, namun epinefrin
memiliki efek yang lebih terbatas pada durasi dari bupivacaine peripheral nerve
blocks. Epinefrin dan klonidin juga dapat meningkatkan analgesia melalui aktivasi
reseptor adrenergik-α2.
3. Agen anestesi lokal – Anestesi lokal lebih larut lemak yang memiliki ikatan
kuat dengan jaringan juga lebih lambat diserap dibandingkan dengan agen yang
kurang larut lemak. Agen-agen ini juga memiliki sifat vasodilator intrinsik yang
bervariasi.

B. Distribusi
Distribusi tergantung pada penyerapan organ, yang ditentukan oleh faktor-faktor
berikut.

1. Perfusi jaringan - organ yang memiliki perfusi tinggi (otak, paru-paru, hati,
ginjal, dan jantung) bertanggung jawab terhadap pemisahan awal yang cepat
anestesi lokal dari darah, yang diikuti oleh redistribusi lambat ke jaringan yang
luas. Secara khusus, paru-paru mengekstraksi sejumlah besar anestesi lokal
selama ”first pass”; akibatnya, pasien dengan right-to-left cardiac shunts lebih
rentan terhadap efek samping toksik dari lidocaine yang disuntikkan sebagai agen
antiaritmia.
2. Koefisien partisi jaringan/darah – Peningkatan kelarutan lemak dikaitkan
dengan ikatan protein plasma yang lebih besar dan juga penyerapan jaringan yang
lebih besar anestesi lokal dari kompartemen yang lebih cair.
3. Massa jaringan – Otot menyediakan cadangan terbesar untuk distribusi agen
anestesi lokal dalam aliran darah karena memiliki massa yang besar.

C. Biotransformasi dan Ekskresi

Biotransformasi dan ekskresi obat anestesi lokal didefinisikan oleh struktur
kimianya. Untuk semua senyawa, sangat sedikit dari anestesi lokal yang tidak
dimetabolisme diekskresi oleh ginjal.

1. Ester -Anestesi lokal ester terutama dimetabolisme oleh pseudokolinesterase

(disebut juga butyrylcholinesterase). Hidrolisis ester berlangsung sangat cepat,
dan metabolit yang larut dalam air diekskresi melalui urin. Prokain dan benzokain
dimetabolisme menjadi asam p -aminobenzoic (PABA), yang telah dikaitkan
dengan reaksi anafilaksis langka. Pasien dengan defisiensi pseudokolinesterase
genetik secara teoritis akan mengalami risiko untuk efek samping toksik dari
anestesi lokal ester, karena metabolisme lebih lambat, tapi bukti klinis untuk ini
kurang, kemungkinan besar karena jalur metabolisme relatif tersedia di hati.
Berbeda dengan anestesi ester lainnya, kokain terutama dimetabolisme (hidrolisis
ester) dalam hati.

2. Amida - Anestesi lokal amida dimetabolisme (N-dealkylation dan hidroksilasi)

oleh mikrosomal P-450 enzim dalam hati. Tingkat kecepatan metabolisme amida
bergantung pada agen tertentu (prilocaine > lidocaine mepivacaine
ropivacaine  bupivacaine) tapi secara keseluruhan lebih lambat secara konsisten
dari hidrolisis ester dari anestesi lokal ester. Penurunan fungsi hati (misalnya,
sirosis hati) atau aliran darah hati (misalnya, gagal jantung kongestif, blockersβ,
atau H2 reseptor blocker) akan mengurangi tingkat metabolisme dan berpotensi
mempengaruhi pasien sehingga memiliki konsentrasi darah yang lebih besar dan
resiko yang lebih besar terhadap toksisitas sistemik. Metabolit anestesi lokal yang
larut dalam air tergantung pada klirens ginjal.
Prilocaine adalah satu-satunya anestesi lokal yang dimetabolisme menjadi
o-toluidine, yang menghasilkan methemoglobinemia dengan cara yang tergantung
dosis. Pengajaran klasik/lama adalah bahwa dosis tetap prilocaine (sekitar 10
mg/kg) harus lebih untuk menghasilkan methemoglobinemia klinis penting;
Namun, studi terbaru menunjukkan bahwa pasien yang lebih muda, lebih sehat
secara medis mengalami methemoglobinemia medis penting setelah dosis yang
lebih rendah prilocaine (dan pada dosis yang lebih rendah dari yang diperlukan
pada pasien yang lebih tua, lebih sakit). Prilocaine saat ini dibatasi
penggunaannya di Amerika Utara, namun lebih sering digunakan di wilayah lain.
Benzocaine, bahan yang umum dalam pemakaian topikal semprotan anestesi
lokal, juga dapat menyebabkan terjadinya tingkat berbahaya dari
methemoglobinemia. Untuk alasan ini, banyak rumah sakit tidak lagi mengizinkan
benzocaine semprot selama prosedur endoskopi. Pengobatan secara mdis
methemoglobinemia termasuk metilen biru intravena (1-2 mg/kg larutan 1% lebih
dari 5 menit). Methylene blue mengurangi methemoglobin (Fe3) menjadi
hemoglobin (Fe2).

