Rifa Zakiyah Arifah

1706026065
Farmakokinetik A

QBL 8 - KLIRENS

1. Jelaskan apa yang Anda ketahui tentang proses eliminasi obat di ginjal dan hati serta faktor
faktor yang mempengaruhinya!

Obat dibersihkan dari tubuh melalui berbagai proses eliminasi. Eliminasi obat berkenaan dengan
pembersihan obat dari tubuh secara irreversible melalui semua rute eliminasi obat. Eliminasi obat
biasanya dibagi menjadi dua komponen utama : ekskresi dan biotransformasi.

A. Eliminasi Obat di Ginjal

 Ekskresi ginjal merupakan rute eliminasi utama untuk beberapa obat
 Jenis obat yang dieliminasi melalui ekskresi ginjal antara lain :

a. Obat yang tidak mudah menguap (non volatil)

b. Obat – obat yang larut dalam air
c. Obat – obat yang memiliki berat molekul (BM) rendah
d. Obat – obat yang mengalami biotransformasi lambat dalam hati

 Proses eliminasi obat melalui ginjal, meliputi:

a. Filtrasi glomerolus adalah proses yang terjadi pada molekul kecil (BM lebih kecil
dari 500), meliputi obat- obat yang terdisosiasi dan tidak terdisosiasi obat- obat
yang terikat protein merupakan molekul besar sehingga tidak terfiltrasi dalam
glomerolus. Gaya penggerak utama untuk filtrasi glomerolus adalah tekanan
hidrostatik dalam kapiler glomerolus. Ginjal menerima pasokan darah yang besar
melalui arteri ginjal dengan penurunan tekanan hidrostatik yang sangat kecil.
Ekskresi obat melalui ginjal sangat bergantung pada laju filtrasi glomerolus.

b. Sekresi tubular aktif merupakan suatu proses transpor aktif (memerlukan energi
karena obat ditranspor melawan gradien konsentrasi).
 c. Reabsorpsi tubular terjadi setelah obat difiltrasi melalui glomerolus dan dapat
merupakan proses aktif atau pasif. Jika suatu obat di reabsorpsi sempurna (misal:
glukosa) maka harga klirens obat mendekati nol.
 Faktor – faktor yang mempengaruhi eliminasi obat melalui ginjal:
a. Kondisi patofisiologis ginjal
b. pH dan aliran urin
c. Filtrasi glomerolus
1) Aliran darah (tekanan hidrostatik)
2) Ikatan obat dengan protein plasma (bila konsentrasi obat bebas dalam plasma
meningkat, filtrasi glomerolus akan meningkat sehingga meningkatkan klirens obat
melalui ginjal)

3) Berat molekul obat

d. Sekresi tubular aktif dari pembuluh darah masuk ke lumen dengan adanya protein carrier

e. Reabsorpsi tubular
1) pH cairan tubulus ginjal (urin)
2) pKa obat

B. Eliminasi Obat di Hati

 Jalur biotransformasi (metabolisme) obat terdiri dari 2 fase, yaitu:
a. Fase I
Reaksi asintetik, meliputi oksidasi, reduksi, dan hidrolisis. Biotransformasi
fase I ini menghasilkan suatu gugus fungsi pada molekul obat. Contohnya:
oksigen masuk ke gugus fenil pada fenilbutazon melalui hidroksilasi
aromatik membentuk oksifenbutazon.

b. Fase II :
Reaksi sintetik, meliputi konjugasi.
Contoh: konjugasi asam salisilat dengan asam benzoat membentuk asam salisilat
atau dengan asam glukoronat membentuk salisil-glukoronida.

• Sebagian besar biotransformasi obat menghasilkan metabolik obat yang lebih polar
dibandingkan senyawa induk. Konversi obat menjadi polar memungkinkan obat
 tereliminasi lebih cepat dibandingkan obat yang larut lemak. Obat – obat larut lemak
melewati membran sel dan dengan mudah direabsorpsi oleh sel – sel tubulus ginjal,
sehingga memiliki kecenderungan untuk tetep berada di dalam tubuh. Sebaliknya,
metabolit obat yang lebih polar sukar menembus membran
sel, disaring melalui filtrasi glomerolus, tidak dapat di reabsorpsi sehingga lebih cepat
di ekskresi melalui urin.

• Faktor – faktor yang mempengaruhi eliminasi obat melalui hati:

a. Polaritas obat
b. Aliran darah
c. Ikatan obat dengan protein
d. Klirens hati dengan parameter Extraction Ratio
e. Interaksi obat dengan obat lain

2. Apa yang dimaksud dengan sirkulasi enterohepatik dan bagaimana mengetahui adanya
hal tersebut? Berikan contoh obat yang mengalami sirkulasi enterohepatik!

