Efektifitas Injeksi Bavacizumab Subkonjungtival sebelum dan setelah

eksisi Bedah dalam mencegah Rekurensi Pterigium

Raffaele Nuzzi and Federico Tridico

Abstrak
Tujuan: Untuk menilai efektifitas dari injeksi bevacizumab subkonjungtiva sebelum dan setelah eksisi
bedah dengan bare sclera dalam mencegah rekurensi pterygium posoperatif.

Bahan dan metode: 83 mata dari 83 pasien yang terkena pterygia primer menjalani eksisi bedah. 42 mata
mendapat dua injeksi bevacizumab subkonjuntival, pada dosis 2,5 mg/0,1 ml, satu minggu sebelum
pembedahan dan satu minggu setelah intervensi. Tingkat rekurensi dinilai antar dua kelompok.
Selebihnya, modifikasi ukuran dan derajat pterygium satu minggu setelah injeksi pertama telah dievaluasi.

Hasil: Pada 6 bulan setelah pembedahan, tingkat rekurensi adalah 7,14% pada kelompok bevacizumab
dan 24,39% pada kelompok control. Perubahan signifikan dari ukuran dan derajat pterygium telah
dilaporkan setelah injeksi pertama. Tidak ada komplikasi penting terkait injeksi bevacizumab
subkonjungtiva yang tercatat.

Kesimpulan: Pemberian injeksi bevacizumab subkonjungitval, pada dosis 2,5 mg/0,1 ml, sebelum dan
setelah eksisi bedah pterygium dapat berguna dalam mencegah rekurensi lesi setelah prosedur bare
sclera. Selebihnya, pemberian bevacizumab subkonjungtival ditoleransi dengna baik dan dapat mewakili
suatu alternative yang lebih aman bila dibandingkan dengan Teknik pembedahan lain dan obat adjungtif.
Uji ini terdaftar secara retrospektif dengan daftar ISRCTN pada 18 April 2017.