Efek pada Sistem Organ

Karena voltage-gated Na channels mendasari potensial aksi dalam neuron di
seluruh tubuh serta generasi impuls dan konduksi dalam jantung, tidak
mengherankan bahwa anestesi lokal dalam konsentrasi tinggi sirkulasi dapat
menghasilkan toksisitas sistemik. Meskipun efek sistem organ dibahas untuk obat
ini sebagai sebuah kelompok, berbeda dengan obat individu.
Potensi dari efek samping yang paling toksis berkorelasi dengan potensi
anestesi lokal pada blok saraf. Dosis aman maksimum tercantum pada Tabel 16-3,
namun harus diakui bahwa dosis aman maksimum tergantung pada pasien, blok
saraf tertentu, laju injeksi, dan daftar panjang faktor lain. Dengan kata lain, tabel
dosis aman maksimum diklaim hampir tidak masuk akal. Campuran anestesi lokal
harus dipertimbangkan untuk memiliki efek toksik aditif; Oleh karena itu,
penyuntikan larutan yang mengandung 50% dosis toksik dari lidokain dan 50%
dosis toksik dari bupivakain kemungkinan dapat menghasilkan efek-efek toksik.
Tabel 16-3 Penggunaan klinis dari obat anestesi lokal
A. Neurologis
Sistem saraf pusat rentan terhadap toksisitas sistemik anestesi lokal dan terdapat
pertanda dan gejala dari meningkatnya konsentrasi anestesi lokal dalam darah
pada pasien sadar. Gejala-gejalanya termasuk mati rasa circumoral, lidah
paresthesia, pusing, tinnitus, penglihatan kabur, dan perasaan akan celaka. Tanda-
tanda termasuk sulit istirahat, agitasi, kegelisahan, dan cerewet. Kedutan pada otot
mendahului kejang tonik-klonik. Konsentrasi darah masih lebih tinggi dapat
menghasilkan depresi sistem saraf pusat (misalnya, koma dan henti pernapasan).
Reaksi rangsang dianggap hasil dari blokade selektif pada jalur inhibisi. Anestesi
lokal yang sangat laruk lemak dan poten menyebabkan kejang pada konsentrasi
darah lebih rendah dibandingkan agen yang kurang poten. Benzodiazepin,
propofol, dan hiperventilasi meningkatkan ambang kejang yang disebabkan
anestesi lokal. Kedua asidosis metabolik dan respiratorik mengurangi ambang
kejang. Propofol (0,5-2 mg/kg) secara cepat dan terpercaya mengakhiri aktivitas
kejang (seperti halnya dengan dosis benzodiazepin ataupun barbiturat). Beberapa
klinisi menggunakan lipid intravena untuk mengakhiri kejang yang disebabkan
anestesi lokal. Mempertahankan jalan napas yang bebas dengan ventilasi adekuat
dan oksigenasi merupakan hal yang paling penting.
Infus anestesi lokal memiliki berbagai macam cara kerja. Infus lidokain
telah digunakan untuk menghambat aritmia ventrikular. Secara sistemik
pemberian anestesi lokal seperti lidokain (1,5 mg/kg) dapat menurunkan aliran
darah otak dan melemahkan peningkatan tekanan intrakranial yang dapat
menyertai intubasi pada pasien dengan penurunan compliance intrakranial. Infus
lidokain dan prokain telah digunakan untuk melengkapi teknik anestesi umum,
karena mereka mampu untuk mengurangi MAC dari anestesi volatile hingga
sebanyak 40%. Infus lidokain menghambat inflamasi dan mengurangi nyeri pasca
operasi. Pada beberapa studi, infus lidocaine mengurangi kebutuhan opioid
pascaoperasi sehingga mengurangi lama tinggal setelah operasi.
Kokain merangsang sistem saraf pusat dan pada dosis moderat biasanya
menyebabkan rasa euforia. Overdosis akan didahului dengan kegelisahan, emesis,
tremor, kejang, aritmia, gagal napas, dan henti jantung.
 Di masa lalu, injeksi tidak disengaja dari kloroprokain volume besar ke
dalam rongga subarachnoid (selama upaya saat anestesi epidural), menghasilkan
anestesi total spinal, ditandai dengan hipotensi, dan prolong defisit neurologis.
Penyebab keracunan saraf ini mungkin neurotoksisitas langsung atau kombinasi
pH rendah kloroprokain dan pengawet, sodium bisulfite. Kloroprokain kadang-
kadang juga telah dikaitkan dengan nyeri punggung berat yang tidak dapat
dijelaskan setelah pemberian epidural. Kloroprokain tersedia dalam formulasi
bebas pengawet (bisulfite), yang telah digunakan secara aman dan sukses selama
ribuan anestesi spinal.
Pemberian 5% lidocaine telah dikaitkan dengan neurotoksisitas (cauda
equina syndrome) setelah penggunaan dalam anestesi spinal secara kontinyu. Hal
ini mungkin karena pooling obat di sekitar area cauda equina. Pada percobaan
hewan menunjukkan pemberian 5% lidocain murni dapat menyebabkan kerusakan
neuronal permanen. Gejala neurologis transien (disesthesia, nyeri terbakar, dan
rasa gatal di ekstremitas bawah dan bokong) telah dilaporkan terjadi setelah
anestesi spinal dengan berbagai agen anestesi lokal, namun paling sering adalah
setelah penggunaan lidocaine 5% untuk pasien lelaki rawat jalan yang menjalani
operasi dengan posisi litotomi. Gejala ini (kadangkala disebut sebagai iritasi
radikular biasanya teratasi dalam waktu 4 minggu. Banyak dokter telah
meninggalkan lidocaine, substituted 2-kloroprokain, mepivacaine, atau dosis kecil
bupivacaine pada anestesi spinal dengan harapan menghindari gejala-gejala
sementara ini.

