diterima Naskah

Levofloxacin dibandingkan azitromisin untuk mengobati legionella pneumonia:

analisis skor kecenderungan

Carolina Garcia-Vidal, Irene Sanchez-Rodriguez, Antonella Francesca Simonetti,

Joaquín Burgos, Diego Viasus, Maria Teresa Martin, Vicenç Falco, Jordi Carratalà

PII: S1198-743X (17) 30.127-1

DOI: 10,1016 / j.cmi.2017.02.030
Referensi: CMI 878

Muncul di: Mikrobiologi Klinis dan Infeksi

Tanggal diterima: 10 Oktober 2016

Revisi Tanggal: 21 Feb 2017
Tanggal diterima: 25 Februari 2017

Silakan mengutip artikel ini sebagai: Garcia-Vidal C, Sanchez-Rodriguez saya, Simonetti AF, Burgos J,
Viasus D, Martin MT, Falco V, Carratalà J, Levofloxacin dibandingkan azitromisin untuk mengobati
legionella pneumonia: analisis skor kecenderungan, Mikrobiologi Klinik dan infeksi (2017), doi: 10,1016 /
j.cmi.2017.02.030.

Ini adalah file PDF dari sebuah naskah diedit yang telah diterima untuk publikasi. Sebagai layanan
kepada pelanggan kami kami menyediakan versi awal ini naskah. Naskah akan menjalani
copyediting, typesetting, dan review bukti yang dihasilkan sebelum diterbitkan dalam bentuk akhirnya.
Silahkan
dicatat bahwa selama kesalahan proses produksi dapat ditemukan yang dapat mempengaruhi isi, dan
semua penolakan hukum yang berlaku untuk jurnal berhubungan.
 DITERIMA NASKAH
1 ARTIKEL ASLI

3 Levofloxacin dibandingkan azitromisin untuk mengobati legionella

4 pneumonia: analisis skor kecenderungan
5
6

7 penulis:

8 Carolina Garcia-Vidal 1,4; Irene Sanchez-Rodriguez2, Antonella Francesca Simonetti1,

9 Joaquín Burgos2, Diego Viasus1,3, Maria Teresa Martin2, Vicenç Falco2, Jordi Carratalà1,4.

10

11 afiliasi: 1Hospital Universitari de Bellvitge, IDIBELL (Institut D'investigació

12 BIOMEDICA de Bellvitge), Universitat de Barcelona, Barcelona, Spanyol. 2Hospital

13 Universitari Vall d'Hebron, Universitat Autonoma de Barcelona, Barcelona, Spanyol.

3
14 Divisi Ilmu Kesehatan, Universidad del Norte dan Rumah Sakit Universidad del Norte,

15 Barranquilla, Kolombia. 4REIPI (Spanyol Jaringan Penelitian di Infectious

16 Penyakit), Instituto de Salud Carlos III di Madrid, Spanyol.

17

18 Kata Kunci: Legionellosis, levofloxacin, azithromycin, clarithromycin, hasil.

19 Menjalankan judul: pengobatan Legionella dan hasil

20

21 Penulis yang sesuai: CarolinaGarcia-Vidal, MD, PhD.InfectiousDisease

22 Departemen, Rumah Sakit Universitari de Bellvitge; Feixa Llarga s / n, 08.907, L'Hospitalet de

23 Llobregat, Barcelona, Spanyol; Telepon: 34-932607625 Fax: 34-932.607.637. E-mail:

24 carolgv75@hotmail.com

1
 DITERIMA NASKAH
25

2
 DITERIMA NASKAH
26 ABSTRAK

27 tujuan: Kekhawatiran muncul mengenai kesetaraan levofloxacin dan beberapa

28 makrolida untuk mengobati pneumonia legionella diperoleh masyarakat (LP). Kami bertujuan untuk

29 membandingkan hasil pasien saat ini dengan LP diobati dengan levofloxacin,

30 azitromisin dan klaritromisin. Metode: observasional multicenter retrospektif

31 studi pasien berturut-turut dengan LP memerlukan rawat inap (2000-2014) yang dilakukan

32 di dua rumah sakit. Hasil primer dinilai adalah mortalitas 30 hari. Untuk mengontrol

33 pengganggu, terapi dinilai dengan analisis multivariat. Hasil: Kami didokumentasikan

34 446 pasien withLP, dari yang 175 diobati dengan levofloxacin, 177 dengan

35 azitromisin dan 58 dengan klaritromisin. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam waktu untuk

36 penurunan suhu badan sampai yg normal [2 (IQR 1-4) vs 2 (IQR 1-3) hari; p = 0,453], waktu untuk
mencapai klinis

37 stabilitas [3 (2-5) vs 3 (2-5) hari; p = 0,486]), lamanya terapi intravena [3 (2-5,25) vs

38 4 (3-6) hari; p = 0,058] dan lama tinggal di rumah sakit [7 (5-10) 6 (5-9) hari vs; p = 0,088]

39 ditemukan antara pasien yang diobati dengan levofloxacin dan mereka yang dirawat dengan

40 azitromisin. Pasien yang diobati dengan klaritromisin memiliki lagi iv pengobatan antibiotik

41 [3 (2-5,25) vs 5 (3-6,25) hari; p = 0,002] dan tinggal di rumah sakit lebih lama [7 (5-10) vs 9 (7-14)

42 hari; p = 0,043] dibandingkan dengan mereka yang dirawat dengan levofloxacin. Mortalitas keseluruhan

43 adalah 4,3% (19). Baik analisis univariat maupun multivariat menunjukkan signifikan

44 asosiasi levofloxacin vs azitromisin pada kematian [4 (2,3%) 9 (5,1%) kematian vs;

45 p = 0,164]. Hasil tidak berubah setelah penggabungan skor kecenderungan ke

46 model. Kesimpulan: Dalam penelitian kami, tidak ada perbedaan yang signifikan di sebagian besar hasil

47 ditemukan antara pasien yang diobati dengan levofloxacin dan mereka yang dirawat dengan

48 azitromisin. Karena jumlah kecil dari kematian, hasil regardingmortality harus

49 ditafsirkan dengan hati-hati.

