Jurnal new england obat

Asli Pasal
Controlled Trial Dua Incremental Susu Tarif Makan pada Bayi
Preterm Jon Dorling, MD, Jane Abbott, BA, Janet Berrington, MD, Beth Bosiak, M.Sc., Ursula Bowler,
Elaine Boyle, Ph.D., Nicholas Embleton, MD, Oliver Hewer, MA, Samantha Johnson, Ph.D., Edmund
Juszczak, M.Sc., Alison Leaf, MD, Louise Linsell, D.Phil., Kenny McCormick, MD, William McGuire, MD,
Omar Omar, M.Sc., Christopher Partlett, Ph .D., Mehali Patel, B.Sc., Tracy Roberts, Ph.D., Ben Stenson,
MD, dan John Townend, Ph.D., untuk Kelompok Peneliti SIFT *
ABSTRAK
LATAR BELAKANG
Observational data telah menunjukkan bahwa kemajuan lambat volume pemberian makanan enteral pada bayi
prematur dikaitkan dengan penurunan risiko necrotizing enterocolitis tetapi peningkatan risiko sepsis onset lambat.
Namun, data dari uji acak terbatas.
METODE
Kami secara acak menugaskan bayi yang sangat prematur atau sangat berat lahir rendah untuk penambahan susu
harian sebesar 30 ml per kilogram dari berat badan (kenaikan lebih cepat) atau 18 ml per kilogram (kenaikan lebih
lambat) sampai mencapai volume makan penuh. Hasil utama adalah kelangsungan hidup tanpa cacat perkembangan
saraf sedang atau parah pada 24 bulan. Hasil sekunder termasuk komponen hasil primer,dikonfirmasi atau diduga
sepsis onset lambat, necrotizing enterocolitis, dan cerebral palsy.
HASIL
Di antara 2804 bayi yang menjalani pengacakan, hasil primer dapat dinilai pada 1224 (87,4%) yang ditugaskan
untuk peningkatan lebih cepat dan 1246 (88,7%) ditugaskan untuk kenaikan yang lebih lambat. Kelangsungan hidup
tanpa cacat perkembangan saraf sedang atau parah pada 24 bulan terjadi pada 802 dari 1.224 bayi (65,5%) yang
ditugaskan untuk peningkatan yang lebih cepat dan 848 dari 1246 (68,1%) ditugaskan untuk kenaikan yang lebih
lambat (rasio risiko yang disesuaikan, 0,96; interval kepercayaan 95% [ CI], 0,92 hingga 1,01; P = 0,16). Sepsis
onset lambat terjadi pada 414 dari 1389 bayi (29,8%) pada kelompok yang lebih cepat dan 434 dari 1397 (31,1%)
pada kelompok yang lebih lambat (rasio risiko yang disesuaikan, 0,96; 95% CI, 0,86 hingga 1,07). Necrotizing
enterocolitis terjadi pada 70 dari 1394 bayi (5,0%) pada kelompok yang bertambah cepat dan 78 dari 1399 (5,6%)
pada peningkatan yang lebih lambat kelompok (rasio risiko yang disesuaikan, 0,88; 95% CI, 0,68 hingga 1,16).
NEJM.org.
KESIMPULAN
Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kelangsungan hidup tanpasaraf sedang atau beratcacat
perkembanganpada 24 bulan pada bayi berat lahir prematur atau sangat rendah dengan strategi meningkatkan
volume pemberian susu dalam peningkatan harian 30 ml per kilogram dibandingkan dengan 18 ml per kilogram.
(Didanai oleh Program Penilaian Teknologi Kesehatan dari Institut Nasional untuk Penelitian Kesehatan; SIFT
sekarang Controlled jumlah Trials, ISRCTN76463425.)
Bayi yang sangat prematur (<32 weeks berat lahir yang kehamilan) (<1500 gram) atauyang diberi makan telah
meningkatkansangat volume susu yangrendah per hari sampai mencapai volume pemberian makanan enteral penuh.
Pendekatan untuk meningkatkan volume pemberian pakan per hari tidak pasti karena kekhawatiran yang saling bersaing.
Studi observasional telah menunjukkan risiko yang lebih tinggi untuk necrotizing enterocolitis 1-3 dengan peningkatan
volume pemberian makan yang cepat tetapi cenderung bias; satu adalah studi yang tidak terkontrol sebelum dan sesudah
pengenalan jadwal pemberian makan tabung secara perlahan,1 dan dua adalah studi kasus-kontrol kecil.2,3 Namun, kemajuan
yang lebih lambat dalam volume pemberian makanan dapat meningkatkan risiko sepsis onset lambat dari paparan yang
lebih lama terhadap pemberian makanan parenteral, seperti yang ditunjukkan dalam meta-analisis yang juga
mengungkapkan tidak ada peningkatan enterokolitis nekrotikans. 4 Kondisi-kondisi ini adalah penyebab utama kematian dan
penyakit, termasuk hasil perkembangan saraf yang merugikan.5-8
Data uji coba yang ada tidak cukup untuk menentukan apakah memajukan volume pemberian makanan enteral secara
perlahan (biasanya <24 ml per kilogram berat badan per hari) dibandingkan dengan yang lebih cepat (30 hingga 40 ml per
kilogram per hari) memengaruhi hasil dari sangat bayi prematur atau berat badan sangat rendah. 4,9-16 Oleh karena itu,
Kecepatan Percobaan Peningkatan Umpan Susu (SIFT) membandingkan lebih cepat (30 ml per kilogram) dengan kenaikan
harian yang lebih lambat (18 ml per kilogram) dalam volume pemberian susu.
Metode

Desain dan Prosedur Percobaan Percobaan adalah percobaan multisenter, kelompok paralel, acak, terkontrol yang
mengikuti protokol yang diterbitkan,17 juga tersedia dengan teks lengkap dari artikel ini di NEJM.org. Sidang ini disetujui
oleh Komite Etika Penelitian Nasional Midlands Timur dan Komite Etika Rumah Sakit Bersalin Nasional di Dublin dan
diawasi oleh komite pengawas data dan keselamatan independen.

Peserta Uji Coba Setelah mendapat persetujuan tertulis dari orang tua, bayi yang menerima kurang dari 30 ml susu per
kilogram per hari secara acak memenuhi syarat untuk berpartisipasi jika mereka dilahirkan sebelum usia kehamilan 32
minggu, memiliki berat lahir kurang dari 1500 g, atau kedua. Bayi yang memiliki anomali kongenital berat yang diketahui
atau tidak memiliki peluang bertahan hidup yang realistis atau yang tidak mungkin dapat dilacak untuk ditindaklanjuti tidak
memenuhi syarat.

