JOURNAL READING

ORAL DOXYCYCLINE REDUCES PTERYGIUM LESIONS;

Results from Double Blind, Randomized, Placebo Controlled Clinical Trial

Diajukan untuk Memenuhi Tugas Kepaniteraan Klinik dan Melengkapi Salah Satu Syarat
Menempuh Program Pendidikan Profesi Dokter
Bagian Ilmu Penyakit Mata RSUD Tugurejo Semarang

Disusun Oleh:
Muhammad Hasbi Nur (30101206669)

Pembimbing:
dr. Sudarti, Sp.M

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ISLAM SULTAN AGUNG SEMARANG
RSUD TUGUREJO SEMARANG
2017
 LEMBAR PENGESAHAN

ORAL DOXYCYCLINE REDUCES PTERYGIUM LESIONS;

Results from Double Blind, Randomized, Placebo Controlled Clinical Trial

Oleh:
Muhammad Hasbi Nur 30101206669

Presentasi jurnal ini telah dipresentasikan dan disahkan sebagai salah satu prasyarat
mengikuti ujian kepaniteraan klinik di bagian Ilmu Penyakit Mata
RSUD Tugurejo Senarang

Semarang, Maret 2017

Mengetahui,
Pembimbing

dr. Sudarti, Sp.M

 DOXYCYCLINE ORAL DAPAT MENURUNKAN LESI PTERIGIUM

Abstrak
 Tujuan : untuk menentukan apakah pengobatan doxycycline oral dapat menurunkan
lesi pterygium.
 Desain Penelitian : Double blind, Randomized, menggunakan Plcebo sebagai
variable control dalam penelitian.
 Peserta yang di teliti : 98 pasien dewasa dengan pterigium primer.
 Metode : Pasien dipilih secara acak dan diberikan doxycycline oral 100 mg dua kali
sehari (49 subjek), atau placebo (49 subjek) untuk 30 hari. Foto-foto hasil lesi akan
diambil pada waktu yang sudah ditentukan dan di akhir perlakuan. Pasien di follow up
pada 6 dan 12 (bulan) setelah perlakuan. Analisis statistik untuk kedua variabel
kontinyu dan kategorikal sudah di terapkan. Terlihat pada nilai P kurang dari 0,05 hal
itu menunjukan signifikansi statistik yang di peroleh penelitian ini.
 Hasil Utama : Hasil utama yang diperoleh, pada akhirnya perlakuan atau pengobatan
ini tidak berlaku untuk semua penduduk dan kalangan, tetapi pada analisis per-
kelompok menunjukan bahwa pengobatan ini efektif pasien asal Kaukasia sementara
pada suku lainya, kebanyakan yang di teliti ialah orang asal Hispanik (Spanyol),
menunjukkan tidak ada respon terhadap perlakuan tersebut. Bahkan dalam penelitian
ini menunjukan adanya kolerasi antara usia dengan respon yang lebih baik (p=0,003)
efek samping yang ditimbulkan sangat jarang bahkan ringan, hal itu ditunjukan dalam
laporan singkat pada penelitian doxycycline sebelumnya.
 Kesimpulan : Doxycycline oral lebih unggul dari placebo untuk mengobati pterigium
primer pada orang asal Kaukasia yang sudah tua. Penemuan ini mendukung
penggunaan doxycycline oral untuk pengobatan pterigium pada populasi tertentu.