3
 DITERIMA NASKAH
50 pengantar

51
52 Legionella pneumophila adalah agen penyebab umum di kedua sporadis dan epidemi

53 pneumonia [1] .recently, perubahan penting dalam manajemen

54 pasien dengan legionella pneumonia (LP), terutama dalam metode diagnostik dan

55 pilihan pengobatan, telah meningkatkan hasil yang buruk tradisional dilaporkan untuk ini

56 Infeksi [2, 3]. Pengenalan pengujian antigen urin untuk LP, yang menyediakan

57 diagnosis dini, tampaknya telah memainkan peran utama dalam kematian menurun ini;

58 sebaliknya dampak pada hasil pilihan antibiotik kurang jelas.

59

60 Meskipun informasi yang tersedia didasarkan sebagian besar pada studi observasional,

61 levofloxacin tampaknya terkait dengan resolusi lebih cepat dari gejala, suatu

62 waktu yang lebih pendek untuk stabilitas klinis dan panjang akibatnya lebih pendek dari tinggal di rumah
sakit dibandingkan

63 makrolida yang lebih tua [3-5]. Namun, bias dalam perbandingan ini tidak dapat dikesampingkan. Untuk

64 Misalnya, pasien yang diobati dengan makrolida biasanya dirawat di rumah sakit di awal

65 tahun kebanyakan studi, sedangkan pasien yang menerima levofloxacin lebih

66 kontemporer dan akibatnya yang lebih sering didiagnosis dengan kemih

67 tes antigen [2]. Selain itu, ada bukti langka tersedia untuk perbandingan langsung

68 dari levofloxacin dan azitromisin. Membandingkan obat ini dibenarkan karena

69 azitromisin lebih aktif daripada makrolida tua terhadap intraseluler L. pneumophila di

70 model hewan [6] dan karena rejimen betalactams ditambah azitromisin adalah

71 pengobatan empiris direkomendasikan untuk CAP di sebagian besar pedoman [7].

72

4
 DITERIMA NASKAH
73 Penelitian ini membandingkan hasil dari sejumlah besar pasien berturut-turut

74 dirawat di rumah sakit dengan LP diobati dengan levofloxacin, azitromisin, dan makrolida tua.

75

76 metode

77

78 Pengaturan, pasien dan desain studi

79

80 Penelitian ini merupakan penelitian observasional yang dilakukan di Rumah Sakit Universitari de
Bellvitge dan

81 Rumah Sakit Vall d'Hebron Universitari, di Barcelona, Spanyol. rumah sakit ini melayani perkotaan

82 daerah 1.800.000 jiwa. Di Rumah Sakit Bellvitge Universitas semua pasien mengaku

83 dengan CAP mulai 1 Januari 2000 sampai 31 Juli 2014 secara prospektif diikuti

84 up selama rawat inap. Pada informasi Rumah Sakit Universitari Vall d'Hebron mengenai

85 pasien dengan LP tercatat prospektif 2000-2004 dan retrospektif

86 2005-2014 menggunakan laporan mikrobiologis dan dengan diagnosis debit. Ini

87 Penelitian observasional telah disetujui oleh Institutional Review Board di dua

88 rumah sakit. Untuk melindungi privasi pribadi, data anonim.

89

90 Weanalyseddatafromconfirmedcasesofcommunity didapat
L.

91 pneumophila pneumonia didiagnosis dengan menggunakan satu atau lebih dari berikut ini

92 Metode: Uji antigen kemih, isolasi Legionella dalam dahak, jarum transthoracic

93 spesimen aspirasi, atau cairan pleura, dan / atau peningkatan 4 kali lipat titer antibodi

94 menggunakan metode serologi. Data epidemiologi, karakteristik demografi, klinis

95 presentasi, diagnosis, terapi antibiotik, dan hasil klinis yang diambil dari

5
 DITERIMA NASKAH
96 rekam medis. Untuk mengurangi kesalahan pengukuran, prosedur kualitas data telah

6
 DITERIMA NASKAH
97 terapan (review protokol dan review berkala database dengan deskriptif

98 analisis untuk mendeteksi informasi tidak logis).

99 Variabel eksposur adalah anti-legionella rejimen pengobatan. Untuk tujuan dari

100 studi pertama antibiotik anti-legionella diberikan dianggap. Ini

101 pengobatan telah harus dimulai dalam 48 jam pertama setelah masuk dan diberikan untuk

102 setidaknya 5 hari. Hasil primer dinilai adalah kematian secara keseluruhan, yang didefinisikan sebagai in-

103 rumah sakit mortalitas 30 hari. Hasil sekunder adalah: waktu untuk penurunan suhu badan sampai yg
normal, waktu

104 untuk mencapai stabilitas klinis, lamanya terapi iv antibiotik, lama tinggal di rumah sakit, dan

105 kematian dini, didefinisikan sebagai kematian akibat penyebab <48 jam setelah rawat inap. Itu

106 variabel yang digunakan untuk analisis hasil primer terkait (perawatan antibiotik, 30-hari

107 mortalitas dan imunosupresi) tidak memiliki data yang hilang.

108 terapi antibiotik dimulai di departemen darurat berikut rumah sakit

109 pedoman, yang merekomendasikan penggunaan beta-laktam (ceftriaxone sodium 1 g

110 IV sekali / d atau amoksisilin / klavulanat kalium 1 g IV 3 kali / d) dengan atau tanpa

111 macrolide (azitromisin 500 mg IV sekali / d atau klaritromisin 500mg IV dua kali / d); atau

112 levofloxacin (500 mg IV sekali / d). pedoman lokal yang identik untuk kedua pusat dan

113 mereka tidak mengubah selama periode penelitian.