Pendaftaran dan Perawatan

Ketika dokter siap untuk mulai memajukan volume pemberian makanan, bayi secara acak ditugaskan untuk menerima
peningkatan harian dalam volume pemberian makanan 30 ml per kilogram (peningkatan lebih cepat) atau 18 ml per
kilogram (peningkatan lebih lambat). Pengacakan terkomputerisasi dilakukan melalui situs web aman yang diselenggarakan
oleh Unit Percobaan Klinis Unit Epidemiologi Nasional, Universitas Oxford. Algoritma minimalisasi menyeimbangkan
faktor prognostik: rumah sakit, kelahiran kembar, rentang usia kehamilan (Tabel 1), dan apakah berat lahir di bawah
persentil ke-10 untuk usia kehamilan. Bayi dari berbagai kelahiran ditugaskan untuk perawatan yang sama. Semua aspek
lain dari makan dan perawatan diikuti praktek klinis rutin di interbagi unit, termasuk kapasitas untuk berhenti atau
mengubah tingkat kenaikan dalam memberi makan volume yang jika terindikasi secara klinis. Data dikumpulkan pada entri
uji coba, termasuk apakah bayi tidak memiliki atau membalikkan aliran darah arteri umbilikalis akhir diastolik yang
diidentifikasi pada setiap pemindaian ultrasonografi antenatal.

Hasil Primer dan Sekunder Hasil

primer adalah bertahan hidup tanpa cacat perkembangan saraf sedang atau berat pada usia 24 bulan, dikoreksi untuk usia
kehamilan saat lahir. Kecacatan perkembangan saraf sedang atau berat didefinisikan sebagai salah satu dari yang berikut:
gangguan penglihatan sedang atau berat (penglihatan berkurang tanpa dikoreksi dengan alat bantu, kebutaan pada satu mata
dengan penglihatan baik di mata kontralateral, atau kebutaan atau persepsi cahaya saja), gangguan pendengaran sedang atau
berat (Gangguan pendengaran dikoreksi dengan alat bantu, beberapa gangguan pendengaran tidak dikoreksi oleh alat bantu,
atau tuli), gangguan motorik kasar atau berat (ketidakmampuan untuk berjalan atau duduk secara mandiri), atau gangguan
kognitif sedang atau berat seperti yang dinilai dengan menggunakan Laporan Induk Anak Kemampuan – Direvisi (PARCA-
R) atau data klinis jika skor PARCA-R tidak ada. Total skor PARCA-R kurang dari 44 (kisaran, 0 hingga 158, dengan skor
yang lebih rendah menunjukkan gangguan yang lebih besar) digunakan untuk mengidentifikasi anak-anak dengan gangguan
perkembangan sedang atau berat.18

Hasil sekunder termasuk kematian, kematian sebelum pulang, dikonfirmasi secara mikrobiologis atau diduga secara klinis
sepsis onset lambat dari percobaan

Tabel 1. Karakteristik Bayi dan Ibu saat Masuk Percobaan. *

Karakteristik
PeningkatanLebih lambat: 18 ml / kg / hari (N = 1399)
Peningkatan Lebih Cepat: 30 ml / kg / hari (N = 1394)
Lebih cepat Penambahan: 30 ml / kg / hari (N = 1394)

Usia rata-rata bayi saat pengacakan (IQR) - hari 4 (3-6) 4 (3-6)

Berat badan lahir <persentil ke 10 untuk usia kehamilan -

no./total no. (%)
295/1394 (21.2) 291/1398 (20.8)

Usia kehamilan saat melahirkan

Median (IQR) - minggu 29 (27-30) 29 (27-30)

Distribusi - no. (%)

23 minggu 0 hari sampai 25 minggu 6 hari 205 (14,7) 201 (14,4)

26 minggu 0 hari hingga 27 minggu 6 hari 291 (20,9) 297 (21,2)

28 minggu 0 hari hingga 29 minggu 6 hari 377 (27,0) 383 (27,4)

30 minggu 0 hari hingga 31 minggu 6 hari 432 (31,0) 432 (30,9)

32 minggu 0 hari sampai 36 minggu 6 hari 88 (6,3) 86 (6,1)

≥37 minggu 0 hari 1 (0,1) 0

Berat lahir

Berarti - g 1144.2 ± 339.3 1142.3 ± 328.9

Distribusi - no. (%)

<500 g 10 (0,7) 7 (0,5)

≥500 hingga <1000 g 494 (35,4) 509 (36,4)

≥1000 hingga <1500 g 661 (47,4) 677 (48,4)

≥1500 g 229 (16,4) 206 (14.7)

Denyut jantung bayi> 100 denyut / mnt pada 5 mnt - no. No. (%) 1263/1374 (91.9) 1265/1381 (91.6)

Bayi berarti kelebihan basis terburuk dalam 24 jam setelah kelahiran − 6.1 ± 4.0 − 6.1 ± 3.9

Bayi berventilasi melalui tabung endotrakeal secara acak

- no ./total no. (%)
316/1392 (22,7) 293/1397 (21.0)

Bayi tidak memiliki atau membalikkan aliran umbilikalis diastolik akhir

 - no ./total no. (%)
209/1372 (15.2) 226/1380 (16.4)

Waktu rata-rata dari masuknya percobaan ke pemberian makanan pertama (IQR) - hari 0 (0-0) 0 (0-1)

Usia rata-rata ibu secara acak - 30,5 ± 6,2 30.7 ± 6.2

Kehamilan ganda

Any - no. (%) † 412 (29,6) 411 (29,4)

Lajang ‡ 3 5

Kembar§ 358 359¶

Kembar tiga51 47

Pengiriman bagian sesar - no ./total no. (%) 841/1393 (60,4) 847/1399 (60,5)

Membran pecah> 24 jam sebelum pengiriman - no./total no. (%) 323/1377 (23.5) 338/1380 (24.5)

* Nilai plus-minus adalah rata-rata ± SD. Kecuali dinyatakan lain, tabel memberikan persentase bayi dengan data dalam
kelompok percobaan yang memiliki (atau yang ibunya memiliki) karakteristik yang dinyatakan. Jumlah bayi dengan data yang hilang adalah
sebagai berikut: untuk kelebihan dasar bayi terburuk dalam waktu 24 jam setelah lahir, 29 pada kelompok kenaikan-cepat dan 26 pada kelompok
kenaikan-lambat; untuk waktu dari entri uji coba ke umpan pertama, 5 dan 4, masing-masing; dan untuk usia ibu secara acak, 0 dan 1. Persentase
mungkin tidak berjumlah 100 karena pembulatan. IQR menunjukkan rentang interkuartil. Rincian lebih lanjut tentang usia kehamilan, berat lahir,
dan karakteristik lain disediakan pada Tabel S7.
† Terkadang, hanya satu bayi dari kehamilan ganda yang memenuhi kriteria inklusi dan direkrut.
‡ Yang diperlihatkan adalah jumlah bayi dari berbagai kehamilan di mana janin lainnya diaborsi, keguguran, atau lahir mati.
§ Yang ditunjukkan adalah jumlah bayi yang kembar satu.
¶ Yang ditunjukkan adalah jumlah bayi yang merupakan kembar tiga.

