Gardner

PERATURAN SIKLUS SEL MITOTIK DALAM EUKARIOT

Ketika sel mencapai massa kritis; itu membelah, menghasilkan dua sel protein yang lebih kecil.
Dalam kondisi yang tepat, sel-sel progeni pada gilirannya akan tumbuh dan membelah. Ketika sel
melanjutkan melalui siklus sel ini. dua proses utama harus dilakukan dalam cara yang akurat dan
terkoordinasi. (1) Bahan genetik harus digandakan (replikasi semikonservatif DNA). (2) Salinan
materi genetik harus sepenuhnya didistribusikan ke dua sel progeni (mitosis)

Studi tentang siklus pembelahan sel (cdc) menunjukkan bahwa ada dua titik di mana sel membuat
komitmen untuk melanjutkan melalui proses berikutnya. tahapan siklus sel, poin pertama, yang
disebut start, terjadi di dekat akhir faseG1. Pada permulaan, sebuah sel terikat pada inisiasi sintesis
DNA beberapa saat kemudian pada permulaan fase S dari siklus sel. Poin kedua adalah komitmen
untuk melanjutkan proses conderisation chom- mosomal dan pemisahan kromatid mitosis; ini
terjadi pada awal fase M dari siklus sel. Bukti terbaru menunjukkan bahwa protein pengatur utama
berfungsi sebagai sinyal kedua langkah komitmen.

Amitusis-promoting factor (MPF) pertama kali ditemukan di Xenopus. Lalu berkembang dan
memunculkan bukti terbaru yang menunjukkan bahwa protein kinase pp34 berinteraksi dengan dua
kelas cyclin. Kelas pertama, cyclins M terlibat dalam komitmen fase-M dan kelas kedua, G-cyclins
terlibat dalam keputusan Start. cyclins dan protein kinase pp34 adalah komponen utama.

KOMUNIKASI ANTAR SELULER DALAM EUKARIOT MULTISULULER DALAM EUKARIOTA MULTISELULER

pembelahan sel harus di bawah kendali yang sangat tepat dalam setiap jaringan dan harus tunduk
pada sinyal pengaturan yang berbeda di jaringan dan organ yang berbeda. Ada sejumlah "faktor"
yang merangsang atau menghambat pertumbuhan dan pembagian jenis sel tertentu. Namun,
sampai saat ini belum ada yang mengerti bagaimana faktor-faktor ini mempengaruhi pembelahan
sel pada tingkat molekuler.

Gen tertentu harus mengatur proses pembelahan sel sebagai respons terhadap sinyal intraseluler,
antar sel, dan lingkungan. Gen pengatur ini tidak diragukan lagi tunduk pada mutasi. Mutasi yang
menghapuskan fungsi gen pengatur ini diharapkan akan mengarah pada pembelahan sel yang
abnormal - secara ekstrim, baik ketidakmampuan untuk membelah sama sekali atau
ketidakmampuan untuk berhenti membelah.

gen virus yang disebut oncogenes (tumor), yang dapat menyebabkan hilangnya kontrol normal
pembelahan sel, telah menyebabkan identifikasi satu set gen homolog yang disebut protooncogenes
di genom hewan. Protoonkoel seluler yang normal ini dapat dikonversi menjadi onkogen seluler
penyebab tumor melalui riutasi atau dengan sekuens pengaturan baru melalui proses rekombinasi.
Fungsi seluler normal dari protoonkogen melibatkan aspek spesifik dari kontrol pembelahan sel.