114

115 definisi

116

117 Pneumonia didefinisikan sebagai penyakit akut terkait dengan setidaknya salah satu

118 berikut tanda-tanda dan gejala klinis, seperti: batuk dengan atau tanpa sputum

7
 DITERIMA NASKAH
119 produksi, nyeri dada pleuritik, dyspnoea, demam atau hipotermia, napas diubah

120 suara, leukositosis, dan infiltrat baru pada rontgen dada.

121 Definisi merokok tembakau, penyalahgunaan alkohol, dan hipoalbuminemia telah

122 dijelaskan sebelumnya oleh kelompok kami [2]. Waktu untuk stabilitas klinis didefinisikan sebagai

123 dijelaskan di tempat lain (normalisasi semua 5 penting suhu tanda-tanda-, denyut jantung,

124 frekuensi pernapasan, tekanan darah sistolik, dan saturation- oksigen, kemampuan untuk makan, dan

125 normalisasi status mental [2]). gagal napas dianggap hadir

126 ketika pO2 / FiO2 <300. Pasien dengan penyakit ginjal kronis dan GFR <60 mL / min / 1.73m2

127 atau kebutuhan untuk terapi dialisis kronis diklasifikasikan sebagai pasien dengan ginjal

128 ketidakcukupan. Imunosupresi dianggap pada pasien dengan kemoterapi,

129 kanker hematologi, sindrom defisiensi imun didapat, transplantasi,

130 Penggunaan kortikosteroid (lebih dari 15mg / hari prednison atau dosis steroid setara untuk

131 lebih dari 2 minggu), terapi biologis atau penyebab lainnya dari immunodeficiency. untuk stratifikasi

132 pasien menurut risiko, kami menggunakan Pneumonia Severity Index (PSI) (8). Empiris

133 pengobatan antibiotik dikumpulkan sebagai item tertentu dalam bentuk pengumpulan data,

134 didefinisikan sebagai antibiotik diterima di ruang gawat darurat. pengobatan yang tidak memadai awal

135 dianggap dalam LP pasien yang tidak menerima makrolid, levofloxacin atau

136 tetrasiklin saat masuk.

137

138 studi mikrobiologi dan diagnosis etiologi

139

140 Selektif media buffered ragi arang ekstrak-α digunakan untuk isolasi

141 Legionella spesies dalam sampel biologis. Legionella pneumophila serogrup 1 antigen

142 dalam urin terdeteksi oleh metode immunochromatographic (SEKARANG Legionella

8
 DITERIMA NASKAH
143 Kemih Antigen Test; Binax Inc) atau enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA-Bartels,

144 Bartels, Trinity Biotech, Wicklow, Irlandia). Enzyme immunoassay (EIA) digunakan untuk

145 mengidentifikasi antibodi terhadap L. pneumophila serogrup 1-6. Semua studi mikrobiologi

146 berada pada kebijaksanaan dokter menghadiri.

147

148 Analisis statistik

149

150 Chi-square tes atau uji Fisher untuk variabel kategori, dan uji t atau Mann

151 Whitney U untuk variabel kontinyu, (berdasarkan Kolmogorov-Smirnov normalitas

152 test), yang digunakan. Kami menganalisis hubungan antara antibiotik anti-legionella

153 diberikan (levofloxacinvs.azithromycin) andmortalitybytwodifferent

154 pendekatan. Pertama, kematian dinilai menggunakan model regresi logistik yang menyesuaikan

155 rejimen pengobatan dengan prediktor terkuat dari kematian ditemukan di univariat

156 analisis (imunosupresi). Dalam kedua pasien analisis diobati dengan klaritromisin

157 dikecualikan.

158 Dalam analisis kedua, kami memperkirakan kecenderungan untuk menerima levofloxacin atau

159 azitromisin menggunakan model regresi logistik termasuk pra-pengobatan yang signifikan

160 variabel (dengan nilai-nilai P ≤0.025 pada analisis univariat). Akibatnya, kami memperkenalkan

161 Diperkirakan skor kecenderungan sebagai kovariat dalam analisis multivariat. [9, 10].

162 analisis sensitivitas dilakukan dengan mengulangi pendekatan skor kecenderungan dengan

163 1: 1 cocok dengan penggantian dan calliper 0,25, dan kuintil stratifikasi.

164 Asosiasi dinyatakan sebagai rasio odds (OR) dan interval kepercayaan 95% (CI). Itu

165 kebaikan-of-fit dari model dievaluasi dengan uji Hosmer-Lemeshow. Semua nilai P

9
 DITERIMA NASKAH
166 dilaporkan adalah 2-tailed. Data dianalisis dengan menggunakan SPSS software statistik (versi 23.0;

167 SPSS Inc, Chicago, Illinois).

168

169 hasil

170

171 Pasien, karakteristik klinis dan hasil

172

173 Selama masa studi kami didokumentasikan 446 pasien dengan LP. diagnosis adalah

174 didirikan dengan setidaknya salah satu dari berikut: tes antigen kemih di 423 kasus,

175 serokonversi di 66 kasus, dan budaya positif dalam 58 kasus. Kasus yang seragam

176 didistribusikan selama periode penelitian. Data co-infeksi yang tersedia di 237

177 pasien. Dari jumlah tersebut, 10 (4,2%) pasien memiliki koinfeksi, karena: C. pneumoniae (5

178 kasus), M. pneumoniae (2), C. psittacci (1), P. aeruginosa (1), dan M. catharralis (1).