entri untuk pulang ke rumah, Bell's stage 2 atau 3 necrotizing enterocolitis (stadium berkisar dari 1 hingga 3, dengan stadium
yang lebih tinggi menunjukkan tingkat keparahan penyakit yang lebih besar) dari entri percobaan hingga pulang ke rumah,
waktu yang dibutuhkan untuk mencapai volume pemberian susu penuh (150 ml per kilogram per hari selama 3 hari berturut-
turut), pertumbuhan (perubahan berat badan dan lingkar kepala skor z untuk usia kehamilan) dari kelahiran hingga pulang ke
rumah, durasi pemberian makanan parenteral, durasi waktu perawatan intensif, durasi tinggal di rumah sakit untuk pulang ke
rumah, diagnosis otak palsy oleh dokter atau profesional kesehatan lainnya, kecacatan perkembangan saraf sedang atau berat
pada 24 bulan (dikoreksi untuk usia kehamilan), dan komponen individu dari definisi kecacatan perkembangan saraf sedang
atau berat.
Klasifikasi kecacatan neuro-perkembangan sedang atau berat, sepsis onset lambat, dan enterokolitis nekrotik
dikonfirmasi oleh komite peninjau titik akhir yang anggotanya tidak mengetahui penugasan kelompok uji coba; komite
menggunakan definisi standar jika hasilnya ambigu atau data hilang (lihat Lampiran Tambahan, tersedia di NEJM.org).
Semua formulir pengumpulan data dinilai secara independen oleh pasangan dokter yang tidak mengetahui tugas kelompok
uji coba. Karena pembulatan laju pemberian makanan ke 0,5 ml per kilogram terdekat atau perubahan kecil dalam berat badan
harian dalam pengaturan klinis, beberapa bayi yang menerima “volume pemberian makanan enteral penuh” hanya menerima
145 hingga 149 ml per kilogram per hari. Oleh karena itu kami menganggap bayi menerima volume makanan enteral penuh
jika setidaknya 145 ml per kilogram per hari diberikan selama 3 hari berturut-turut. Kasus-kasus yang tidak memenuhi kriteria
ini ditinjau oleh komite peninjau titik akhir untuk menentukan apakah tingkat pemberian makan berkelanjutan di bawah ini
telah tercapai. Contohnya termasuk feed yang dihentikan selama transfer atau prosedur dan penggunaan formula berkalori
lebih tinggi.

Analisis Statistik Kami memperkirakan bahwa 80% bayi akan bertahan hidup hingga 2 tahun dan bahwa 11% dari orang
yang selamat akan mengalami cacat perkembangan saraf sedang atau berat. 19 Kami mengantisipasi bahwa hasil utama akan
terjadi pada 71% dari pembanding (increment slower-) kelompok. Dengan ukuran sampel total 2.500 dan penyisihan untuk
tingkat respons kuesioner 80%, akan ada kekuatan 90% untuk mendeteksi perbedaan absolut 6,3 poin persentase dalam
kejadian hasil primer antara kelompok uji coba dengan signifikansi dua sisi. level 5%. Demikian pula, pendaftaran 2500
bayi akan memberikan uji coba dengan kekuatan 90% untuk mendeteksi perbedaan absolut 5,4 poin persentase (dari 25,0%
pada kelompok pembanding) dalam kejadian sepsis onset lambat. dan perbedaan absolut 3,5 poin persentase (dari 6,0%
pada kelompok pembanding) dalam kejadian necrotizing enterocolitis (Bell's stage 2 atau 3).21-23

Selanjutnya, faktor inflasi 1,12 diterapkan pada ukuran sampel untuk memungkinkan kelahiran berulang, karena bayi dari
kelahiran ganda menerima perlakuan yang sama dan kami mengantisipasi hasil yang berkorelasi. Penyesuaian ini
mengasumsikan persentase kelahiran ganda adalah 25% dan koefisien korelasi intra kelas 0,9 untuk hasil primer pada 24
bulan, dikoreksi untuk usia kehamilan.24 Oleh karena itu, ukuran sampel target total ditingkatkan menjadi 2800.

Faktor demografis, karakteristik klinis, dan hasil dirangkum dengan jumlah dan persentase untuk variabel kategori, rata-rata
dan standar deviasi untuk variabel kontinu yang terdistribusi secara normal, dan median serta rentang interkuartil atau
sederhana untuk kontinu lainnya variabel. Hasil dianalisis berdasarkan niat untuk diobati dengan menggunakan kelompok
kenaikan-lambat sebagai pembanding.

Rasio risiko dan interval kepercayaan 95% dihitung untuk hasil primer pada 24 bulan (dikoreksi untuk usia kehamilan) dan
untuk hasil keluaran sepsis onset lambat dan enterokolitis nekrotikans. Kami menggunakan kepercayaan 99% dalamterests
untuk semua hasil dikotomis lainnya, untuk memperhitungkan jumlah tes hipotesis yang dilakukan, tanpa penyesuaian
penuh untuk beberapa pengujian. Untuk hasil kontinu terdistribusi normal, perbedaan rata-rata dan interval kepercayaan
99% disajikan; untuk variabel kontinu miring, perbedaan median dan interval kepercayaan 99% disajikan. Rasio risiko yang
disesuaikan diperkirakan dengan menggunakan regresi log-binomial, atau regresi log-Poisson dengan estimator varians
yang kuat jika model binomial gagal untuk bertemu. Regresi linier digunakan untuk variabel kontinu yang terdistribusi
normal, dan regresi kuantil digunakan untuk variabel kontinu yang condong. Kesimpulan utama didasarkan pada analisis
dengan penyesuaian untuk faktor minimalisasi secara acak. Pusat dipasang efek acak, dan faktor minimisasi lainnya
dipasang sebagai efek tetap. Pengidentifikasi unik untuk setiap ibu bersarang di dalam pusat untuk memperhitungkan
tingkat tambahan pengelompokan karena beberapa kelahiran dan saudara kandung. Metode ini memfasilitasi perhitungan
kesalahan standar yang kuat untuk memungkinkan kurangnya independensi dalam penugasan kelompok uji coba dan
potensi korelasi dalam hasil.