Pendahuluan
Pterigium adaah penyakit umum, jinak (benigna), sifatnya tumbuh seperti tumor yang
tumbuh di kornea. Kondisi in ditandai dengan menonjolnya tepi sel epitel yang disebabkan
pertumbuhan sel yang berlebih disertai dengan metaplasia sel squamousa, sel goblet, yang
mengalami hyperplasia dan ekspresi yang tidak normal di p53. Stroma ialah yang mendasari
timbulnya fibrosis yang sagat banyak dan adanya angiogenesis. Tanpa adanya intervensi
pembedahan, lesi berbentuk sayap yang merupakan ciri khas dari pterigium dapat bermigrasi
ke kornea pusat dan akan berakibat adanya gangguan penglihatan. Pterigium pada manusia di
perantarai oleh faktor-faktor lain, fibroektin, yang berhubungan dengan adhesi sel dan
migrasi sel, serta sitokin pro infalamasi, angiogenik dan faktor fibrogenik, seperti faktor
pertumbuhan endotel vaskuler (VEGF) , Transforing growth b faktor (TGFb), IL6, IL8,
versican dan antigen CD31. Relevansi angiogenesis pada pterigium yang berulang (recurrent)
baru-baru ini digunakan untuk melakukan uji klinis dengan pengobatan topikal menggunakan
anti-agen VEGF. Disisi lain, tidak ada pengobatan sistemik yang dikembangkan untuk
penyakit ini. Doxycycline adalah obat bakteriostatik yang terjangkau dan biasa digunakan
selama beberapa dekade terakhir ini di klinik karena termasuk obat yang aman. Hal itu
menunjukkan bahwa, efek anti mikrobial, doxycycline dapat menekan aktivitas katalitik dari
Many Matrix Metaloproteinase (MMP), termasuk gelatinosa dan kolagen, dan melalui
mekanisme inilah migrasi sel menjadi kurang dan proses angiogenesis terhambat. Dalam
sebuah penelitian meggunakan sel endotel manusia, doxycycline dapat menghambat aktivitas
(MMP), sintesis protein, dan eksresi m-RNA. Doxycycline juga telah dipakai dalam
penelitian dengan menggunakan beberapa model hewan seperti (neovaskularisasi) atau
(tumorogenesis) dengan hasil yang menjanjikan. Baru-baru ini kami mengembangkan model
tikus dengan pterigium dan hasilnya menunjukan bahwa pengobatan doxycycline oral sangat
efektif dalam menurunkan lesi pterigium yang sangat drastis pada penelitian eksperimental
ini. Selain itu budaya pengobatan jangka pendek dengan menggunakan doxycycline pada
pterigium dalam 24 jam mengakibatkan perubahan signifikan per-ekspresi gen mitokondria
dan respon retikulum endoplasma stress serta perubahan yang sangat terlihat pada ekspresi
protein matrix ekstraseluler, molekul adhesi, dan growth faktornya. Sangat terjangkau harga
obat ini menjadikan obat pterigium yang menjanjikan dan di cap sebagai obat yang punya
profil aman dalam pemakaianya. Berikut ini saya tunjukkan hasil dari desain penelitian
double blind, randomized, dan plasebo sebagai kontrol pada penelitian ini, pasien yang
menderita pterigium primer untuk di bandingkan antara kelomok doycycline v.s placebo
dalam 30 hari. Hasil itu dipengaruhi oleh ras dan usia pasien. Dengan orang asal Kuakasia
dan orang tua akan lebih manjur atau terlihat dampaknya dari pengobatan tersebut.

Bahan Dan Metode

Masalah etika
Semua prosedur telah disetujui oleh dewan review lokal (Comité Ético de Invetigaciónclinica
de La Roja , CEICLAR ) dan badan Spanyol untuk obat-obatan dan produk medis ( Agencia
Espanola de Medicamentos y Productos Sanitarios , AEMPS). Semua prosedur yang
dijelaskan mematuhi prinsip dari deklarasi Helsinki . Selain itu, percobaan itu terdaftar di Uni
Eropa uji klinis mendaftar dengan nomor kode eudraCT 2008-007178-39. Protokol untuk
percobaan ini dan mendukung CONSORT daftar yang tersedia sebagai informasi pendukung;
melihat daftar S1 , protokol S1 ( di Spanyol ) , dan Protokol s2 ( dalam bahasa Inggris ).