179

180 Usia rata-rata pasien adalah 60,9 tahun (SD 14) dan 327 (73,3%) adalah laki-laki. Sejarah

181 penyalahgunaan alkohol dan merokok hadir di 98 (22%) dan 197 (44,2%) pasien

182 masing-masing. Dua ratus dua puluh enam pasien (50,7%) telah mendasari penyakit, sebagian besar

183 diabetes mellitus, penyakit jantung kronis, penyakit paru obstruktif kronik, dan

184 penyakit hati kronis. Seratus delapan puluh lima pasien (41,5%) diklasifikasikan ke dalam PSI

185 mencetak kelas risiko IV-V. Gambar 1 menunjukkan diagram alur penelitian.

186 Tiga ratus tiga puluh lima pasien (75,1%) menerima terapi awal yang tepat.

187 pengobatan antibiotik yang tepat dalam 8 jam pertama diberikan kepada 70% dari

188 pasien. Levofloxacin diberikan kepada 175 (39,3%) pasien. Sebuah dosis 500 mg IV sekali / d

189 digunakan dalam hampir semua kasus (98,3%). Makrolida diberikan ke 235 (52,7%)

1
0
 DITERIMA NASKAH
190 pasien; azitromisin di 177 dan klaritromisin di 58. Terapi kombinasi dengan

191 rifampisin diberikan kepada 15 pasien (terkait dengan makrolida di 12 dan dengan

192 levofloxacin dalam tiga). Lima belas pasien diberi pengobatan dengan baik levofloxacin

193 dan makrolida, satu pasien diobati dengan moksifloksasin dan lima berada di lain

194 antibiotik. Pasien-pasien ini dikeluarkan dari analisis lebih lanjut.

195 Tabel 1 menunjukkan karakteristik klinis dan diagnosis mikrobiologis dari populasi penelitian.

196 Pasien yang diobati dengan levofloxacin lebih muda, memiliki lebih banyak riwayat penyalahgunaan
alkohol

197 dan kondisi yang lebih komorbiditas dibandingkan mereka yang diobati dengan azitromisin. Selain itu,
mereka

198 memiliki kurang hipoalbuminemia tapi gagal napas lebih sering disajikan,

199 pneumonia multilobar, masuk ICU, dan positif serologi atau budaya hasil. pasien

200 diperlakukan dengan levofloxacin mengalami kegagalan kurang ginjal tetapi kegagalan lebih pernapasan
daripada mereka

201 diobati dengan klaritromisin. Tidak ada perbedaan dalam metode mikrobiologis untuk mendiagnosis LP

202 dan waktu untuk dosis pertama antibiotik yang ditemukan antara kelompok-kelompok. Variabel
disertakan pada

203 model skor kecenderungan yang tengah masuk, usia> 65 tahun, komorbiditas

204 kondisi, pneumonia multilobar, dan masuk ICU. Model kami menunjukkan sangat baik

205 kemampuan untuk memprediksi penggunaan levofloxacin atau azithromycin (uji Hosmer-Lemeshow P

206 nilai 0,784, area di bawah kurva penerima operasi (ROC) dari 0,916 (95% CI 0.885-

207 0,947)). Model regresi ditunjukkan dalam file tambahan.

208

209 Ketika mempertimbangkan semua pasien, waktu median untuk penurunan suhu badan sampai yg
normal adalah 2 hari (IQR 1-

210 3,25) dan waktu median untuk mencapai stabilitas klinis adalah 3 hari (IQR 2-5). panjang median

211 terapi intravena dan panjang rata-rata tinggal di rumah sakit adalah 4 hari (IQR 2-6) dan 7
1
1
 DITERIMA NASKAH

212 hari (IQR 5-10) masing-masing. Tingkat kematian dini adalah 1,1% (5 dari 446 pasien), dan

213 kematian secara keseluruhan 4,3% (19 dari 446 pasien).

1
2
 DITERIMA NASKAH
214

215 Meja 2 merangkum hasil klinis untuk pasien sesuai dengan antibiotik

216 pengobatan. Tidak ada perbedaan signifikan yang ditemukan antara hasil pasien

217 menerima levofloxacin dan mereka yang diobati dengan azitromisin. Pasien yang diobati dengan

218 klaritromisin punya lagi iv pengobatan antibiotik dan rumah sakit lebih lama daripada mereka

219 menerima levofloxacin. Hasilnya sama ketika kami menganalisis hanya pasien dengan

220 CAP berat (kelas PSI berisiko tinggi).

221 tabel 3 menunjukkan analisis univariat dan multivariat prediktor untuk kematian secara keseluruhan.

222 Baik univariat maupun multivariat analisis menunjukkan adanya hubungan antara

223 levofloxacin vs penggunaan azithromycin dan kematian. Model Langkah kedua dengan

224 skor kecenderungan untuk menerima levofloxacin di dalamnya mengkonfirmasi temuan ini (OR, 0,461
95% CI

225 0,034-6,308; p = 0,562). Analisis sensitivitas menegaskan kembali hasil kami (data ditampilkan dalam

226 File tambahan).

227
228 Diskusi
229

230 Penelitian multisenter ini menawarkan perbandingan rinci antara antibiotik

231 perawatan dari LP diperoleh masyarakat. Temuan utama adalah bahwa kita tidak mampu

232 menemukan perbedaan antara levofloxacin, terutama pada dosis 500 mg IV sekali / d, dan

233 azitromisin pada mortalitas 30 hari dalam analisis multivariat. Namun, 2-kali lebih tinggi

234 mortalitas ditemukan dengan azitromisin dibandingkan dengan levofloxacin pada univariat

235 analisis.