B. Pernapasan
Lidocaine menekan respon pernapasan terhadap PaO2 yang rendah (dorongan
hipoksia). Apnea dapat dihasilkan dari paralisis nervus frenikus dan interkostalis
(misalnya dari high spinal) atau depresi pusat pernapasan medula setelah kontak
langsung dengan agen anestesi lokal (seperti setelah blok retrobulbar, lihat Bab
36). Namun, apnea setelah pemberian spinal tinggi atau anestesi epidural hampir
selalu merupakan hasil dari hipotensi dan iskemia otak, dibandingkan blok
frenikus. Anestesi lokal merelaksasikan otot polos bronkus. Lidokain intravena
(1,5 mg/kg) dapat memblok refleks bronkokonstriksi yang kadang-kadang
dikaitkan dengan intubasi.

C. Kardiovaskular
Gejala dari stimulasi kardiovaskular (takikardia dan hipotensi) dapat terjadi
dengan konsentrasi anestesi lokal yang menghasilkan eksitasi sistem saraf pusat
atau dari injeksi ataupun absorbsi dari epinefrin (sering diperberat dengan anestesi
lokal). Kontraktilitas miokard dan kecepatan konduksi juga tertekan pada
konsentrasi darah yang lebih tinggi. Semua anestesi lokal menekan otomatisitas
miokard (depolarisasi spontan fase IV). Efek ini disebabkan oleh perubahan
langsung pada membran otot jantung (yaitu cardiac Na channel inhibition) dan
dalam organisme utuh dari penghambatan sistem saraf otonom. Pada konsentrasi
rendah semua anestesi lokal menghambat nitrat oksida, yang menyebabkan
vasokonstriksi. Semua anestesi lokal selain kokain menghasilkan relaksasi otot
polos dan vasodilatasi arterial pada konsentrasi yang lebih tinggi, termasuk
vasodilatasi arterial. Pada peningkatan konsentrasi darah, kombinasi aritmia, blok
jantung, depresi kontraktilitas ventrikular, dan hipotensi dapat berujung pada
terjadinya henti jantung. Kebanyakan toksisitas kardiovaskular biasanya
membutuhkan sekitar tiga kali konsentrasi anestesi lokal dalam darah untuk
menghasilkan kejang. Aritmia jantung atau kolaps sirkulasi adalah tanda-tanda
yang sering terlihat pada intoksikasi anestesi lokal selama anestesi umum.
Hipertensi yang terkait dengan laringoskopi dan intubasi sering
dilemahkan dengan pemberian intravena lidokain (1,5 mg/kg) 1-3 menit sebelum
instrumentasi. Overdosis lidokain dapat berujung pada disfungsi kontraktilitas
ventrikular kiri.
. Injeksi bupivakain intravaskular tanpa sengaja selama anestesi regional
dapat menghasilkan toksisitas kardiovaskular berat, termasuk depresi ventrikel
kiri, blok jantung atrioventrikular, dan aritmia yang mengancam jiwa seperti
ventriculartachycardia dan fibrilasi. Kehamilan, hipoksemia, dan asidosis
respiratorik merupakan faktor resiko predisposisi. Anak-anak juga mungkin
mengalami peningkatan risiko toksisitas. Bermacam studi telah menunjukkan