SEL KANKER: KEHILANGAN PENGENDALIAN DIVISI SEL

Sel kanker merupakan pertumbuhan dan pembelahan sel yang tidak terkendali di jaringan yang tidak
bersirkulasi, pertumbuhan sel yang tidak terkontrol menghasilkan massa sel yang disebut tumor.
Tumor kanker merupakan sel terlepas dan bermigrasi ke bagian lain tubuh, sehingga menimbulkan
tumor sekunder (proses yang disebut metastasis). Tumor non-kanker atau jinak tidak bermetastasis.
VIRUS INDUKSI TUMOR: ONCOGEN VIRAL

Sebagian besar informasi onkogen berasal dari studi virus tumor RNA atau retrovirus. Kode
retrovirus untuk enzim khusus, yang disebut reverse transcriptase, yang mengkatalisis sintesis
sekuens DNA homogen menggunakan molekul RNA sebagai suhu. Genom virus tumor DNA yang
mengandung onkogen yang mampu memicu pertumbuhan sel hewan yang tidak terkontrol
(neoplastik) yang tumbuh dalam kultur. Namun, onkogen virus DNA ini terbukti lebih sulit dipelajari
daripada retrovirus karena sifat pemicu tumor dari virus DNA ini tidak mudah dibedakan dari efek
yang disebabkan oleh replikasi kromosom virus dan ekspresi virus lain. Gen virus yang pada akhirnya
menyebabkan kematian sel inang yang terinfeksi.

Daur hidup dari Virus Rous sarcoma

Genom virus Rous sarcoma mengandung empat gen: gag, yang mengkode protein kapsid virion; pol,
yang mengkode reverse transcriptase; env, yang mengkode lonjakan protein virus; dan oncogene
src (berasal dari sar coma), yang mengkode protein kinase yang terikat membran. Genom virus juga
membawa promotor kuatnya sendiri, sehingga empat produk gen virus disintesis dalam jumlah
besar. Gen src sepenuhnya bertanggung jawab atas kemampuan virus Rous sacroma untuk
menyebabkan kanker, penghapusan gen yang satu ini menghasilkan virus yang menginfeksi dan
bereplikasi seperti virus yang mengandung src, tetapi gen yang sepenuhnya non-genetik.

Onkogen lain menyandikan produk yang mirip dengan faktor pertumbuhan dan reseptor hormon.
Oncogenes erbB dan fms mengkode protein yang terkait erat dengan reseptor untuk faktor
pertumbuhan epidermis dan faktor pertumbuhan CSF-1. CSF-1 adalah faktor pertumbuhan yang
merangsang pertumbuhan dan diferensiasi makrofag. Reseptor ini adalah komponen kunci dalam
jalur pensinyalan transmembran. Akhirnya, produk gen erbA adalah analog dari reseptor inti untuk
hormon tiroid . Karena protein reseptor transmembran tirosin kinase ini mampu mentransmisikan
sinyal mukogenik (sinyal yang memerintahkan sel untuk membelah), bersifat onkogenik. Jika
mereka tidak berfungsi dan mengirimkan sinyal yang memerintahkan sel untuk membelah padahal
seharusnya tidak membelah, hasilnya adalah pembentukan tumor.

Kelompok terbesar dari onkogen (termasuk src) mengkode protein kinase yang memfosforilasi
residu rosin. Beberapa di antaranya mungkin analog dengan reseptor untuk faktor pertumbuhan
epidermis dan faktor pertumbuhan CSF-1, tetapi mengandung reseptor untuk faktor mitogenik yang
belum diidentifikasi. Namun, src tyrosine kinase bukanlah protein transmembran, tetapi lebih
terkait erat dengan permukaan bagian dalam membran plasma. onkogen mengkode protein yang
mengikat GTP dan menunjukkan aktivitas GTPase. Mereka mungkin dianalogikan dengan protein
yang disebut protein G yang memiliki aktivitas GTPase dan berperan dalam pengaturan enzim
adenylcyclase dan, dengan demikian, tingkat siklikal AMP dalam sel.