236 Khasiat dan kegunaan dari berbagai jenis antibiotik terhadap Legionella spp.

237 telah dievaluasi dalam beberapa penelitian eksperimental [6]. Dalam model intraseluler

10
 DITERIMA NASKAH
238 Legionella infeksi, meskipun makrolida tua menghambat pertumbuhan bakteri, hal itu segera

239 berulang setelah penghapusan obat dari sel-sel [11, 12]. Sebaliknya, levofloxacin dan

240 azitromisin lebih aktif daripada makrolid tua, dan pertumbuhan kembali bakteri tidak

241 diamati [13-15]. Studi pada hewan model telah mengkonfirmasi superioritas

242 levofloxacin dan azitromisin lebih makrolida tua [16, 17].

243

244 Penelitian klinis yang membandingkan utilitas levofloxacin dan azitromisin di

245 pengobatan LP langka [18, 19] dan tidak ada percobaan acak telah dilakukan.

246 Baru-baru ini, analisis retrospektif dari kohort orang dewasa dirawat di rumah sakit untuk LP
menunjukkan

247 hasil yang sama untuk kematian di rumah sakit, pengembangan C. difficile kolitis, panjang

248 tinggal di rumah sakit dan biaya rawat inap untuk pasien yang diobati dengan baik

249 azitromisin atau levofloxacin [18]. Dari catatan, pasien dalam penelitian yang diidentifikasi oleh

250 kode ICD-9-CM dari database pemanfaatan obat. Sebuah studi observasional prospektif

251 membandingkan hanya 43 pasien yang diobati dengan azitromisin dengan 18 diobati dengan

252 levofloxacin tidak menemukan perbedaan dalam hari untuk penurunan suhu badan sampai yg normal,
panjang tinggal di rumah sakit atau

253 mortalitas [19]. Hasil penelitian yang dibatasi oleh ukuran sampel yang kecil. Kami

254 studi observasional, dengan sejumlah besar pasien berturut-turut direkrut dari

255 database klinis, menemukan bahwa pasien yang diobati dengan azitromisin memiliki hasil yang sama

256 dibandingkan mereka yang diobati dengan levofloxacin, termasuk waktu untuk penurunan suhu badan
sampai yg normal, waktu untuk mencapai

257 stabilitas klinis, lamanya terapi intravena dan lama tinggal di rumah sakit. Sebaliknya,

258 pasien yang diobati dengan klaritromisin memiliki lagi iv pengobatan antibiotik dan lebih lama

259 tinggal di rumah sakit dibandingkan dengan mereka yang dirawat dengan levofloxacin. Dari catatan, baik
awal dan

11
 DITERIMA NASKAH
260 kematian secara keseluruhan adalah 2-kali lebih tinggi pada pasien yang diobati dengan azitromisin
dibandingkan

261 untuk levofloxacin dalam analisis univariat. Namun, penting untuk dicatat bahwa karena

12
 DITERIMA NASKAH
262 rendahnya jumlah kematian pada kedua kelompok, hasil mengenai kematian harus

263 ditafsirkan dengan hati-hati.

264 Sebelumnya studi observasional membandingkan levofloxacin dengan makrolid tua di

265 pengobatan LP telah melaporkan bahwa pasien yang diobati dengan levofloxacin mungkin memiliki

266 hasil yang lebih baik [3-5]. Penelitian kami menyediakan dukungan tambahan untuk efek yang
menguntungkan

267 lama menginap dari levofloxacin dibandingkan dengan klaritromisin dalam kohort pasien

268 dengan metode diagnostik yang sama dan waktu yang sama administrasi antibiotik.

269 Awal dan kematian secara keseluruhan berdua rendah. Baru-baru ini, penurunan substansial dalam
tingkat

270 kematian karena CAP telah didokumentasikan [20]. Berfokus pada LP, dua studi memiliki

271 melaporkan penurunan angka kematian di rumah sakit pasien [2, 21]. Para penulis ini

272 menganggap bahwa dua faktor mungkin memainkan peran kunci dalam menjelaskan tingkat jatuh ini:
pertama,

273 penggunaan tes urin, yang lebih sensitif daripada budaya atau serologi untuk LP

274 diagnosis, mungkin telah menyebabkan deteksi bentuk yang lebih ringan dari legionellosis; kedua,
adalah

275 kemungkinan bahwa pasien yang didiagnosis dengan tes urin diberikan memadai

276 pengobatan yang lebih cepat.

277 Akhirnya, kami menekankan bahwa hampir semua pasien dalam kelompok kuinolon (98,3%) dalam
penelitian kami

278 received500mg / 24hoflevofloxacin.Fluoroquinolonesexhibitconcentration-

279 aktivitas antimikroba tergantung. Untuk alasan ini, beberapa penulis telah menyarankan bahwa

280 dosis tinggi levofloxacin (750mg / 24jam atau bahkan 500mg / 12h) dapat meningkatkan pembunuhan

281 patogen karena konsentrasi puncak yang lebih tinggi. Namun, telah dibuktikan

282 bahwa eksposur yang diperlukan untuk hasil yang menguntungkan bervariasi sesuai dengan bakteri

13
 DITERIMA NASKAH
283 [22, 23]. Untuk pengetahuan kita, tidak ada penelitian menghubungkan parameter farmakodinamik
dengan

284 khasiat pada pasien LP diobati dengan kuinolon telah dilakukan. Studi kami lakukan

285 tidak bertujuan untuk melakukan korelasi ini; Namun demikian, kami menekankan tingkat rendah dari
awal

14
 DITERIMA NASKAH
286 (0,6%) dan kematian secara keseluruhan (2,3%) dalam kelompok kontemporer kita pasien LP diobati

287 dengan 500 mg / 24 jam dari levofloxacin, termasuk lebih dari 15% dari pasien dengan ICU

288 masuk dan lebih dari 45% dengan PSI berisiko tinggi. Meskipun tidak ada kesimpulan yang pasti

289 dapat ditarik, dosis ini tampaknya menjadi pilihan pengobatan yang baik untuk pasien kami dengan