Siklus dimana obat diabsorpsi, diekskresi melalui saluran empedu dan direabsorpsi kembali ke
dalam sirkulasi sistemik. Obat dengan BM < 150 dan obat yang telah dimetabolisme menjadi
bentuk yang lebih polar dapat diekskresikan dari hati melewati empedu menuju usus dengan
mekanisme transport aktif.

Di usus, obat dalam bentuk konjugat dapat langsung diekskresi atau mengalami hidrolisis
menjadi senyawa bersifat nonpolar sehingga dapat diabsorpsi kembali ke plasma darah,
kembali ke hati, dimetabolisme, kemudian dikeluarkan kembali melalui empedu menuju usus.
Siklus enterohepatik menyebabkan kerja obat menjadi lebih panjang.

Cara mengetahui: pemberian obat secara IV, apabila ada obat dalam feses maka terjadi siklus
enterohepatik. Contoh obat: morfin, indometasin, imipramin

3. Apa yang dimaksud dengan extraction ratio dan klirens intrinsik?

Extractin ratio hepatik merupakan pengukuran langsung dari hilangnya obat-obat dari hati sesudah
pemberian obat secara oral.
 Ca = konsentrasi obat dalam darah yang memasuki hati

Cv = konsentrasi obat yang meninggalkan hati.

Karena Ca umumnya lebih besar daripada Cv maka umum ya ER<1. Sebagai contoh untuk
propanolol, ER atau [E] kira-kira 0,7 yaitu sekitar 70% obat hilang oleh hati sebelum berada
dalam distribusi umum di dalam tubuh. Sebaliknya, jika obat diinjeksikan secara intravena
maka sebagian besar obat akan didistribusikan sebelum mencapai hati dan sebagian kecil akaan
dimetabolisme.

Klirens intrinsik (Cint) digunakan unutk menggambarkan kemampuan hati untuk

memetabolisme obat dalam keadaan tidak adanya pembatasan aliran, sebagai pencerminan
aktivitas yang melekat dari “mixed-fuction oxidases” dan semua enzim lainnya. Klirens intrinsik
merupakan suatu karakteristik pembeda dari suatu obat dan mencerminkan kemampuan yang
melekat dari liver untuk memetabolisme obat. Klirens intrinsik dapat ditunjukan analog dengan
rasio Vmaks atau KM untuk suatu obat yang mengikuti kinetika Michaelis Menten.

Klirens hepatik merupakan suatu konsep untuk mengkarakterisasikan eliminasi obat yang
didasarkan atas aliraan darah hati dan klirens intrinsik hati, sebagaimana ditunjukanpada
persamaan :

Clh = klirens hepatic

Clint =klirens intrinsic
Q = aliran darah

4. Jelaskan pengaruh kecepatan aliran darah pada harga klirens hepatik obat!
• Aliran Darah Konstan
Bila aliran darah konstan, maka harga klirens hepatik obat sama dengan hasil kali aliran darah
(Q) dengan Rasio Ekstraksi (ER)
 Ca = konsentrasi di arteri
Cv = konsentrasi di vena
• Aliran Darah Tidak Konstan
Bila aliran darah tidak konstan, klirens hepatik berubah sesuai dengan aliran darah dan klirens
intrinsik dari obat.

Untuk obat – obat dengan Rasio Ekstraksi (ER) rendah (misal: teofilin, fenilbutazon,
dan prokainamid) klirens hepatik kurang dipengaruhi oleh aliran darah hepatik. Dalam hal
ini obat – obat tersebut lebih dipengaruhi oleh aktivitas intrinsik dari mixed-function
oxidases / sekresi billier.

5. Diketahui Clint obat pada Tn X 40 mL/min dengan aliran darah hepatik 1,5 L/min.
a. Jika Tn X menderita gagal jantung kongestif dan terjadi penurunan aliran darah hati
menjadi 1,0 L/min, tidak terjadi perubahan klirens intrinsik, hitung Cl hepatik dan rasio
ekstraksi hati sebelum dan sesudah terjadinya gagal jantung kongestif!
 b. Jika pasien menggunakan fenobarbital secara bersamaan dan terjadi peningkatan Clint
menjadi 90 mL/min tetapi tidak terjadi perubahan aliran darah hati (1.5 L/min), hitung Cl
hepatik obat pada pasien tsb!

6. Tuan Y (umur 32 tahun, BB 75 kg, ClCr 112 mL/menit) diberikan antibiotik 250 mg secara oral.
Berdasarkan literatur, disebutkan bahwa Vd: 21% bb dan t1/2 eliminasi 2 jam. Eksreksi urin obat utuh
70% dosis ya ng terarsorbsi.

a. Berapa ClT obat?

b. Berapa ClR obat?
c. Bagaimana mekanisme CLR dari obat ini?