Konsistensi efek peningkatan volume pemberian susu pada kejadian hasil primer, sepsis onset lambat, dan nekrotikan enterokolitis
lintas subkelompok tertentu dinilai dengan menggunakan uji statistik interaksi. Analisis subkelompok yang ditentukan sebelumnya
termasuk minggu kehamilan saat lahir, berat lahir (<persentil ke-10 untuk usia kehamilan vs persentil ke-10), dan jenis susu yang
diterima selama tinggal di rumah sakit (hanya ASI vs. susu formula saja vs. ASI dan susu formula) ). Analisis post hoc menilai efek
peningkatan pada sepsis onset lambat dan nekrotikan enterokolitis pada bayi dengan aliran umbilikalis diastolik akhir yang tidak ada
atau terbalik pada ultrasonografi Doppler antenatal. Penyimpangan lain dari protokol termasuk penggunaan regresi kuantil alih-alih
regresi Cox untuk menganalisis waktu untuk volume pemberian makan penuh (karena asumsi bahaya proporsional Cox tidak puas)
dan model log-binomial atau log-Poisson efek campuran bukannya digeneralisasi memperkirakan persamaan (karena kemudahan
dan fleksibilitas metode ini, yang tidak umum digunakan ketika percobaan disusun). Kami melakukan analisis sensitivitas untuk
menguji pengaruh data yang hilang pada 24 bulan pada hasil primer, dengan mempertimbangkan berbagai skenario yang berangkat
dari asumsi bahwa data hilang sepenuhnya secara acak.

Hasil

Partisipan Sebanyak 2804 bayi direkrut antara 8 Juni 2013, dan 30 Juni 2015, dari 55 rumah sakit. Karakteristik bayi dan ibu
serupa pada kedua kelompok uji coba (Tabel 1, dan Tabel S3A hingga S3C dalam Lampiran Tambahan). Semua bayi menerima
intervensi yang ditugaskan, tetapi 69 menghentikan intervensi, 66 karena preferensi dokter atau orang tua dan 3 karena transfer ke
rumah sakit yang tidak berpartisipasi (Gbr. 1). Untuk 11 bayi, izin orang tua ditarik, dan data mereka tidak tersedia untuk analisis.
Sisanya dimasukkan dalam analisis intention-to-treat yang dimodifikasi. Data hasil di rumah jompo tidak tersedia untuk 8 bayi;
data mereka dimasukkan dalam analisis, kecuali ketika pengetahuan tentang pemulangan atau tanggal pemulangan diperlukan.
Sebanyak 68 bayi dalam kelompok kenaikan lebih cepat dan 77 pada kelompok kenaikan lambat meninggal sebelum 24 bulan,
 dikoreksi untuk usia kehamilan (Tabel 2). Penilaian hasil primer pada 24 bulan, dikoreksi untuk usia kehamilan, dimungkinkan
pada 1224 bayi (87,4%) pada kelompok peningkatan lebih cepat dan 1246 (88,7%) pada kelompok kenaikan lambat (Gbr. 1).

Hasil Primer dan Sekunder pada Usia 24 Bulan, Dikoreksi untuk Prematuritas Pada usia 24 bulan (dikoreksi untuk usia
kehamilan), kematian terjadi pada 68 dari 1224 bayi (5,6%) pada kelompok pertambahan cepat dan pada 77 dari 1246
(6,2%) pada kelompok yang mengalami peningkatan lebih lambat, dan kecacatan perkembangan saraf sedang atau parah
telah terjadi pada 354 bayi pada kelompok peningkatan yang lebih cepat dan pada 321 pada kelompok peningkatan yang
lebih lambat (Tabel 2). Tidak ada perbedaan yang signifikan antara bayi yang menerima kenaikan harian lebih cepat (30 ml
per kilogram) dan bayi yang menerima kenaikan harian lebih lambat (18 ml per kilogram) mengenai hasil utama
kelangsungan hidup tanpa cacat perkembangan saraf sedang atau berat pada 24 bulan, dikoreksi untuk kehamilan umur
(Tabel 2). Juga tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok kenaikan lebih cepat dan kelompok kenaikan lebih
lambat mengenai komponen individu dari hasil komposit. Hasilnya serupa dalam analisis sensitivitas data yang hilang yang
menggunakan pendekatan berbeda untuk menghubungkan data yang hilang (Tabel S5B).

Hasil Sekunder Kelompok kenaikan lebih cepat mencapai volume pemberian susu penuh pada median 7 hari,
dibandingkan dengan 10 hari pada kelompok kenaikan lambat (perbedaan median yang disesuaikan, −2,7 hari; interval
kepercayaan 99% [CI], .13,1 hingga −2.4); durasi nutrisi parenteral dari entri percobaan untuk pulang ke rumah masing-
masing adalah 9 hari dan 11 hari (perbedaan median yang disesuaikan, .22,2 hari; 99% CI, .72,7 hingga .61,6) (Tabel 3).
Tidak ada bukti perbedaan antar kelompok yang signifikan mengenai sepsis onset akhir yang dikonfirmasi atau diduga
secara klinis, Bell 2 atau 3 necrotizing enterocolitis, kematian. selama rawat inap, skor standar-deviasi berat badan dan
lingkar kepala saat pulang, lamanya waktu dalam perawatan intensif, dan lamanya tinggal di rumah sakit dari entri
percobaan (Tabel 3).

Setelah penyesuaian untuk faktor minimalisasi, gangguan motorik sedang atau berat terjadi pada 7,5% bayi dalam
kelompok peningkatan lebih cepat dan 5,0% dari mereka dalam kelompok peningkatan lebih lambat (rasio risiko yang
disesuaikan, 1,48; 99% CI, 1,02 hingga 2,14) (Meja 2). Tidak ada bukti perbedaan antar kelompok yang signifikan untuk
tiga komponen definisi cacat lainnya.