290 LP.

291

292 Kekuatan dari penelitian ini meliputi kohort besar berturut-turut dirawat di rumah sakit

293 pasien dengan LP di dua rumah sakit dengan tradisi panjang dalam penelitian klinis pada CAP. Itu

294 pengumpulan data klinis cermat dilakukan dan kami diterapkan kriteria ketat untuk

295 diagnosis LP. Beberapa keterbatasan penelitian kami harus diakui. memperhitungkan

296 rekening bahwa penelitian ini adalah observasional, sulit untuk benar-benar menyingkirkan

297 pengganggu karena variabel terukur. Idealnya, uji coba secara acak harus

298 dilakukan untuk membandingkan rejimen empiris; Namun, mengingat kelangkaan relatif dari LP,

299 uji coba semacam ini tidak mungkin layak atau praktis [3, 11, 24]. Akhirnya, kami tidak

300 memantau efek samping dari obat yang berbeda yang digunakan untuk pengobatan LP;

301 sayangnya, penelitian kami tidak dirancang untuk mengatasi masalah ini.

302

303 Singkatnya, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam waktu untuk penurunan suhu badan sampai yg
normal, waktu untuk mencapai

304 stabilitas klinis, lamanya terapi intravena dan lama tinggal di rumah sakit ditemukan

305 antara pasien yang diobati dengan levofloxacin dan mereka yang menerima azitromisin. Itu

306 tidak adanya perbedaan yang signifikan dalam angka kematian antara dua perlakuan

307 kelompok harus ditafsirkan dengan hati-hati, karena sejumlah kecil kematian di kami

308 kohort pasien LP.

309
15
 DITERIMA NASKAH
310 Pernyataan dukungan:

311

312 Penelitian ini didukung oleh dana penelitian dari Ministerio de Sanidad y

313 Consumo, Instituto de Salud Carlos III [FIS 10/01318] dan Ministerio de Ciencia e

314 Innovación, Instituto de Salud Carlos III - co-dibiayai oleh Pembangunan Eropa

315 Dana Daerah “Sebuah cara untuk mencapai Eropa” ERDF, Jaringan Spanyol untuk Penelitian di

316 Penyakit Menular [REIPI RD06 / 0008].

317

318 Konflik kepentingan:

319 Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

320

321

16
 DITERIMA NASKAH
322 Referensi

323 1. Carratalà J, Garcia-Vidal C. Sebuah update pada Legionella. Curr Opin Menginfeksi Dis 2010;

324 23: 152-157.

325 2. Viasus D, Di Yacovo S, Garcia-Vidal C, et al. Legionella diperoleh masyarakat

326 pneumophila pneumonia: pengalaman single-center dengan 214 rumah sakit sporadis

327 kasus lebih dari 15 tahun. Kedokteran (Baltimore) 2013; 92: 51-60.

328 3. Mykietiuk A, Carratalà J, Fernández-Sabe N, et al. hasil klinis untuk dirawat di rumah sakit

329 pasien dengan Legionella pneumonia di era antigenuria: dalam pengaruh dari

330 levo fl oxacin terapi. Clin Menginfeksi Dis 2005; 40: 794-799.

331 4. Sabria M, Pedro-Botet ML, Gómez J, et al. Fluoroquinolones vs makrolida di

332 pengobatan penyakit Legionnaires. Dada 2005; 128: 1401-1405.

333 5. Blázquez Garrido RM, Espinosa Parra FJ, Alemany Francés L, et al. antimikroba

334 kemoterapi untuk penyakit legiuner: levo fl oxacin terhadap makrolida. Clin Menginfeksi Dis

335 2005; 40: 800-806.

336 6. Garcia-Vidal C, Carratalà J. manajemen klinis sekarang penyakit legiuner.

337 Ahli Rev Anti Menginfeksi Ther 2006; 4: 995-1004.

338 7. Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A, et al. Infectious Diseases Society of

339 panduan konsensus Amerika / American Thoracic Society pada manajemen

340 masyarakat-pneumonia pada orang dewasa. Clin Menginfeksi Dis 2007; 44 (Suppl 2): S27-72.

341 8. Baik MJ, Auble TE, yealy DM, et al. Aturan prediksi untuk mengidentifikasi pasien berisiko rendah
dengan

342 masyarakat-pneumonia. N Engl J Med 1997; 336: 243-250.

343 9. Austin PC. Pengantar untuk metode skor kecenderungan untuk mengurangi efek

344 membingungkan dalam studi observasional. Multivariat Behav Res 2011; 46: 399-424.

17
 DITERIMA NASKAH
345 10. Austin PC. Kinerja metode skor kecenderungan yang berbeda untuk memperkirakan

346 odds marginal rasio. Stat Med 2007; 26: 3078-3094.

347 11. Edelstein PH. kemoterapi antimikroba untuk LD: waktu untuk perubahan. Ann Intern

348 Med 1998; 129: 328-330.

349 12. Smith Rp, Baltch Al, Franke M, et al. Pengaruh levofloxacin, eritromisin atau

350 pretreatment rifampisin pada pertumbuhan Legionella pneumophila di monosit manusia. J

351 Antimicrob Chemother 1997; 40: 673-678.

352 13. Edelstein PH, Edelstein MAC. Aktivitas in vitro azitromisin terhadap klinis

353 isolat spesies Legionella. Antimicrob Agen Chemother 1991; 35: 180-181.

354 14. Fitzgeorge RB, Levr S, Baskerville A. Sebuah perbandingan efektivitas azitromisin

355 dan klaritromisin dalam terapi oral LD udara eksperimental. J Antimicrob

356 Chemother 1993; 31 (Suppl E): 171-176.

357 15. Edelstein PH. kemoterapi antimikroba untuk LD: tinjauan. Clin Menginfeksi Dis 1995; 21

358 (Suppl 3.): S265-276.