PROTOONKOGEN DAN ONCOGEN SELULER

Dua pendekatan untuk menyandikan protein dengan sifat yang serupa dengan eksperimental yang
berbeda. (1) Salah satu pendekatan yang terlibat mencari sekuens DNA seluler yang akan
melakukan hibridisasi silang dengan onkogen virus hewan. (2) Pendekatan kedua melibatkan
pencarian langsung gen penyebab kanker dalam genom sel kanker melalui percobaan transfeksi,
mengalami saat-saat di mana DNA sel tumor diisolasi dan ditambahkan ke sel kultur jaringan normal
untuk melihat apakah akan mengubah salah satu dari gen tersebut.
HOMOLOGI DENGAN VIRAL ONCOGEN

Studi menunjukkan bahwa DNA genomik dari sel normal (non-kanker) dari semua hewan yang lebih
tinggi mengandung sekuens DNA yang disatukan dengan dasarnya semua quens onkogen retroviral.
Dalam beberapa kasus, gen-gen protoonco ini dapat bermutasi menjadi bentuk-bentuk yang mampu
menghasilkan onkogen — kemampuan untuk mengubah sel menjadi keadaan neoplastik atau seperti
kanker (lihat bagian berikut). Dalam bentuk yang terakhir, mereka disebut gen onco seluler
(disingkat c-onc, mis., C-src, c-sis, c-myc) untuk membedakan mereka dari rekan virus mereka. Ini
berarti bahwa kita sekarang harus menunjukkan virus oncogenes lebih tepatnya seperti v-onc,
misalnya, v-src, v-sis, dan v-myc.

EKSPERIMEN TRANSFECTION

Eksperimen Transfeksi Deteksi onkogen seluler denga didasarkan pada kemampuan onkogen untuk
mengubah sel non-kanker yang tumbuh dalam kultur menjadi keadaan kanker. Fenomena ini disebut
transformasi sel atau sekadar transformasi. Sel-sel normal (tidak ditransformasi) yang tumbuh
dalam kultur akan berhenti membelah ketika mereka melakukan kontak dengan sel-sel tetangga
yang ditransformasi tidak menunjukkan penghambatan kontak. Perubahan genetik bertanggung
jawab atas keadaan yang ditransformasikan dalam kelompok klon sel pertama, tetapi perubahan
epigenetik (perubahan perkembangan yang tidak diwariskan) bertanggung jawab atas keadaan
trans-formasi pada kelompok kedua klon sel.

ONCOGEN SELULER MENGANDUNG INTRONHOMOLOG VIRAL YANG MERUPAKAN EKSON TUNGGAL

Onkogen Seluler Mengandung Intron Homolog Tunggal Seperti yang disebutkan sebelumnya, ketika
onkogen virus seperti src dikloning dengan teknik DNA rekombinan dan digunakan sebagai probe
hibridisasi untuk menentukan sekuens homogen pada sel inang normal, sekuens tersebut hampir
selalu ditemukan. Urutan homolog ini hadir dalam kromosom sel hewan normal tidak onkogen virus
terintegrasi yaitu, onkogen sel dan protooncogen seluler memiliki beberapa ekson yang dipisahkan
oleh dalam intron, sedangkan onkogen virus adalah protooncogen seluler src yang mengandung 11
intron yang memisahkan 12 sekuens pengkodean, sedangkan RSV v -src gen memiliki, Gen v-src dan
c-src yang keduanya mengkode protein kinase yang memfosforilasi residu tirosin. Selain itu, kedua
protein bereaksi dengan antibodi yang disiapkan menggunakan protein v-src sebagai antigen.
Perbandingan urutan nukleotida dari gen c-src ayam dan gen v-src dari satu strain (strain Schmid-
Ruppin) dari RSV menunjukkan bahwa kedua gen menyandikan protein yang sangat mirip.