bahwa bupivakain berhubungan dengan perubahan lebih jelas pada konduksi dan
risiko yang lebih besar aritmia terminal dibandingkan dosis lidokain yang
sebanding. Mepivacaine, ropivacaine, dan bupivakain masing-masing memiliki
karbon kiral dan oleh karena itu dapat ada di salah satu dari dua isomer optik
(enansiomer). R() isomer optik bupivakain memblok lebih rajin dan memisah
lebih lambat dari saluran Na jantung daripada S(-) isomer optik (levobupivacaine
atau ropivacaine). Resusitasi dari toksisitas jantung yang diinduksi bupivacaine
seringkali sulit dan resisten terhadap obat resusitasi standar. Bermacam laporan
klinis menunjukkan bahwa pemberian bolus larutan nutrisi lipid pada 1,5 mL/kg
dapat meresusitasi pasien intoksikasi bupivacaine yang tidak respon terhadap
terapi standar. Kami menyarankan bahwa lipid menjadi lini pertama terapi pada
toksisitas jantung anestesi lokal dan kami khawatir bahwa laporan kasus yang
mengindikasikan menunda penggunaan terapi yang hampir bebas resiko walaupun
panduan American Society of Regional Anesthesia (ASRA) tentang toksisitas
sistemik anestesi lokal tersedia dalam cetakan, online, dan dalam aplikasi mobile.
Ropivacaine memiliki banyak sifat fisikokimia yang serupa dengan bupivacaine.
Waktu onset dan durasi kerja serupa, tetapi ropivacaine menghasilkan lebih sedikit
blok motorik ketika disuntikkan pada volume dan konsentrasi yang sama dengan
bupivakain (yang mungkin mencerminkan potensi yang lebih rendah secara
keseluruhan dibandingkan dengan bupivacaine). Ropivacaine tampaknya memiliki
indeks terapeutik yang lebih besar dari bupivacaine. Profil keamanan yang
meningkat ini kemungkinan mencerminkan formulasi sebagai S(-) isomer murni –
yaitu tidak memiliki R() isomer-sebagai lawan bupivakain. Levobupivacaine,
S(-) isomer dari bupivacaine, telah dilaporkan memiliki lebih sedikit efek samping
kardiovaskular dan serebral dibandingkan dengan campuran rasemat; namun tidak
lagi tersedia di Amerika.
Reaksi kardiovaskular kokain adalah tidak seperti anestesi lokal lainnya.
Kokain menghambat reuptake normal dari norepinefrin melalui terminal saraf
adrenergik, sehingga mempotensiasi efek stimulasi adrenergik. Respon
kardiovaskular terhadap kokain termasuk hipertensi dan ektopi ventrikel.
Tatalaksana awal pada toksisitas sistemik kokain sebaiknya meliputi
benzodiazepin untuk mengurangi stimulasi sentral. Cocaine-induced arrhythmias
telah berhasil diobati dengan alpha adrenergik antagonis dan amiodaron. Kokain
menghasilkan vasokonstriksi ketika diberikan secara topikal dan merupakan agen
yang berguna untuk mengurangi nyeri dan epistaksis yang berhubungan dengan
intubasi nasal pada pasien sadar.