Pasien
Penelitian/ studi ini dirancang sebagai percobaan unisentrik dengan pasien yang didiagnosis
dengan pterygium primer di bagian Optalmologi layanan rumah sakit San Pedro (Logron˜o,
Spanyol). 98 pasien yang memenuhi kriteria inklusi menandatangani dokumen persetujuan
dan direkrut ke dalam penelitian tersebut. Kriteria inklusi menyebutkan bahwa untuk pasien
yang menderita pterigium primer yang belum diobati dan mempunyai setidaknya salah satu
dari gejala berikut: i) silindris dan tidak ada penyebab lainnya, ii) sensasi seperti kemasukan
benda asing, dan/ atau keterlibatan benda asing tersebut iii) keterlibatan kornea yang dapat
mengancam sumbu atau axis penglihatan. Selain itu, pasien harus setidaknya berusia minimal
18 tahun. Kriteria pengecualian mencakup wanita hamil atau menyusui, wanita subur yang
tidak mengikuti rencana kontrasepsi, alergi terhadap doksisiklin, dan ada kondisi dimana
doksisiklin merupakan kontraindikasi seperti lupus eritematosus atau miastenia gravis,
pengobatan yang diobati dengan doksisiklin yang menunjukan ketidak kompatibelan pada
obat-obat tertentu dengan doksisiklin tersebut dan karakteristik pasien yang akan mencegah
tindak-lanjut pada penelitian tersebut. Jumlah pasien yang diperlukan pada tiap bagian studi
ditaksir dengan asumsi penurunan rata-rata dari lesi pterygium dalam kelompok plasebo 5%
vs penurunan/ pengurangan 15% untuk kelompok doksisiklin, dan deviasi standar maksimum
15. Menggunakan sebuah Uji Students T test untuk 2 sampel independen, pada dua sisi
tingkatan alpha menunjukan angka 5%, dan tingkat kekuatan menunjukan angka 90%, 49
pasien yang diperlukan pada tiap bagian untuk mendeteksi perbedaan yang signifikan antara
kelompok-kelompok dari 10% dalam penurunan lesi pada permukaan pterygium.

Obat Percobaan Dan Plasebo

Doksisiklin diberikan sebagai Vibracina© 100 mg (Invicta Farma, Madrid, Spanyol). Kapsul
diekstraksi dari wadah kapsul yang lecet mereka dan dikemas ulang oleh Farmasi Rumah
Sakit di botol coklat-kaca mengandung 60 kapsul / masing-masing botol. Plasebo disiapkan
oleh bagian Farmasi Rumah Sakit menggunakan kapsul Vibracina© yang kosong, disediakan
oleh Invicta Farma. Kapsul ini diisi dengan laktosa, kering, tertutup, dan dikemas dalam botol
coklat-kaca (60 kapsul / botol). Setiap botol (doxycycline atau plasebo) ditugaskan kode
percobaan secara acak dan dikeluarkan untuk pasien sesuai, sehingga menjamin double-blind
test nya. Dosis 200 mg/ hari dipilih berdasarkan studi oleh Smith et al. di mana mereka
digambarkan dosis ini sebagai yang paling efisien dalam mengurangi aktivitas MMP pada
pasien [23].

Desain Dan Prosedur Penelitian

Setiap pasien selesai 4 kunjungan ke bagian Ophthalmology. Pada kunjungan
pertama, diagnosis pterygium tersebut dibuat dan data riwayat klinis dikumpulkan. Jika
pasien memenuhi kriteria inklusi dan tidak ada kriteria eksklusi diterapkan kepadanya laki-
laki maupun perempuan, dia diminta untuk dimasukkan dalam penelitian.
Setelah menandatangani formulir informed consent, kode digunakan untuk pasien ini
selama percobaan. Untuk memperkirakan ukuran lesi, diameter kornea pertama kali diukur
dengan kompas, maka sebuah foto diambil dari mata yang terkena (atau keduanya dalam
kasus pterygia bilateral) dengan Zeiss FF 450 ditambah I.R. kamera (Carl Zeiss, Meditec AG,
Berlin, Jerman) yang melekat pada retinographer. Ukuran lesi pterygium lapisan kornea
dihitung dengan paket perangkat lunak gambar kamera (VisupacTM, Carl Zeiss), dengan
mempertimbangkan kompas pengukuran. Pterygium diklasifikasikan sebagai T1, T2 atau T3,
menurut sistem penilaian grading dari Tan [24]. Menggunakan kode pasien percobaan, pasien
itu diberikan sebotol kapsul oleh Farmasi dan Rumah Sakit yang informasi kontak yang
bersangkutan dalam efek samping kasus dapat sewaktu-waktu bisa terjadi. Pasien diminta
untuk mengambil 2 kapsul sehari, di pagi hari dan malam, selama 30 hari berturut-turut.
Kunjungan kedua dijadwalkan 31 hari setelah yang pertama, pasien telah selesai
pengobatan. Pada saat ini kedua foto diambil dari mata-mata yang terkena dan melakukan
evaluasi umum pada pasien percobaan. Kemudian, dokter mata melakukan reseksi bedah
pterygia yang setiap kali ada indikasi klinis. Dalam kasus ini, prosedurnya adalah reseksi
sederhana diikuti oleh autologoustransplantasi konjungtiva dan menngaplikasikan lem
biologis dari fibrin (Tissucol, Baxter, Valencia, Spanyol).
Kunjungan ketiga dan keempat dilakukan pada 6 dan 12 bulan setelahnya. Dokter
mata melakukan tindak lanjut berupa pengamatan dan dibayar untuk perawatan khusus dalam
merekam potensi kekambuhan.
Tujuan dan hasil
Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk menentukan apakah pengobatan oral
dengan doksisiklin dapat mengurangi pertumbuhan lesi pada pterygium. Dengan demikian,
hasil utama ada beberapa variasi permukaan yang luas pada lesi pterygium saat dibandingkan
foto-foto yang diambil selama kunjungan kedua dan kunjungan pertama. Foto-foto yang
diproses dengan VisupacTM dan ImageJ (NIH, Bethesda, MD) dan luas lesi pterigium
masing-masing dihitung. Sebagai hasil sekunder, jumlah rekurensi pada akhir penelitian (4
kunjungan) juga dipertimbangkan dalam penelitian ini.