Analisis Subkelompok Ada bukti lemah interaksi statistik antara jenis ASI (hanya ASI, hanya susu formula, atau keduanya
ASI dan susu formula) dan peningkatan makan sehubungan dengan kelangsungan hidup tanpa cacat perkembangan saraf
sedang atau berat pada 24 bulan, dikoreksi untuk usia kehamilan (P = 0,045). Untuk bayi yang hanya diberi susu formula,
kelangsungan hidup tanpa kecacatan perkembangan saraf sedang atau berat terlihat pada 12 dari 30 bayi (40%) pada
kelompok peningkatan lebih cepat, dibandingkan dengan 28 dari 40 (70%) pada kelompok peningkatan lambat
1404. ditugaskan untuk kenaikan makan yang lebih lambat (18 ml / kg / hari) 5 Mengalami pengacakan dalam kesalahan 40 Intervensi yang dihentikan
37 Apakah ditarik
3 Ditransfer keberpartisipasi
situs yang tidak6 Apakah persetujuan ditarik
5 Apakah persetujuan ditarik
1394 Telah dimasukkan dalam analisis hasil pada saat pembuangan
1399 Termasuk dalam analisis hasil pada saat keluar
68 Meninggal sebelum 24 bulan
77 Meninggal sebelum 24 bulan 170 Memiliki hilang primer-
153 Telah hilang data hasil primer data
hasil
1224 Termasuk dalam analisis hasil primer pada 24 mo (termasuk 68 bayi yang meninggal)
1246 Sedang termasuk dalam analisis hasil primer pada 24 bulan (termasuk 77 bayi yang meninggal)
Gambar 1. Pengacakan, Intervensi, dan Analisis.
(Gbr. 2 dan Tabel S5C). Tidak ada bukti efek pengobatan yang berbeda untuk subkelompok lain yang ditentukan
sebelumnya dari entri percobaan sampai keluar atau pada 24 bulan, dikoreksi untuk usia kehamilan (Gambar 2 dan
Gambar. S2 dan S3). Analisis post hoc tidak menunjukkan interaksi antara antenatal absen atau aliran umbilikalis
diastolik akhir terbalik dan peningkatan makan yang lebih cepat atau lebih lambat (Tabel S1 dan S2).

Kejadian Buruk Serius Empat kejadian buruk serius yang tidak ditentukan sebelumnya sebagai hasil dilaporkan.
Satu bayi dalam setiap kelompok memiliki trombus intrakardiak, dengan salah satu dari ini meluas ke vena cava
superior dan menyebabkan gagal ginjal dan kematian (kelompok yang lebih cepat bertambah). Satu bayi (dalam
kelompok pertambahan cepat) memiliki hiperbilirubinemia terkonjugasi, yang sembuh, dan satu bayi (dalam
kelompok penambahan lambat) mengalami dehidrasi sebentar dengan ekstravasasi dari kateter vena sentral.

Diskusi
Dalam uji coba besar, pragmatis, acak, terkontrol ini yang melibatkan bayi dengan usia kehamilan kurang dari 32
minggu atau berat lahir kurang dari 1500 g, meningkatkan volume pemberian susu dengan peningkatan harian 30 ml
per kilogram dibandingkan dengan 18 ml per kilogram tidak mempengaruhi kelangsungan hidup tanpa cacat
perkembangan saraf sedang atau parah pada 24 bulan, dikoreksi untuk usia kehamilan. Kecepatan peningkatan
volume makan juga tidak mempengaruhi risiko sepsis onset lambat, enterokolitis nekrotikans, atau kematian selama
dirawat di rumah sakit.

Tabel 2. Hasil Utama dan Sekunder pada Usia 24 Bulan, Dikoreksi untuk Usia Kehamilan. *
Peningkatan lebih cepat: Peningkatan
lebih lambat: 30 ml / kg / hari
18 ml / kg / hari
Efek Tidak Disesuaikan (N = 1394)
(N = 1399)
Mengukur (CI) †

Hasil yang Disesuaikan

Ukuran(CI) †
outcome Hasil primer
Kelangsungan hidup tanpaperkembangan saraf sedang atau berat
cacat
- no. / Total no. (%) §¶
802/1224 (65.5) 848/1246 (68.1) 0.96 (0.91 hingga 1.02) 0.96 (0.92 hingga 1.01)
Bertahan hidup - no. (%) 1326 (95.1) 1322 (94.5) 1.01 (0.99 hingga 1.02) 1.01 (0.99 hingga 1.03)
perkembangan saraf sedang atau berat
Kecacatan- no ./total no. (%)
354/1156 (30.6) 321/1169 (27.5) 1.12 (0.98 hingga 1.28) 1.10 (0.97 hingga 1.25)
Hasil sekunder
Gangguan penglihatan sedang atau berat
- no./total no. (%)
21/1156 (1,8) 16/1171 (1,4) 1,33 (0,57 hingga 3,10) 1,28 (0,43 hingga 3,83)
Gangguan pendengaran sedang atau berat
- no./total no. (%)
58/1143 (5.1) 41/1172 (3.5) 1.45 (0.86 hingga 2.46) 1.43 (0.79 hingga 2.57)
Kerusakan motorik sedang atau berat
- no./total no. (%)
87/1164 (7.5) 59/1177 (5.0) 1.49 (0.96 hingga 2.32) 1.48 (1.02 hingga 2.14)
Gangguan kognitif sedang atau berat
- no./total no. (%)
307/1156 (26.6) 289/1170 (24.7) 1.08 (0.89 hingga 1.30) 1.06 (0.89 hingga 1.27)
PARCA-R‖-
Ratarata skor komposit 72.5 ± 38.3 73.9 ± 37.8 − 1.5 (− 6.3 ke 3.4) − 0.6 (− 4.8 hingga 3.6)
Skor rata-rata pada Skala Kognisi Nonverbal 25.1 ± 6.2 25.5 ± 5.7 − 0.5 (− 1.2 hingga 0.3) − 0.4 (.01.0 hingga 0.3)
Skor rata-rata pada Subscale Kosa kata 39.3 ± 29.7 40.3 ± 30.1 − 1.0 (− 4.8 hingga 2.8) − 0.4 (− 3.7 hingga 3.0)
Skor rata-rata pada Subkelas Kompleksitas Kalimat 7.9 ± 5.7 7.9 ± 5.4 − 0.1 (− 0.8 hingga 0.6) − 0.1 (− 0.7 hingga 0.6)
Diagnosis cerebral palsy oleh dokter atau profesional kesehatan lainnya - no./total no. (%)
58/1084 (5.4) 35/1099 (3.2) 1.68 (0.97 hingga 2.91) 1.66 (0.97 hingga 2.84)
* Nilai plus-minus adalah rata-rata ± SD. CI menunjukkan interval kepercayaan. † Rasio risiko ditunjukkan untuk hasil biner, dan perbedaan rata-rata ditampilkan un
berkelanjutan. Yang ditunjukkan adalah interval kepercayaan 95% untuk bertahan hidup tanpa cacat perkembangan saraf sedang atau berat, kelangsungan hidup,
perkembangan saraf sedang atau parah dan interval kepercayaan 99% untuk semua hasil lainnya. Interval kepercayaan 99% belum sepenuhnya disesuaikan untuk
perbandingan dan tidak boleh digunakan untuk menyimpulkan efek pengobatan definitif. ‡ Menurut rencana yang ditentukan sebelumnya, ukuran efek disesuaikan
minimalisasi - rumah sakit yang berkolaborasi,tunggal atau ganda
kelahiran, usia kehamilan saat lahir, dan apakah berat lahir di bawah persentil ke-10 untuk usia kehamilan - jika secara teknis memungkinkan. § P = 0,16 untuk me
risiko yang disesuaikan sama dengan 1. ¶ Cacat perkembangan saraf sedang atau berat didefinisikan sebagai satu atau lebih hal berikut: gangguan penglihatan
sedang atau berat, gangguan pendengaran sedang atau berat, gangguan pendengaran sedang atau berat, gangguan motorik sedang atau berat, atau gangguan k
berat. Gangguan penglihatan, pendengaran, dan motorik sedang atau berat didefinisikan menurut British Association of Perinatal Medicine. 25 Gangguan kognitif sed
didefinisikan oleh skor komposit pada Laporan Induk Kemampuan Anak-Direvisi (PARCA-R) kurang dari 44 (kisaran, 0 hingga 158, dengan skor yang lebih rendah
gangguan yang lebih besar). ‖ Skor pada Skala Kognisi Nonverbal berkisar dari 0 hingga 34, skor pada rentang Sub-kosakata dari 0 hingga 100, dan skor pada
rentang Sub-Kompleksitas Kompleksitas Kalimat dari 0 hingga 24; pada semua skala, skor yang lebih rendah menunjukkan penurunan yang lebih besar. Jumlah ba
hilang adalah sebagai berikut: untuk skor komposit, 419 pada kelompok kenaikan-cepat dan 392 pada kelompok kenaikan-lambat; untuk skor pada Skala Kognisi N
masing 414 dan 390; untuk skor pada Vocabulary Subscale, 412 dan 383; dan untuk skor pada Subscale Kompleksitas Kalimat, 405 dan 379.