D. Imunologi
Reaksi hipersensitivitas nyata (diakibatkan karena antibodi IgG atau IgE) terhadap
anestesi lokal - yang berbeda dari toksisitas sistemik yang disebabkan oleh
konsentrasi plasma yang berlebihan - jarang terjadi. Ester tampaknya lebih
cenderung menginduksi reaksi alergi, terutama jika senyawanya adalah turunan
(misalnya, prokain atau benzocaine) dari PABA, suatu alergen yang diketahui.
Sediaan multidose komersial amida seringkali mengandung methylparaben, yang
memiliki struktur kimia samar-samar mirip dengan PABA. Akibatnya, generasi
anestesiologis berspekulasi apakah pengawet ini mungkin bertanggung jawab
terhadap sebagian besar respon alergi yang tampak jelas terhadap agen amida,
khususnya ketika tes kulit gagal mengkonfirmasi alergi nyata terhadap anestesi
lokal.

E. Musculoskeletal
Ketika secara langsung disuntikkan ke dalam otot skeletal termasuk disengaja
(misalnya, memicu-titik pengobatan injeksi sakit myofascial) atau tidak disengaja,
anestesi lokal tampaknya agak miotoksik. Regenerasi biasanya terjadi dalam 4
minggu setelah injeksi. Senyawa anestesi lokal dengan steroid atau epinefrin
memperburuk mionekrosis. Ketika diinfus ke dalam sendi untuk waktu yang lama,
anestesi lokal dapat menghasilkan kondromalasia berat.

F. Hematologi
Lidocaine mendepresi ringan koagulasi normal darah (mengurangi trombosis dan
menurunkan agregasi platelet) dan meningkatkan fibrinolisis dari seluruh darah
yang diukur dengan thromboelastography. Efek ini mungkin mendasari insidensi
yang lebih rendah dari kejadian tromboemboli pada pasien yang mendapatkan
anestesi epidural (pada studi yang lama pasien tidak menerima profilaksis untuk
melawan deep vein thrombosis)

Interaksi Obat
Anestesi lokal mempotensiasi blokade nondepolarizing muscle relaxant pada
percobaan laboratorium, tetapi sepertinya tidak memiliki kepentingan klinis.
Seperti disebutkan sebelumnya, succinylcholine dan anestesi lokal ester
bergantung pada pseudokolinesterase untuk metabolisme. Tidak ada bukti bahwa
kompetisi potensial antara anestesi lokal ester dan succinylcholine untuk enzim
mempunyai kepentingan klinis. Dibucaine, sebuah anestesi lokal amida,
menghambat pseudokolinesterase, dan memperpanjang inhibisi oleh dibucaine
mendefinisikan sebagai satu bentuk dari pseudocholinesterases genetik yang
abnormal (lihat Bab 11). Inhibitor pseudokolinesterase (misalnya, racun
organofosfat) dapat memperpanjang metabolisme anestesi lokal ester (lihat Tabel
11-2).
Seperti disebutkan sebelumnya, obat yang menurunkan aliran darah hepatic
(Histamin (H2) receptor blockers dan blockersβ) menurunkan klirens anestesi
lokal amida. Opioid mempotensiasi analgesia yang dihasilkan oleh anestesi lokal
epidural dan spinal. Demikian pula α2 agonis adrenergik (misalnya, clonidine)
mempotensiasi analgesia anestesi lokal yang dihasilkan setelah injeksi blok saraf
perifer atau epidural. Epidural kloroprokain dapat mengganggu kerja analgesik
dari morfin neuroaksial, terutama setelah kelahiran sesar.