Analisis statistik
Variasi luas permukaan lesi pterygium yang timbul, variabel kontinyu, dibandingkan
antara dua eksperimen kelompok dengan uji t Student-Fisher. Kenormalan ditentukan dengan
uji Shapiro-Wilk. Analisis perkelompok dilakukan dengan menggunakan tes regresi logistik.
Interaksi antara variabel yang diteliti dengan model kebelakang atau retrospektif yang
berdasarkan kemungkinan rasio. Kategori dari variabel-variabel dibandingkan dengan
menggunakan uji chi-square. Tes korelasi (koefisien korelasi Spearman) digunakan untuk
membandingkan umur dan respon terhadap obat. nilai p kurang dari 0,05 dianggap signifikan
secara statistik. Semua analisis ini dilakukan dengan SPSS 17.0.
Gambar 1. Alur Diagram
Alasan utama untuk tidak memenuhi kriteria inklusi adalah kehamilan (8) dan tidak
kompetibel dengan pengobatan doxiciklin (6). Banyak pasien yang hilang untuk diberi
tindakan lanjut mungkin karena tingginya jumlah imigran, penduduk yang sangat mobile,
yang terdaftar dalam peneilitian. Enam pasien harus menunda pengobatan karena efek
samping ringan. Beberapa pasien memiliki lebih dari satu pterygium, sehingga jumlah total
pterygia juga disertakan.
Outcome
Studi populasi dan pembagian kelompok
Populasi penelitian dan kelompok Antara bulan Oktober 2010 dan Mei 2012, total 98 pasien
didiagnosis dengan pterygium primer, diacak (49 dalam setiap kelompok) di Rumah Sakit
San Pedro (Logron~o, Spanyol). Dalam analisis per-protokol, hasil data primer yang
diperoleh untuk 34 pasien pada kelompok plasebo dan 23 di kelompok dengan pemberian
doxycycline (Gambar. 1). Karakteristik demografi dan klinis pada dasarnya serupa antara
kedua kelompok (Tabel 1).

Efek samping
Seperti yang diharapkan untuk doxycycline, efek samping yang minimal dan tertangani
dengan cepat setelah obat dihentikan. Ini termasuk 5 kasus mual dan muntah (1 plasebo, 4
doxycycline), 2 kasus eksim (1 placebo, 1 doxycycline), dan 1 kasus fototoksisitas
(dikelompok plasebo).