Analisis hasil sekunder menunjukkan bahwa jumlah hari untuk mencapai volume pemberian susu penuh dan jumlah hari nutrisi paren
dengan peningkatan yang lebih cepat daripada dengan peningkatan yang lebih lambat. Meskipun hasil pemberian makan ini tampa
kenaikan lebih cepat, risiko gangguan motorik sedang atau berat secara tak terduga lebih tinggi pada kelompok kenaikan-cepat daripad
kenaikan-lambat. Pengamatanini tidak dapat dijelaskan, dan tidak ada lagi kasus sepsis onset lambat atau nekrotikan enterokoliti
peningkatan yang lebih cepat. Ada kemungkinan bahwa ini merupakan temuan kebetulan, karena merupakan salah satu dari beberapa ha
dinilai, tetapi penjelasan yang masuk akal secara biologis mencakup peningkatan kejadian kardiorespirasi dari tekanan pada
ketidakmampuan untuk menyerap nutrisi enteral.
Percobaan itu pragmatis, dan, terlepas dari peningkatan harian dalam volume susu, preferensi dokter dan pedoman unit menentukan per
primer dapat dinilai pada 87,4% bayi dalam kelompok peningkatan lebih cepat dan pada 88,7% bayi dalam kelompok kenaikan lamb
dikoreksi untuk usia kehamilan.serupa Hasildiperoleh dari analisis sensitivitas dengan imputasi dari data yang hilang.
Dibandingkan dengan uji coba sebelumnya,9-16 uji coba ini mencakup jumlah bayi berisiko tinggi yang lebih besar, termasuk 1020 bayi de
sangat rendah (<1000 g), 994 bayi sangat prematur (<28 minggu kehamilan), dan 435 bayi dengan aliran umbilikalis akhir diastolik akh
atau terbalik pada studi Doppler antenatal. Analisis subkelompok bayi berisiko tinggi meyakinkan, karena tidak ada saran hasil yang le
peningkatan lebih cepat daripada dengan kenaikan lebih lambat. Bayi rata-rata berusia 4 hari pada saat dimulainya intervensi, dan oleh k
tidak menginformasikan keamanan relatif kenaikan volume pemberian makanan ini dalam beberapa hari pertama setelah kelahiran. Pene
akan diperlukan untuk mengatasi pemberian makanan enteral pada bayi-bayi ini, kecepatan lain dari volume pemberian makanan yan
yang berbeda. Bayi yang lahir pada usia kehamilan sangat dini atau dengan berat lahir sangat rendah dapat bereaksi berbeda dari b
kecepatan peningkatan volume makanan. Kami tidak menemukan perbedaan hasil yang sesuai dengan variabel-variabel ini, teta
memasukkan jumlah bayi yang relatif kecil dalam kategori ini, dan penelitian lebih lanjut mungkin diperlukan dalam kelompok-ke
pengamatan telah menyarankan pengurangan risiko necrotizing enterocolitis di antara bayi yang sangat prematur atau sangat berat lahir r
ASI.26 Sebagian besar bayi yang berpartisipasi dalam SIFT diberi makan, setidaknya sebagian, dengan ASI. Hanya 2,8% dari bayi yang
bulan diberi susu formula saja, dengan jumlah yang sama di kedua kelompok. Sehubungan dengan bayi yang hanya menggunakan
penemuan hasil yang lebih buruk pada kelompok peningkatan lebih cepat daripada pada kelompok peningkatan lebih lambat mungkin m
kebetulan, mengingat sejumlah kecil bayi,
mangkir yang signifikan untuk ditindaklanjuti, dan beberapa perbandingan dilakukan tanpa penyesuaian untuk
beberapa pengujian. Neraca risiko-manfaat dari strategi pemberian makan enteral mungkin berbeda antara bayi yang
diberi ASI dan bayi yang diberi susu formula.
Persidangan itu tidak buta, karena dianggap tidak praktis bagi pengasuh dan orang tua untuk tidak mengetahui tugas
kelompok uji coba. Ini tidak mungkin mempengaruhi penentuan hasil yang paling penting, yang ditinjau oleh komite
peninjau titik akhir yang anggotanya tidak mengetahui penugasan kelompok uji coba. Meskipun ada kemungkinan
bahwa pengetahuan tentang tugas kelompok percobaan dapat mengubah praktik klinisi (misalnya, lebih disukai
menghentikan pemberian makanan lebih cepat daripada peningkatan yang lebih lambat dalam kasus yang diduga
enterokolitis nekrotikans), ini tidak mungkin secara substansial mempengaruhi hasil. Kesimpulannya, kecepatan
memajukan volume makanan enteral - peningkatan harian 30 ml per kilogram dibandingkan dengan 18 ml per
kilogram - tidak memiliki efek yang signifikan pada hasil utama kelangsungan hidup tanpa kecacatan perkembangan
saraf sedang atau parah, juga tidak mempengaruhi risiko sepsis onset lambat atau enterokolitis nekrotikans pada bayi
berat lahir prematur atau sangat rendah.
Key discharge outcomes
Microbiologically confirmed or clinically suspected
late-onset sepsis — no./total no. (%)
Unadjusted Effect Outcome
Measure (CI)†
414/1389 (29.8) 434/1397 (31.1) 0.96 (0.85 to 1.08) 0.96 (0.86 to 1.07)