Pendahuluan Bahkan bila penyakti tersebut sering dianggap

sebagai proses degenerative, peradangan dan
Pterigium adlaah kondisi degenerative
proliferasi fibrovascular telah terbukti sebagai
konjungtiva yang sangat sering walaupun
faktor penting untuk patogenesisnya. Karena
penyebab pasti lesi ini masih belu dipahami
pterygia terdiri dari jaringan fibrovaskuler yang
sepenuhnya. Faktor resiko termasuk paparan
berproliferasi, jelas bahwa neovaskularisasi
terhadap ultraviolet, sinar matahari, angina,
terlibat dalam perkembangan dan progresinya.
debu, trauma, dan peradangan. Suatu
Telah ditunjukkan bahwa terdapat angiogenesis
peningkatan insidensi dilaporkan pada
saat pembentukan pterygia. Banyak faktor
pekerjaan tertentu, seperti pengelasan,
pertumbuhan seperti vascular endothelial
lansekap, beternak, dan memancing.
growth factor (VEGF), fibroblast growth factor
Prevalensinya juga meningkat pada individu dari
(FGF), platelet-derived growth factor (PDGF),
iklim hangat karena jumlah banyak di luar rumah
transforming growth factor beta (TGF-B), dan
dan dua kali lebih sering terjadi di laki-laki
tumor necrosis factor-alpha (TNF-a) secara
dibandingkan perempuan.
kimiawi menstimulasi angiogenesis dan telah
tampak pada sel pterygium fibroblastic dan
peradangan. Banyak penelitian menunjukkan
bahwa VEGF meningkat pada pathogenesis
pterygia. Pada penelitian immunohistokimia,
tela ditunjukkan bahwa immunostaining VEGF
jauh lebih intensif pada pembedahan pterigial
bila dibandingkan jaringan konjungtival normal.
Masih belum ada pengobatan medis yang
reliable untuk menurunkan atau bahkan
mencegah perkembangan pterygium.
Pengobatan definitive tercapai dengan eksisi
bedah, seringnya dilakukan bila pasien
simtomatik secara kronis, tidak responsive
terhadap terapi nonbedah, atau hingga
mengancam penglihatan. Walau demikian,
pembedahan saja tidak dapat mencegah
rekurensi. Jelas, bahwa tidak terdapat
pengobatan tunggal yang lebih baik
dibandingkan yang lainnya. Untuk menurunkan
tingkat rekurensi, berbagai modalitas telah
diajukan. Kesuksesan pembedahan pterygium
tergantung pada derajat dari penyembuhan luka
postoperative dan jumlah pembentukan
jaringan parut. Rekurensi terjadi saat fibroblast
proliferasi dan migrasi ke arah kornea.
Penyebab tersering dari pterygium rekuren
adalah trauma bedah, dan komponen
histopatologis termasuk neovaskularisasi dan
proliferasi fibroblast. Sebagian besar
pengobatan medis melibatkan cara yang efektif
dalam menghambat aktivitas fibrovaskuler, yang
berperan penting dalam rekurensi pterygium.
Bukti terdahulu mensugesti bahwa bvacizumab
lokal dapat efektif dalam menangani
neovaskularisasi permukaan okuler. Manzano et
al memperagakan bahwa bevacizumab, 4
mg/ml, neovaskularisasi kornea terbatas pada
model mencit. Suatu laporan kasus baru-baru ini
memperagakan efektifitas 2,5% pada
bevacizumab topical yang diberikan empat kali
sehari selama 3 minggu dalam mengahmbat
rekurensi pada pasien dengan pterygium
rekuren impending. Tujuan penelitian ini adlaah
untu mengevaluasi efektiftias dari protocol yang
berdasarkan pemberian dua 2,5 mg/ml injeksi
bevacizumab, sebelum dan setelah
pembedahan, sebagai terapi adjuvant dari eksisi
pterygium bedah.
Metode
83 mata dari 83 pasien yang terkena pterygium
primer telah diikutsertakan di penelitian
prospektif, komparatif, blind, klinis ini. Informed
consent didapat dari semua pasien sebelum
pengobatan. Semua pasien melakukan
pemeriksaan oftalmologis lengkap sebelum dan
setelah pembedahan. Kriteria eksklusi adlaah
kehamilan, penyakit permukaan okuler, atau
infeksi, penyakit autoimun, dan pembedahan
limbal sebelumnya.
Semua 83 pasien menjalani eksisi pterygium
dengan paparan sklera, dilakukan oleh satu
dokter bedah. Teknik pembedahan
menggunakan:
1. Injeksi Anestesi subkonjungtival
(lidokain 2%) pada daerah di sebelah
pterygium (5 mm dari limbus)
2. Eksisi dari pterygium, dimulai dari
kepala, diikuti dengan pengambilan
badan pterygium
3. Ekposisi dari dasar sklera berbentuk
segitifa dengan dimensi kecil (dengan
dasar di tingkat limbus dan batas 1 mm
setiapnya, seperti yang tampak pada
gambar 1)
4. Penjahitan konjungtival dengan vicryl 7-
0 di akhir prosedur. Ikatan jahitan dan
ujung benang ditutupi oleh konjungtiva
untuk mencegah stimulus peradangna
Pasien diacak menjadi dua kelompok. 42 mata
mendapat dua injeksi bevacizumab
subkonjungtiva (2,5 mg/0,1 ml), satu 7 hari
sebelum eksisi pterygium dan yang kedua 15 hari
setelah pembedahan (kelompok A). Injeksi
Bevacizumab untuk penggunaan
subkonjungtival diekstraksi dari 100 mg vial yang
tersedia komersil. Preparat injeksi dilakukan
pada daerah kerja flow laminar vertical. Injeksi
pertama dilakukan di tingkat abdan pterygium, kelompok telah dinilai dengan uji Chi-squared.
sementara injeksi kedua diberikan di tingkat Signifikansi perubahan dari rata-rata dimensi
apeks dan batas dari seigtiga eksisi. 41 mata pterygium antar dua kelompok telah dinilai
diikutsertakan pada kelompok control dan tidak dengan Student’s t test, sementara perubahan
mendapat injeksi subkonjungtival (kelompok B). grading dari pterygium antar kelompok dinilai
Pasien diobati dengan tetes mata tobramisin dan menggunakan Mann-Whitney Test.
deksametason tiga kali sehari selama 1 minggu
Hasil