Ke-8 perubahan asam amino ini dalam protein v-src dari strain Schmid-Ruppin dari RSV tampaknya
tidak terlibat dalam onkogenisitas protein v-src karena tidak satupun dari mereka yang ditemukan
kesamaan dalam oncogenes v-src yang telah diurutkan dari strain RSV lainnya. Jelas, perbedaan
utama antara kedua gen ini adalah adanya 11 intron dalam c-src dan ketidakhadiran mereka dalam
v-src. Mekanismenya mungkin berkaitan dengan sejumlah besar enzim yang dibuat dalam sel yang
terinfeksi retrovirus. Kemungkinan, protoonkogen homolog ini menjalankan fungsi yang sama atau
sangat mirip di semua spesies berbeda yang mengandung gen-gen ini.

PRODUK PROTOONCOGEN: KUNCI REGULATOR DARI DIVISI SEL

Ketika diklasifikasikan berdasarkan fungsinya, protooncogen yang berbeda tampak masuk dalam
empat kelompok: (1) yang mengkode faktor pertumbuhan (c-sis) atau reseptor faktor pertumbuhan
(cfms dan c-erbB); (2) mereka yang mengkode protein pengikat GTP dengan aktivitas GTPase (c-H-
ras, c-K-ras, dan Nras); (3) orang-orang yang menyandikan protein kinase, baik protein ki tyrosie-
protein spesifik (c-abl, cfes, c-fgr, c-fps, c-ros, c-src, dan cyes) atau serine / treinine protein spesifik
kinase (c-mil, c mos, dan craf); dan (4) yang menyandikan regulator transkripsional (c-fos, cjun, c-
erbA, c-myc, dan mungkin c-myb dan c-ets).

Struktur prototipe reseptor faktor pertumbuhan tersebut yang memiliki aktivitas protein kinase
spesifik tirosin intraseluler ditunjukkan. Mekanismenya yaitu mengikat faktor pertumbuhan di situs
pengikatan ekstraseluler mereka dan mengirimkan sinyal, mungkin melalui transisi alosterik, ke situs
tirosin kinase intraseluler. Dengan demikian, pada gilirannya, harus mengaktifkan kinase dan
menginduksi protein fosforil intraseluler kunci. Aktivasi situs tirosin kinase dapat melibatkan
autofosforilasi, karena protein kinase reseptor ini telah terbukti mengalami autofosforilasi reversibel
residu tirosin spesifik dekat termini COOH intraseluler dari protein. Reseptor faktor pertumbuhan
epidermal juga diketahui mengalami fosforilasi oleh protein seluler kinase lain (mis. Protein kinase C)
dan berinteraksi dengan faktor protein lain yang memodulasi aktivitasnya.

Kita mungkin tahu paling banyak tentang fungsi produk protoonkogen yang merupakan faktor
pertumbuhan atau reseptor faktor pertumbuhan karena mereka jauh sebelum kita mengetahui
keberadaan protoorko- gen. gambaran yang akurat tentang modus aksi protein pengatur utama ini
dalam transmisi sinyal harus menunggu hasil penelitian lebih lanjut. Bila tersedia, gambar ini hampir
pasti akan tergantung pada pemahaman tentang struktur tiga dimensi dan fungsi molekul reseptor
ditambah semua makromolekul lain yang berinteraksi.

Protein c-src dan produk-produk dari beberapa protooncogen terkait juga memiliki aktivitas protein
kinase spesifik tirosin. Namun, protein ki ini bukan protein transmembran, melainkan seni yang
terkait dengan permukaan sitoplasma membran plasma. Agaknya, protein kinase ini juga terlibat
dalam transduksi sinyal, tetapi kita tidak tahu tanda apa yang mereka respons atau bagaimana sinyal
ini ditransmisikan. Sebagai model yang berfungsi, tampaknya masuk akal untuk berasumsi bahwa
fosforilasi protein intraseluler utama menargetkan mode aksi yang paling mungkin dari produk
protoonkogen ini. Yang jelas, mekanisme kerja produk gen c-ras dan produk protoonkogen itu
berfungsi sebagai aktivator transkripsi benar-benar berbeda dari produk protoonkogen yang baru
saja didiskusikan.