Necrotizing enterocolitis, Bell's stage 2 or 3 — no. (%) 70 (5.0) 78 (5.6) 0.90 (0.66 to 1.24) 0.88 (0.68 to 1.16)
Secondary outcomes
Death before discharge — no./total no. (%) 60/1392 (4.3) 65/1393 (4.7) 0.92 (0.59 to 1.45) 0.91 (0.55 to 1.53)
Median time to reach full milk feeding volumes
(IQR) — days
7 (7 to 10) 10 (9 to 13) − 3.0 (− 3.3 to − 2.7) − 2.7 (− 3.1 to − 2.4)
Mean weight standard-deviation score at dis-
charge home§
− 1.5±1.1 − 1.5±1.1 − 0.04 (− 0.15 to 0.08) − 0.02 (− 0.11 to 0.08)
Mean head circumference standard-deviation
score at discharge home§
− 0.8±1.5 − 0.7±1.7 − 0.09 (− 0.27 to 0.09) − 0.07 (− 0.24 to 0.10)
Median duration of parenteral feeding from trial
entry to discharge home (IQR) — days
9 (7 to 14) 11 (9 to 16) − 2.0 (− 2.4 to − 1.6) − 2.2 (− 2.7 to − 1.6)
Median length of time in intensive care from trial
entry to discharge home (IQR) — days
7 (4 to 21) 8 (4 to 21) − 1.0 (− 2.6 to 0.6) − 0.4 (− 1.5 to 0.6)
Median length of hospital stay from trial entry to
discharge home (IQR) — days¶
54 (37 to 81) 55 (38 to 78) − 1.0 (− 5.2 to 3.2) 0.1 (− 1.9 to 2.0)
* Plus–minus values are mean s ±SD. The number of infants with missing data was as follows: for time to reach full milk feeding volumes
(145 ml per kilogram per day for 3 consecutive days), 72 in the faster-increment group and 102 in the slower-increment group; for weight standard-deviation score at
and 77, respectively; for head circumference standard-deviation score at discharge home, 258 and 228; for duration of parenteral feeding from trial entry to discharge
length of time in intensive care from trial entry to discharge home, 71 and 87; and for length of hospital stay from trial entry to discharge home, 62 and 71. † Risk ratio
binary outcomes, and median or mean differences are shown for continuous outcomes. Shown are 95% confidence intervals for late-onset sepsis and necrotizing ent
2 or 3; stages range from 1 to 3, with higher stages indicating greater severity of disease) and 99% confidence intervals for all other outcomes. The 99% confidence in
fully adjusted for multiple comparisons and should not be used to infer definitive treatment effects. ‡ According to a prespecified plan, the effect measure was adjuste
factors — collaborating hospital, single or multiple birth, gestational age at birth, and whether the birth weight was below the 10th percentile for gestational age — w
possible. § Scores were calculated with the use of the British 1990 growth reference (revised September 2009). The standard-deviation scores indicate how far an infan
population mean weight and head circumference for infants of the same age and sex. For example, infants with a standard-deviation score of − 2 or less compare app
bottom 2% of the reference population. ¶ The analysis included data from surviving infants only.
Faster
Slower
Risk Ratio for Faster Increment vs. Slower Increment
P Value for Subgroup
Increment
Increment
(95% CI) Interaction no. of events/no. of infants Gestational age
<24 wk
9/29
6/29 24 wk 0 days to 24 wk 6 days
25/65
32/66 25 wk 0 days to 25 wk 6 days
46/93
43/93 26 wk 0 days to 27 wk 6 days
174/267
179/282 28 wk 0 days to 29 wk 6 days
 249/349
236/330 30 wk 0 days to 31 wk 6 days
247/351
300/368 ≥32 wk
52/70
52/78 Birth weight
<10th percentile
166/256
162/259 ≥10th percentile
636/968
685/986 Type of milk
Breast milk only
231/352
248/377 Formula only
12/30
28/40
0.59 (0.38–0.91) Breast milk and formula
558/839
572/827
0.96 (0.89–1.02)
The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org on October 9, 2019. For personal use only. No other uses without permission. Copyright © 2019 Massachuse
Seluruh hak cipta.
0.08 1.50 (0.62–3.63)
0.18
0.045
0.25
0.79 (0.57–1.11) 1.07 (0.82–1.40) 1.03 (0.89–1.19) 1.00 (0.90–1.10) 0.86 (0.79–0.94) 1.13 (0.90–1.41)
1.04 (0.92–1.17) 0.95 (0.89–1.00)
1.01 (0.91–1.12)
0.50 1.00 2.00 4.00 Slower Increment
Faster Increment Better
Better
Figure 2. Subgroup Analyses for the Primary Outcome. The primary outcome was survival without moderate or severe neurodevelopmental disability at 24 mon
for gesta- tional age. P values for interaction were adjusted for minimization factors — collaborating hospital, single or multiple birth, gestational age at birth, and wh
weight was below the 10th percentile for gestational age — when technically possible. P values and confidence intervals were not adjusted for multiple comparisons
used to infer definitive treatment effects.