setelah pembedahan.
Karakteristik dari pasien yang diikutsertakan
Semua pasien difollow-up selama 6 bulan oleh
terdaftar pada tabel 1. Tidak ada perbedaan
dua peneliti independent, untuk menilai
signifikan terkait jenis kelamin dan umur antara
frekuensi rekurensi pterygium pada kelompok
dua kelompok yang tercatat. Mean perubahan
peneltiian. Setelah injeksi pertama, perubahan
dari dimensi lesi dan vaskulearisasi pada 1
vaskularisasi dan dimensi pterygium dievaluasi
minggu setelah injeksi di kelompok A tampak
segera setela eksisi bedah pada hari ke-7.
pada gambar 3, dan 4, berturut-turut. Pada 6
Dimensi pterygium diukur dengan cara
bulan setelah pembedahan, tingkat rekurensi
menghitung daerah setelah mengukurnya dalam
adlaah 7,14% pada kelompok A (n = 3) dan
mm (dari basis, dipertimbangkan pada tingkat
24,93% pada kelompok B (n = 10). Perbedaan ini
karunkola, ke apeks, dipertimbangkan pada titik
signifikan secara statistic (p = 0,03; CI 0,02-
paling menonjol di kornea) dan lebar dalam mm
34,14). Semua kasus rekurensi pterygium pada
pada daerah basis dan apical (gambar 2). Untuk
kelompok A terjadi pada subjek dengan umur
mengamati modifikasi vaskularisasi setelah
lebih dari 50 tahun. Pasien perempuan yang
injeksi pertama, kami membandingkan foto yang
menderita rekurensi pterygium terdapat 1 pada
diambil pada slit lamp saat visit pendaftaran
kelompok A dan 2 pada kelompok B. Semua
dengan yang didapat pada 7 hari setelah
kasus rekurensi pterygium apda kelompok A
pemberian bevacizumab subkonjungtival.
dilaporkan pada 3 bulan setelah injeksi
Grading vaskularisasi dilakukan pada semua foto
subkonjungtival kedua. Terkait kelompok B, 2
menurut alur yang diajukan oleh Tan et al.
kasus rekurensi terjadi pada 1 bulan setelah
1. Grade I (Atropik): Pembuluh Episkleral pembedahan, 6 kasus terjadi setelah 3 bulan,
yang dapat dibedakan dengan jelas dan sisa kasus dioservasi pada follow-up 6 bulan.
dibawah badan pterygium Tidak ada komplikasi terkait injeksi bevacizumab
2. Grade II (Intermediate): Pembuluh subkonjungtival tercatat saat periode follow-up.
episkleral yang sebagian tampak
Pembahasan
dibawah badan pterygium
3. Grade III (fleshy): Pembuluh episkleral Kekhawatiran utama dalam pembedahan
yang sepenunya tidka tampak dibawah pterygium adalah rekurensi, didefinisikan
badan pterygium sebagai pertumbuhan ulang jaringan
ibrovaskular sipanjang limbus dan ke kornea.
Visit follow-up dijadwalkan ulang pada 1 hari, 1
Unutk menurunkan tingkat rekurensi, berbagai
minggu, dan 1,3 dan 6 bulan. Rekurensi
modalitas telah diajukan. Secara umum,
didefinisikan sebagai pertumbuhan jaringan
rekurensi pterygium terjadi pada 6 bulan
fibroaskular yang menjangkau lebih dari 1 mm
pertama setelah pembedahan. Sejumlah faktor
pada limbus. Peneliti blind terhadap protocol
seperti tipe pterygium, umur pasien, agen
pengobatan. Signifikansi statistic berhubungan
dengan perbedaan tingkat rekurensi antar dua
lingkungan, dan Teknik pembedahan dapat
bertanggung jawab.
Faktanya, Teknik bare sclera, yang melibatkan
mengeksisi kepala dan badan pterygium
sementara memperbolehkan dasar sklera untuk
re-epitelilisasi, umumnya berhubungan dengan
tingkat rekurensi tinggi (24-89%). Pada
penelitian ini, ditujukan untuk menilai efektifitas
dari injeksi bevacizumab 2,5 mg/0,1 ml –
diberkan sebelum dan setelah pembedahan
eksisi pterygium dengan teknik bare sclera –
dalam mencegah rekurensi postoperative. Ini
adalah satu-satunya penelitian yang
menggunakan timing ini untuk injeksi
bevacizumab subkonjungtival, di waktu
sekarang.
Teknik bare sclera telah dipilih untuk penelitian
ini karena mudah dilakukan dan sering
berhubungan dengan tingkat rekurensi tinggi,
maka membuktikan bahwa pembedahan saja
tidak cukup untuk mencegah rekurensi. Kami
memilih tidak untuk memberikan
injeksi/placebo sebelum/setelah pembedahan
pada kelompok control, karena kami bertujuan
untuk mencegah respon peradangan apapun,
berhubungan dengan injeksi itu sendiri, yang
dapat mempengaruhi tingkat rekurensi pada
kelompok ini. Selebihnya, Teknik eksisi yang
ebrbeda, bahkan bila memberikan tingkat
rekurensi yang lebih rendah, dapat berhubungan
dengan masalah seperti edema graft
konjungtival, nekrosis graft, hematoma,
granuloma pyogenic Tenon, dellen
korneoskleral, kista inklusi epithelial, fibrosis
tempat donor (untuk autografting konjungtival
dan pemberian membrane amniotic, juga).
Selebihnya, autograft konjuntiva rotasional tidak
dapat digunakan pada kasus dengna area bare
scleral luas setelah eksisi. Terkait transplantasi
membrane amniotic, resiko potensial
kontaminasi membrane amniotic dengan
kegagalannya masih ada dan tidak dapat
dikesampingkan. Selebihnya, pemberian
membrane amniotic berhubungan dengan biaya
lebih tinggi dan ketersediaan yang lebih sedikit.
Obat adjungtif untuk eksisi pterygium
melibatkan pencegahan untuk melawan
aktivitas fibrovascular yang mempunyai peran
penting dalam rekurensi pterygium. Pemberian
mitomisin C ke dasar scleral selama 3 menit
terbukti bermanfaat dalam mencegah rekurensi
pterigiu, tetapi, selain biaya yang mahal,
prosedur ini dapat berhubungan dengan ulserasi
scleral, skleritis necrotizing, perforasi (lebih
sering pada mata myopia, mungkin karena
dinding sklera yang lebih tipis), iridosiklitis,