359 16. Saito A, Sawatari K, Fukuda Y, et al. Kerentanan Legionella pneumophila ke

360 ofloksasin in vitro dan in pneumonia Legionella eksperimental pada marmut. Antimicrob

361 Agen Chemother 1985; 28: 15-20.

362 17. Kitsikawa J, Hara J, Saito A. Penghambatan Legionella pneumophila di guinea pig

363 makrofag peritoneal oleh kuinolon baru, makrolida dan agen antimikroba lainnya.

364 J Antimicrob Chemother 1991; 27: 343-353.

365 18. Gershengorn H, Keene A, Dzierba A, Wunsch H. Asosiasi antibiotik

366 pengobatan regimen dan kematian di rumah sakit pada pasien rawat inap dengan Legionella

367 pneumonia. Clin Menginfeksi Dis 2015; 60: e66-79.

18
 DITERIMA NASKAH
368 19. Falcó V, Molina saya, Juste C, et al. Pengobatan untuk penyakit legiuner. makrolida atau

369 kuinolon? [di Spanyol]. Enferm Infecc Microbiol Clin 2006; 24: 360-364

370 20. Simonetti A, Garcia-Vidal C, Viasus D, et al. Penurunan mortalitas di antara rumah sakit

371 pasien dengan pneumonia. Clin Microbiol Menginfeksi 2016; epub depan

372 cetak.

373 21. Benin AL, Benson RF, Besser RE. Tren penyakit Legionnaires, 1980-1998:

374 menurun mortalitas dan pola-pola baru diagnosis. Clin Menginfeksi Dis 2002; 35: 1039-1046.

375 22.AmbrosePG, GraselaDM, GraselaTH, dkk

.Pharmacodynamicsof

376 uoroquinolones fl terhadap Streptococcus pneumoniae pada pasien dengan komunitas

377 mengakuisisi infeksi saluran pernapasan. Antimicrob Agen Chemother 2001; 45: 2793-

378 2797.

379 23. Forrest A, Nix DE, Ballow CH, et al. Farmakodinamik cipro intravena fl oxacin

380 pada pasien sakit parah. Antimicrob Agen Chemother 1993; 37: 1073-1081.

381 24. Fields BS, Benson RF, Besser RE. Legionella dan penyakit Legionnaire: 25 tahun

382 penyelidikan. Clin Microbiol Rev 2002; 15: 506-526.

383

19
 DITERIMA NASKAH
384 Gambar 1. Studi flowchart

385

386

387
446 pasien dengan
388 LP

389

390

36 pasien C
dikecualikan
S
 15 pasien yang menerima rifampisin

NU
o 12 pasien rifampisin + makrolida
o 3 pasien rifampisin + levofloxacin

SEBUA
 15 pasien yang menerima makrolida + levofloxacin

M
H
 1 pasien yang diobati dengan moksifloksasin
 5 pasien yang diberi antibiotik lainnya

C
levofloxacin azitromisin klaritromisin

AC
175 pasien 177 pasien 58 pasien

20
 DITERIMA NASKAH
391

TABEL 1 Karakteristik dasar dari pasien dengan masyarakat-pneumonia Legionella diobati dengan

levofloxacin, azitromisin atau klaritromisin.

levofloxacin azitromisin klaritromisin

(N = 175)
No.
(N = 177) No. p-
T
(N = 58) No.
(%)
p-nilai*

Variabel
(%)
(%) nilai#
P
Pria seks 121 (69,1) 134 (75,7) 0,168 41 (70.7) 0,824

Usia, berarti (SD) tahun 59,8 (14,1) 63,3 (13,3) R

C
0,019 58,71 (14,4) 0,598

Usia> 65 tahun 68 (38,9) 87 (49,2) 0,052 22 (37,9) 0,900

S
Rumah Sakit Universitari 134 (76,6) 1 (0,6) <0,00 49 (84.5) <0,001
de
U
N 1
Bellvitge

Vall
SE
Rumah Sakit Universitari 41 (23,4) 176 (99,4) <0,00
1
9 (15,5) <0,001

d'Hebron
M
D B
Jangka waktu

2000-2004 E U 70 55 0,080 58 (100) <0,001

2005-2009

ET A
73 71 0,760 0 <0,001

2010-2014
P 32 51 0,020 0 <0,001

C
> 80 g per hari H
Konsumsi alkohol 46 (26,3) 30 (16,9) 0,033 10 (17,2) 0,162

C
SE
Merokok

kondisi komorbiditas
82 (46,9)

100 (57,1)
68 (38.4)

73 (41.2)
0,109

0,003
30 (51,7)

29 (50)
0,520

0,343

B
imunosupresi

Hipoalbuminemia (<3
15 (8.6)

58 (42)
27 (15.3)

54 (56,3)
0,053

0,032
8 (13,8)

5 (55,6)
0,248

0,427

U
g / dL) |

A 21
 DITERIMA NASKAH
insufisiensi ginjal 18 (10.3) 18 (10.2) 0,971 13 (22,4) 0,018

kegagalan pernapasan 82 (59,9) 85 (48,0) 0,037 23 (44.4) 0,013

(PaO2 / FiO2 <300) {

Multilobar pneumonia 59 (33,7) 25 (14.1) <0,001 12 (20,7) 0,055

Efusi pleura 17 (9,7) 10 (5.7) 0,152 2 (3.4)

T
0,128

Berisiko tinggi kelas PSI &

Masuk ke ICU
77 (44)

27 (15.4)
P
sa
63 (35,6)

12 (6,8)
0,094

0,010
28 (48,3)

8 (13,8)
0,641

0,763

Diagnosa

antigen kemih positif

uji
164 (93,7)C ya 174 (98,3) 0,071 54 (91,4) 0,628

Budaya positif 58 (33.1)SR 23 (13,1) <0,001 18 (31,0) 0,767

atau serologi U
N
SE
# Perbandingan antara levofloxacin dan azitromisin

{
Data yang tersedia di 271 pasien
Data yang tersedia di 403 pasien
MB
* Perbandingan antara levofloxacin dan klaritromisin
|