Hasil
Foto-foto dari lesi pterygium yang diambil pertama saat kunjungan ke dua (Gbr. 2).
Setelah satu bulan pengobatan, data keseluruhan menunjukkan pterygia yang telah diobati
dengan doksisiklin oral mengalami perubahan relatif (ukuran diukur dalam kunjungan kedua
dibagi dengan ukuran di kunjungan pertama) dari 0.9860.05, sedangkan pada mereka yang
menerima plasebo perubahan relatif adalah 1.0160.03. Ini perbedaannya tidak signifikan
secara statistik ketika menganalisis baik per-protocol (p=0,225) atau parameter untuk
pengobatan (p = 0,191) pada populasi (uji t Student).
 Analisis perkelompok dilakukan melalui regresi logistik untuk menyelidiki apakah
doxycycline memiliki efek menguntungkan pada kelompok-kelompok tertentu ditentukan
oleh usia, jenis kelamin, ras, atau ukuran lesi awal dan morfologi. Pterygia yang mengalami
perubahan relatif adalah $ 1 (hasilnya tidak mengubah ukuran atau tumbuh) diberi nilai '' 0 ''
sedangkan mereka dengan perubahan relatif, 1 (pengurangan pertumbuhan) diberi label
sebagai '' 1 ''. Untuk ras, pasien asal Kaukasia diberi label '' 0 '', dan semua orang lain sebagai
'' 1 ''. Variabel lainnya termasuk jenis kelamin, usia, pterygium awal morfologi, dan ukuran
awal dari lesi pterygium. Sebuah multivarian yang dimasukkan ke regresi logistik (juga
disebut regresi simultan) mengungkapkan hanya '' usia '' memiliki efek independen pada
reduksi lesi pterigium (p, 0,019). Untuk menguji apakah interaksi terjadi antar semua
variabel-variabel ini, model regresi logistik retrospektif, di mana semua variabel independen
yang dimasukkan pada satu waktu dan kemudian mereka dihapus satu per satu berdasarkan
nilai signifikansi yang telah ditetapkan, berdasarkan pada rasio kemungkinan (Tabel 2). Pada
langkah ketiga, usia, ras, dan pengobatan adalah satu-satunya variabel yang signifikan. Saat
kami mencoba untuk memperkirakan rasio odds tertentu, model tidak konvergen karena
ukuran sampel tidak mencukupi, sehingga hanya statistik signifikansi yang ditampilkan.
Singkatnya, efek doxycycline pada pterygium sangat tergantung pada ras dan usia pasien,
menjadi lebih efisien pada orang-orang keturunan Kaukasia dan usia yang lebih tua.
Pengaruh usia pada kemanjuran pengobatan doksisiklin diteliti lebih lanjut dengan
analisis korelasi. Ada korelasi positif (Spearman r = 20,4783, 95% CI 20,7025 untuk
20,1678, p = 0,003) antara peningkatan usia dan penurunan yang lebih besar pada lesi
pterygium pada individu yang diobati. Jelas, tidak ada korelasi yang terjadi pada pasien yang
menerima plasebo (Gambar. 3). Kontribusi ras digambarkan pada grafik waterfall (Gambar.
4) di mana efek dari doxycycline jelas terlihat pada orang Kaukasia (Gambar. 4B) tetapi tidak
dapat dibedakan dari kelompok plasebo dari pasien asal Hispanik (spanyol) (Gambar. 4D).
Ada sesuatu yang tak terduga, yaitu lebar variasi dalam ukuran pterygium yang kami amati
dalam placebo pasien (Gambar. 4 A, C). Hanya 15 pasien menjalani operasi korektif selama
masa uji coba dan tidak satupun yang menunjukan kekambuhan selama 12 bulan setelah
akhir pengobatan, Oleh karena itu tidak cukup data yang tersedia untuk mengevaluasi apakah
pengobatan memiliki pengaruh pada frekuensi kekambuhan atau tidak.
Gambar 2. Foto-foto mata pasien nomer 20 (laki-la ki, 61 tahun, Kuaukasian) sebelum (A)
dan setelah (B) pengobatan dengan doxycycline selama 30 hari. Penurunan yang jelas dari
ukuran lesi dapat dilihat, dari 5,44 mm2 ke 3,95 mm2.