katarak, laukoma, kalsifikasi scleral, dan
kehilangan mata. Untuk sebab ini, mitomisin C
tidak sepenuhnya aman dan dapat diberikan
lebih sulit. Pemberian dosis rendah mitomisin
tunggal pre/intraoperative terbukti pada tahun-
tahun ini lebih aman dan efektif untuk
manajemen pterygium rekuren, tetapi efek
samping seperti epiteliasisasi yang tertunda (>2
minggu) dan penipisan sklera masih mungkin.
Selebihnya, melelehnya transplantasi
konjunftival atau membrane amniotic masih
mungkin bila berhubungan dengan pemberian
mitomisin C, maka mengganggu kesuksesan
Teknik ini. Walkow et al menunjukan bahwa
Teknik eksisi bare sclera dalam hubungannya
dengan keratektomi terapeutik dan tetes mata
mitomisin C 0,02% postoperatif dua kali sehari
selama 4 hari adalah metode yang relatif aman
yang dapat menurunkan rekurensi ke 2,9%
setelah 28 bulan; Walau demikian, pemberian
eksimer laser sering berhubungan dengan
penignkatan biaya dan tidak selalu tersedia
untuk tujuan ini.
Pemberian bevacizumab subkonjungtival selain
eksisi pembedahan tampak ditoleransi dengan
baik pada penelitian sebelumnya. Bahkan pada
penelitian kami, tidak ada komplikasi setelah
injeksi bevacizumab subkonjungtival multiple
yang dilaporkan, tetapi, karena jumlah sedikit
subjek di penelitian sebelumnya, kesimpulan
definitive terhadap keamanan dan efek jangka
panjang masih dalam perdebatan. Walau
dmeikian, hingga sekarang, masih belum ada
persetujuan protocol mana yang harus
diterapkan. Satu-satunya penelitian lain yang
menilai injeksi bevacicumzab setelah eksisi
pterygium dengan Teknik bare slcera telah
dilakukan oleh Shenasi et al. Saat penelitian itu,
tidak ada efek signifikan bevacizumab yang telah
dilaporkan; walau demikian, di saat itu, dosis
tunggal dengan dosis lebih rendah bevacizumab
telah digunakan.
Razeghinejad et al melaporkan bahwa injeksi
bevacizumab subkonjuntival intraoperative
utnggal (1,25 mg/0,1 ml) telah tidak memberikan
efek terhadap tingkat rekurensi. Singh et al
mengugnakan injeksi bevacizumab
subkonjungtival preoperative dosis rendah (1,25
mg/0,5 ml) tunggal tanpa efek signifikan
terhadap tingkat rekurensi setelah 3 bulan,
abhkan bila terdapat suatu peningkatan
signifikan dalam derajat, intensitas warna, dan
ukuran pterygium. Suatu injeksi bevacizumab
dosis rendah unggal, preoperative atau
postopreatif, tidak menunjukkan efektifitas
mungkin karena efek transien obat anti-VEGF,
berhubungan dengan waktu paruhnya yang
singkat; maka telah disarankan untuk
mengulangi injeksi setelah operasi dan
memberikan dosis lebih tinggi bevacizumab.
Neva Castaneda et al. telah meneliti efektifitas
2,5 mg/0,1 ml dari autograf konjungtival dan dua
bevacizumab subkonjungtival (yang pertama
langsung seetlah pembedahan dan kedua
setelah 15 hari) dalam menurunkan rekurensi
dari penyakit, dengan hasil yan memuaskan
setelah follow-up 1 tahun. Penelitian lain yang
dilakukan oleh Ozsutcu et al menilai penggunaan
injeksi bevacizumab intraoperative, dengan
dosis yang sama, berhubungan dengan eksisi
pterygium dengan glap konjungtival rotasional
diikuti oleh injeksi lain setelah 1 minggu,
melaporkan rekurensi yang lebih rendah
signifikan dibandingkan flap rotasional saja.
Tidak ada efek samping terkait injeksi
bevacizumab tampak pada penelitian
sebelumnya apapun.
Pada penelitian kami, tingkat rekurensi lebih
rendah signifikan pada kelompok yang menjalani
injeksi bevacizumab pre dan postoperative
(Gambar 5). Selebihnya, kami mengamati
peningaktan dalam dimensi dan vaskularisasi
dari pterygium seminggu setelah injeksi
subkonjungtival pertama (Gambar 6). Maka,
mungkin bahwa pemberian bevacizumab
preoperative dapat memicu berbagai perubahan
morfologis yang dapat memfasilitasi eksisi
pembedahan setelahnya Bahkan Fallah et al
menilai efektiftias injeksi bevacizumab intralesi
(2,5 mg/0,1 ml) dalam menurunkan ukuran
pterygium dan menemukan cukup efekftif dan
dapat ditoleransi dengan baik (mean penuurnan
ukuran lesi adalah 3,97 +- 3,84%). Walau
demikian, karena mungkin efek bevacizumab
transien, injeksi kedua dibuthukan untuk
menghambat fase fibrovaskuler akut yang
terjadi pada waktu postoperative segera dan
dapat bertanggun jawab pada onset rekurensi.
Kesimpulan
Bahkan pada saat ini masih beluma da
persetujuan umum terkait modalitas pemberian,
timing, dan dosis, pemberian injeksi
bevacizumab subkonjungtival pada dosis 2,5
mg/0,1 ml, sebelum dan setelah eksisi pterygium
bedah, mungkin berguna dalam mencegah
rekurensi lesi setelah prosedur bare scleral.
Tidak ada efek samping yang tampak pada
pasien yang diobati, mengkonfirmasi keamanan
relatif dari cara pemberian dan dosis ini.
Protokol pengobatan ini mudah digunakan
dengan biaya yang mungkin lebih rendah dan
efek samping yang lebih rendah dengan
pemberian mitomisin C. Selebihnya, pemilihan
prosedur bare scleral berhubungan dengan
injeksi bevacizumab subkonjungtival sebagai
pengoabtan langkah pertama dapat mencegah
komplikasi yang berhubungan dengan Teknik
pembedahan lain yang dapat dengan mudah
diterapkan, pada waktu yang lain, bila gagal saat
pendekatan pertama atau adanya kelainan
postoperative meluas. Walau dmeikian, dalam
kasus autograf konjungtival atau kegagalan
membran amniotic, reintervensi dapat berujung
ke kesulitan Teknik yang lebih besar.