392
&

D
kelas PSI berisiko tinggi didefinisikan sebagai IV dan V

U
A
H

20
 DITERIMA NASKAH
393

394
MEJA 2 hasil klinis untuk pasien dengan masyarakat-pneumonia Legionella diobati dengan levofloxacin,

azitromisin atau klaritromisin.

levofloxacin azitromisin klaritromisin

(N = 175)
No.
(N = 177) No.
(%) T
p-nilai# (N = 58) No.
(%)
p-

(%)
sa nilai*

Waktu untuk penurunan

suhu badan sampai yg
2 (1-4) 2 (1-3)
RPya
0,453 2 (1-4) 0,432

normal

(T≤37º), mediandays
CS
(IQR)

Waktu untuk mencapai

klinis
3 (2-5)
NU 3 (2-5) 0,486 4 (2-5) 0,761

stabilitas, mediandays

(IQR)
H
A
U
B
E
S
Panjang iv antibiotik 3 (2-5,25) 4 (3-6) 0,058 5 (3-6,25) 0,002

terapi

Panjang tinggal di rumah

M
D 7 (5-10) 6 (5-9) 0,088 9 (7-14) 0,043
sakit
kematian dini
TE 1 (0,6) 2 (1.1) 0,569 1 (1.7) 0,410

Secara keseluruhan angka 4 (2.3) 9 (5.1) 0,164 3 (5.17) 0,264

kematian (30 d)

395
E
P
# Perbandingan antara levofloxacin dan azitromisin
* Perbandingan antara levofloxacin dan klaritromisin

396
397

21
 DITERIMA NASKAH

TABEL 3 analisis regresi logistik univariat dan multivariat faktor prognostik untuk kematian secara keseluruhan (30 hari) di 446 pasien dengan LP.

uni analisis variate

T Mulanalisis tivariate Analisis multivariat termasuk

Rsaya pengobatan*

disesuaikan 95% CI

S
C P
p-nilai Disesuaika
n
95% CI p- Disesuai
kan
95% CI p-

ATA
U U AT
AU
nilai ATAU nilai

Usia> 65 tahun 1,539 0,613-3,866 N 0,355

kelamin laki-laki 0,98 0,345-2,784 0,971 - - - - - -

1 SEB
Konsumsi alkohol> 80 g per 0,40
6
0,092-1,787

MD
UAH
0,218 - - - - - -

hari
T
E
Merokok 0,43
5 P
0,154-1,230 0,107 - - - - - -

Kondisi penyerta! 3,839 E

1,254-11,755 0,012 - - - - - -

Hipoalbuminemia (<3 g / dL) 3,116

C
0,618-15,723 0,148 - - - - - -

insufisiensi ginjal
C
5,209 1,947-13,935 <0,001

imunosupresi 10,185 3,919-26,473 <0,001 9,365 2,947-39,755 <0,00 10,236 3.091- <0,000
S
E
B
U
AH 1
33,900
1

22
 DITERIMA NASKAH

kegagalan pernapasan 5,010 1,436-17,474 0,005

(PaO2 / FiO2 <300)

Multilobar pneumonia 1,778 0,682-4,633 0,233 -

T - - - - -

kelas PSI berisiko tinggi 6,172 1,733-21,989 0,002

Rsaya
<8 jam untuk antibiotik 1,349 0,385-4,733 0,639
S P
- - - - - -

administrasi]
UC
azitromisin vs 2.290 0,692-7,580 0,164
N 1,811 .526.6.234 0,34
6
2,633 .409- 0,30
8
levofloxacin { 16.97
A
pengobatan levofloxacin &

pengobatan azitromisin
0,426

1,667
0,137-1,330

0,631-4,409
M
D
0,131

0,298
-

-
-

-
-

-
-

-
-

-
-

pengobatan klaritromisin # $ 1,280

T
E0,359-4,566 0,703 - - -

P
* Termasuk dalam model penggunaan levofloxacin dibandingkan dengan azitromisin dan skor kecenderungan untuk
menerima perawatan ini. E
] C
Kurang dari 8 jam dari masuk rumah sakit untuk menerima perawatan yang optimal untuk LP.
{
C
s Perbandingan antara pasien yang diobati dengan levofloxacin dibandingkan azitromisin. Pasien yang diobati dengan
lainnya SE
antibiotik yang aktif melawan LP dikecualikan. Hasil penelitian menunjukkan probabilitas yang lebih tinggi untuk kematian dengan azitromisin.
!

B
kondisi komorbiditas tidak dimasukkan dalam analisis multivariat final karena masuknya variabel ini di PS.

U 23

A
 DITERIMA NASKAH

Jika kita telah termasuk variabel ini dalam model yang dipilih kami, kondisi komorbiditas tidak akan secara independen
terkait dengan kematian (OR 1,015 95% CI 0,253-4,084) dan variabel independen terkait dengan kematian akan menjadi
sama. T
&
P
sa
Pasien yang diobati dengan levofloxacin terhadap semua perlakuan lainnya. Pasien yang diobati dengan levofloxacin dalam kombinasi
dengan antibiotik lain aktif terhadap LP dikecualikan.
Rya
#
C
Pasien yang diobati dengan klaritromisin terhadap semua perlakuan lainnya. Pasien yang diobati dengan klaritromisin
dalam kombinasi dengan antibiotik lain aktif terhadap LP dikecualikan.
S
$
U
Pasien yang diobati dengan azitromisin terhadap semua perlakuan lainnya. Pasien yang diobati dengan azitromisin dalam kombinasi
dengan antibiotik lain aktif terhadap LP dikecualikan.
N

24