Diskusi
Dalam studi ini kami telah menunjukkan bahwa doksisiklin oral, yang diberikan
selama 30 hari di 200 mg/ hari, tidak mengubah pola pertumbuhan lesi pterygium pada pasien
Kaukasia, hasil sudah di sepakati dengan pengamatan sebelumnya pada penelitian dengan
model tikus [21]. Selain itu, pasien yang lebih tua merespon lebih baik terhadap pengobatan
ini. Kami terkejut oleh kepatuhan yang rendah pada penelitian ini. Pada faktanya, hanya 64%
pasien yang datang untuk kunjungan kedua mereka, yang diperlukan untuk memungkinkan
pengukuran hasil primer. Dua alasan dapat menjelaskan perilaku ini. Pertama, tidak menjadi
penyakit yang mengancam nyawa, pterygium sering dipandang sebagai kosmetik masalah
daripada kondisi serius. Kedua, pterygium adalah penyakit lebih sering di derita oleh
penduduk yang tinggal di daerah subtropis di dunia, mungkin sehubungan dengan paparan
sinar UV yang lebih tinggi [25]. Hal ini di dukung pada sebagian besar dari semua kasus
didiagnosis di Spanyol sesuai dengan imigran Selatan dan Amerika Tengah, dimana populasi
disana tingkat mobiltasnya yang sangat tinggi, dan sering tergantung pada pekerjaan yang
bersifat sementara. Masalah ini harus dipertimbangkan untuk desain penelitian di masa depan
dengan uji klinis pada pasien pterigium nantinya.
Salah satu variabel yang paling bisa di prediksi dari respon doxycycline adalah ras.
pasien asal Hispanik (spanyol) tidak merespon pada obat yang diberikan yaitu doxycycline
sedangkan rekan-rekan asal Kaukasia mendapatkan hasil sebaliknya. Luas perbedaan telah
dilaporkan dalam prevalensi pterygium dari berbagai latar belakang etnis [26-28]. Ada juga
laporan tentang tingkat kekambuhan yang berbeda antara pasien Hispanik dan pasien dengan
kulit putih [29]. Selain itu, doxycycline juga menunjukan ia dapat mempengaruhi hingga 332
gen bila diterapkan sel pterygium, melibatkan relevansi jalur seluler seperti ekspresi gen
mitokondria, retikulum endoplasma stres, integrin, komponen matriks ekstraselular, regulator
siklus sel, dan growth factor [21]. Ada banyak perbedaan jalur tesis pada ras yang mungkin
bertanggung jawab untuk respon diferensial obat tersebut. Pada Studi khusus profil gen,
untuk membandingkan pterygia orang asal kaukasian dan pasien asal Hispanik (spanyol)
mungkin merupakan titik terang pada perilaku tak terduga ini. Sebagai tambahan, Studi dapat
dirancang untuk studi jaringan pterygium yang dikumpulkan setelah operasi pengangkatan
untuk melihat perbedaan yang ditimbulkan oleh pengobatan doxycycline pada pasien ini.
Ada korelasi yang signifikan antara kejadian pterygiumdan usia [28,30,31] tapi
penjelasan yang dibutuhkan untuk observasi bahwa pengobatan doksisiklin lebih efisien
dalam pasien yang lebih tua. Mungkin mata pasien yang lebih tua menjadi lebih permeabel
terhadap doxycycline sistemik, sehingga memungkinkan dosis yang lebih tinggi pada
permukaan mata. Ini mungkin sehubungan dengan fakta bahwa efek menguntungkan dari
doxycycline jauh lebih besar pada tikus [21] dari pada manusia, yang mungkin karena
beberapa alasan. Pertama-tama,anatomi dan fisiologi dari tikus dan manusia mata sangat
yang berbeda [32]. Perbedaan ini meliputi ukuran, diurnal vs nocturnal kebiasaan, dan fitur
histologis seperti dasar Bowman membran dalam tikus [33], dan mungkin mempengaruhi
farmakokinetik dari obat oral. ada beberapa perbedaan pada jumlah oral doxycycline yang
dapat mencapai permukaan mata. Misalnya, dalam satu set pasien dan orang sehat yang
diberikan doksisiklin oral, obat mudah ditemukan di dalam darah tetapi film air mata itu tidak
memiliki itu [34]. Hasil serupa ditemukan pada kuda [35]. Namun demikian, sebuah
percobaan dilakukan pada kera menemukan bahwa pemberian oral doksisiklin sudah cukup
untuk menginduksi aktivasi transgen di mata hewan-hewan ini [36]. Dalam arah yang sama,
doksisiklin oral mampu mengurangi angiogenesis pada kornea tikus [19]. Karena itu,
tampaknya ada korelasi terbalik antara ukuran mata dan kemampuan doxycycline untuk
mencapai permukaan luar mata. Dilain kasus antibiotik juga mengalami beberapa kesulitan
untuk menyeberang hematoocular yang menjadi penghalang pada manusia [37]. Mungkin
usia tergantung relaksasi penghalang ini atau hanya meningkat pada doxycycline
sensitivitas pada pasien yang lebih tua