Mekanisme rekurensi pterygium masih belum

jeals, tetapi VEGF dan neovaskularisasi
mempunyai peran dalam perkembangannya.
Dokter bedah haru mempertimbangkan banyak
faktor untuk menurunkan resiko rekurensi
sbeanyak mungkin. Penelitian lebih lanjut
dibutuhkan untuk mencakup efektifitas
sebenarnya dan keterbatasan terapi adjungtif
dengan injeksi bevacizumab subkonjungtival.
Bahkan, masih sedikit pengalam dalam
pemberian bevacizumab sebagai pengoabtan
adjungtif terhadap pengambilan bedah
pterigiuml maka, rekomendasinya sebagai terapi
lini pertama masih kontroversial. Walau
dmeikian, injeksi bevacizumab subkonjungtival
dapat terbukti sebagai kemungkinan alternative
dan pengobatan adjuvant efektif dalam
pembedahan eksisi pterygium, meluaskan
armamen yang ada, dalam manajemen episode
sekarang. Survey lebih lanjut dalam
polimorfisme genetic dapat mendefinisikan
perbedaan dalam respon pengoabtan antar
individu berbeda. Bila bukti mutakhir didapat,
mungkin untuk meramalkan efektifitas terapi
antiangiogenetic dan mengantisipasi hasil
setelah pemberiannya.