This article presents independent research commissioned by the National Institute for Health Research (NIHR). The views and opinions expressed herein are
those of the authors and do not necessarily reflect those of the National Health Service; the NIHR; the NIHR Evaluation, Trials, and Studies Coordinating
Centre; the Health Technology Assessment Programme; or the Department of Health.
Supported by the Health Technology Assessment Programme of the National Institute for Health Research.
Disclosure forms provided by the authors are available with the full text of this article at NEJM.org.
A data sharing statement provided by the authors is available with the full text of this article at NEJM.org.
We thank all the families, infants, and hospital staff who participated in the trial.

References 1. Brown EG, Sweet AY. Preventing nec- rotizing enterocolitis in neonates. JAMA 1978; 240: 2452-4. 2. Henderson G, Craig
S, Brocklehurst P, McGuire W. Enteral feeding regimens and necrotising enterocolitis in preterm infants: a multicentre case-control study.
Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2009; 94: F120- F123. 3. McKeown RE, Marsh TD, Amarnath U, et al. Role of delayed feeding and of
feeding increments in necrotizing entero- colitis. J Pediatr 1992; 121: 764-70. 4. Morgan J, Young L, McGuire W. Slow advancement of
enteral feed volumes to prevent necrotising enterocolitis in very low birth weight infants. Cochrane Data- base Syst Rev 2015; 10: CD001241.
5. Berrington JE, Hearn RI, Bythell M, Wright C, Embleton ND. Deaths in pre- term infants: changing pathology over 2 decades. J Pediatr
2012; 160(1): 49-53.e1. 6. Moore T, Hennessy EM, Myles J, et al. Neurological and developmental outcome in extremely preterm children
born in England in 1995 and 2006: the EPICure studies. BMJ 2012; 345: e7961. 7. Schlapbach LJ, Aebischer M, Adams M, et al. Impact of
sepsis on neurodevel- opmental outcome in a Swiss national cohort of extremely premature infants. Pediatrics 2011; 128(2): e348-e357. 8.
Johnson S, Hollis C, Kochhar P, Hen- nessy E, Wolke D, Marlow N. Psychiatric disorders in extremely preterm children: longitudinal finding
at age 11 years in the EPICure study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2010; 49(5): 453-63.e1. 9. Caple J, Armentrout D, Huseby V, et
al. Randomized, controlled trial of slow versus rapid feeding volume advancement in preterm infants. Pediatrics 2004; 114: 1597-600. 10.
Karagol BS, Zenciroglu A, Okumus N, Polin RA. Randomized controlled trial of
eral feeding advance- ments on the clinical outcomes of pre- term infants with birth weight 750-1250 g. JPEN J Parenter
; 37: 223-8. 11. Krishnamurthy S, Gupta P, Debnath S, Gomber S. Slow versus rapid enteral feeding advancement in
infants 1000-1499 g: a randomized con- trolled trial. Acta Paediatr 2010; 99: 42-6. 12. Modi M, Ranji S, Jain A, Sharma P,
mised trial of aggressive feeding regimen in infants with birth- weight ≤1250 grams. Presented at the An- nual Meeting of
demic Societies, San Diego, CA, April 25–28, 2015. abstract. 13. Jain S, Mukhopadhyay K, Jain V, Ku- mar P. Slow versus
in preterm neonates with antenatal absent end diastolic flow. J Matern Fetal Neona- tal Med 2016; 29: 2828-33. 14. Rayyis
n N, Wright L, Carlo WA. Randomized trial of “slow” versus “fast” feed advancements on the incidence of necrotizing
ry low birth weight infants. J Pediatr 1999; 134: 293-7. 15. Salhotra A, Ramji S. Slow versus fast enteral feed advancement
weight infants: a randomized con- trol trial. Indian Pediatr 2004; 41: 435-41. 16. Raban S, Santhakumaran S, Keraan Q, et
controlled trial of high vs low volume initiation and rapid vs slow advancement of milk feeds in infants with birthweights
urce- limited setting. Paediatr Int Child Health 2016; 36: 288-95. 17. Abbott J, Berrington J, Bowler U, et al. The speed of
eeds: a ran- domised controlled trial. BMC Pediatr 2017; 17: 39. 18. Johnson S, Wolke D, Marlow N. De- velopmental
term in-
fants at 2 years: validity of parent reports. Dev Med Child Neurol 2008; 50: 58-62. 19. Mangham LJ, Petrou S, Doyle LW, Draper ES,
Marlow N. The cost of preterm birth throughout childhood in England and Wales. Pediatrics 2009; 123(2): e312- e327. 20. Vermont Oxford
Network. Vermont Oxford Network Database: data for 31 neonatal units in the United Kingdom. 2011 (https://public .vtoxford .org/ data -
and - reports/ ). 21. Kamoji VM, Dorling JS, Manktelow B, Draper ES, Field DJ. Antenatal umbilical Doppler abnormalities: an independent
risk factor for early onset neonatal necro- tizing enterocolitis in premature infants. Acta Paediatr 2008; 97: 327-31. 22. Neu J, Walker WA.
Necrotizing en- terocolitis. N Engl J Med 2011; 364: 255- 64. 23. Holman RC, Stoll BJ, Curns AT, Yorita KL, Steiner CA, Schonberger LB.
Necro- tising enterocolitis hospitalisations among neonates in the United States. Paediatr Perinat Epidemiol 2006; 20: 498-506. 24. Johnson S,
Evans TA, Draper ES, et al. Neurodevelopmental outcomes following late and moderate prematurity: a popula- tion-based cohort study. Arch
Dis Child Fetal Neonatal Ed 2015; 100: F301-F308. 25. British Association of Perinatal Medi- cine. Report of a BAPM/RCPCH Working
Group: classification of health status at 2 years as a perinatal outcome. January 8, 2008 (https://www .networks .nhs .uk/ nhs - networks/
staffordshire - shropshire - and - black - country - newborn/ documents/ 2_year_Outcome_BAPM_WG_report _v6_Jan08 .pdf). 26. Lucas A,
Cole TJ. Breast milk and neo- natal necrotising enterocolitis. Lancet 1990; 336: 1519-23. Copyright © 2019 Massachusetts Medical Society.
fants at 2 years: validity of parent reports. Dev Med Child Neurol 2008; 50: 58-62. 19. Mangham LJ, Petrou S, Doyle LW, Draper ES,
Marlow N. The cost of preterm birth throughout childhood in England and Wales. Pediatrics 2009; 123(2): e312- e327. 20. Vermont Oxford
Network. Vermont Oxford Network Database: data for 31 neonatal units in the United Kingdom. 2011 (https://public .vtoxford .org/ data -
and - reports/ ). 21. Kamoji VM, Dorling JS, Manktelow B, Draper ES, Field DJ. Antenatal umbilical Doppler abnormalities: an independent
risk factor for early onset neonatal necro- tizing enterocolitis in premature infants. Acta Paediatr 2008; 97: 327-31. 22. Neu J, Walker WA.
Necrotizing en- terocolitis. N Engl J Med 2011; 364: 255- 64. 23. Holman RC, Stoll BJ, Curns AT, Yorita KL, Steiner CA, Schonberger LB.
Necro- tising enterocolitis hospitalisations among neonates in the United States. Paediatr Perinat Epidemiol 2006; 20: 498-506. 24. Johnson S,
Evans TA, Draper ES, et al. Neurodevelopmental outcomes following late and moderate prematurity: a popula- tion-based cohort study. Arch
Dis Child Fetal Neonatal Ed 2015; 100: F301-F308. 25. British Association of Perinatal Medi- cine. Report of a BAPM/RCPCH Working
Group: classification of health status at 2 years as a perinatal outcome. January 8, 2008 (https://www .networks .nhs .uk/ nhs - networks/
staffordshire - shropshire - and - black - country - newborn/ documents/ 2_year_Outcome_BAPM_WG_report _v6_Jan08 .pdf). 26. Lucas A,
Cole TJ. Breast milk and neo- natal necrotising enterocolitis. Lancet 1990; 336: 1519-23. Copyright © 2019 Massachusetts Medical Society.

n engl j med 381;15 nejm.org October 10, 2019 1443

The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org on October 9, 2019. For personal use only. No other uses
without permission. Copyright © 2019 Massachusetts Medical Society. All rights res

erved.