Gambar 3. Korelasi plot antara usia pasien (abscises) dan respon relatif terhadap pengobatan
(koordinat) untuk pasien yang menerima plasebo (lingkaran hijau) atau doksisiklin (kotak
merah). Garis hijau dan merah mewakili kemiringan korelasi untuk setiap setnya. Ada sebuah
korelasi yang signifikan untuk pengobatan doksisiklin (Spearman r = 20,4783, 95% CI
20,7025-20,1678, p = 0,003). perubahan relatif dalam permukaan adalah hasil bagi antara
ukuran lesi di kunjungan kedua dibagi dengan ukuran di kunjungan pertama.
Gambar 4. Grafik waterfall merepresentasikan dari perubahan relatif di permukaan pterygium
untuk semua pasien intention-to-treat yang diobati dengan plasebo (A, C) atau dengan
doxycycline (B, D), menurut ras. Setiap bar merupakan pterygium individu. Untuk
memenuhinya dengan menggunakan grafik waterfall konvensi representasi, nilai-nilai yang
direpresentasikan sebagai perubahan relatif dalam permukaan minus 1, sehingga nilai-nilai
positif mewakili pertumbuhan lesi dan nilai negatif mewakili pengurangan lesi.

Pengamatan tak terduga lainya adalah variasi modifikasi ukuran pterygium terlihat
pada pasien yang diobati dengan plasebo. Sebagian kecil dari variasi ini mungkin karena
kesalahan dalam pengukuran dan kesulitan untuk mengukur ukuran lesi pterygium yang
dimiliki dengan benar dan telah diakui sebelumnya [38]. Tapi, selain itu, ada perubahan nyata
tentang ukuran dalam empat minggu antar foto, termasuk baik meningkat dan penurunan dari
total daerah yang terkena. Ini mungkin merupakan fitur intrinsik biologi dari pterygium yang
belum diakui sebelumnya. Mungkin ada sebuah keseimbangan tidak stabil antara faktor
mempromosikan pertumbuhan pterygium dan sistem pertahanan tubuh pada host yang ingin
menurunkan pterigium itu, dan menghasilkn dampak fenomena '' bergoyang-goyang ''. Fakta
ini harus dimasukan ke dalam pertimbangan untuk desain uji klinis di masa depan.
 Kesimpulannya, doksisiklin oral mengurangi ukuran pterygium lesi dipasien kulit
putih dan dapat digunakan sebagai pengobatan untuk gejala pterygium atau sebagai sarana
untuk menunda reseksi bedah. Dalam uji coba kami ini telah menggunakan pengobatan
sistemik untuk mengikuti pengalaman kami sebelumnya pada hewan [21] tetapi aplikasi
topikal dari doxycycline mungkin bahkan lebih efisien dalam mengontrol ukuran pterygium.
Lebih lama uji klinis yang diperlukan untuk lebih mencirikan efek ini dan untuk menyelidiki
efisiensi doxycycline pada latar belakang etnis lainnya.

Pendukung Informasi
Checklist S1 CONSORT Checklist.
(DOC)
Protocol S1 Percobaan protokol (dalam bahasa Spanyol).
(DOC)
Protocol S2 Percobaan protocol (dalam bahasa Inggris).
(DOC)

Ucapan Terima Kasih

Kami sangat berterima kasih kepada Dr Enrique Ramalle-Go'mara (Epidemiologi dan

Kesehatan Pencegahan, Logrono, Spanyol) atas bantuannya dengan statistikanalisis.

Kontribusi

Disusun dan rancangan percobaan: SV AM. Pelaku eksperimen: OR MTB IML. Penganalisis
data: IML AM. Kontribusi reagen / bahan / alat analisis: OR IML AM. Menulis kertas: AM.