Metode

Desain penelitian

Program pengamatan yang bersifat prospektif, multinasional, non-komparatif, dan post-marketing

ini sudah dilakukan di 14 pusat di wilayh Federasi Rusia dan 9 pusat di wilayah Ukraina. Studi
penelitian VIRTUOSO (NCT01759251) mendaftarkan pasien dengan vertigo vestibular yang telah
mendapatkan peresepan betahistine pada dosis harian maksimum yang direkomendasikan
sebanyak 48 mg sesuai dengan label yang disetujui secara lokal. Dokter meresepkan obat
betahistin kepada pasien rawat jalan, dan menginstruksikan mereka untuk meminumnya di rumah,
membagi dosis harian 48 mg secara merata sepanjang hari (dua tablet 8 mg sebanyak tiga kali
sehari, satu tablet 16 mg tiga kali sehari, atau satu tablet 24 mg dua kali per hari), dan diutamakn
diminum setelah makan. Durasi pengobatan adalah 1 ± 2 bulan, dan pasien diamati selama sekitar
2 bulan setelah penghentian konsumsi betahistin. Kunjungan pasien tersebut dijadwalkan sebagai
berikut: (1) kunjungan awal; (2) hingga 30 hari setelah pemberian dosis pengobatan betahistine
pertama; (3) hingga 60 hari setelah dosis pengobatan betahistine pertama (akhir masa pengobatan);
(4) 30 hari sejak dosis pengobatan betahistin terakhir; (5) 60 hari sejak dosis pengobatan
betahistine terakhir (akhir masa tindak lanjut). Periode pengobatan berlangsung hingga 60 hari
(dari Kunjungan 1 ke Kunjungan 3), dan periode follow-up berlangsung hingga 60 hari setelah
penghentian pengobatan betahistin (dari Kunjungan 3 hingga Kunjungan 5).

Rekrutmen dan skrining pasien

Pasien dewasa yang dapat diobati dengan betahistin sesuai label yang disetujui secara lokal berasal
dari pengaturan klinis rawat jalan rutin di Rusia dan Ukraina. Kriteria inklusi untuk VIRTUOSO
yaitu: pasien berusia >18 tahun dengan vertigo vestibular yang telah diresepkan betahistin 48 mg/
hari sesuai dengan label yang disetujui secara lokal dan memulai terapi <5 hari sebelum
memberikan persetujuan tertulis. Kriteria eksklusi utama: kontraindikasi pengobatan betahistin,
infeksi telinga tengah atau dalam, gangguan neurologis psikiatris atau signifikan, kerusakan
medula spinalis, penggunaan agen lain untuk vertigo vestibular perifer, menjalani operasi telinga
untuk gangguan vestibular, kehamilan atau menyusui, dan terapi betahistin sebelumnya 4 minggu
sebelum dimulainya pengobatan.
VIRTUOSO dilakukan sesuai dengan Good Clinical Practice Guidelines dan semua pedoman
nasional yang relevan, serta pasien telah memberikan persetujuan tertulis sebelum pendaftaran.
Persetujuan untuk protokol penelitian diperoleh dari otoritas pengawas berikut dan komite etika
independen sebelum pendaftaran pasien: Dewan Peninjau Antar-Lembaga di Rusia dan Komite
Etika Lokal Rumah Sakit Klinis Kota Kyiv 9, Akademi Medis Zaporizhzhia Pendidikan
Pascasarjana, Crimean State National Medical Universitas dinamai S.I. Georgievsky, Rumah Sakit
Klinis Mykolaiv 4, Rumah Sakit Klinis Otolaringologi Kota ke-30, Administrasi Negara
Sevastopol dari Kemenkes Ukraina, Rumah Sakit Klinis Regional Ivano-Frankivsk, Rumah Sakit
Klinis Kota ke-3 dan Institut Urgent and Recovery Surgery dinamai V.K. Gusak NAMS dari
Ukraina.

Variabel efikasi

Tujuan utama VIRTUOSO adalah untuk menilai efektivitas pengobatan betahistine (48 mg / hari)
untuk vertigo vestibular dalam pengunaan secara klinis untuk pasien rawat jalan, dengan menilai
respon klinis berdasarkan Scale for Vestibular Vertigo Severity Level and Clinical Response
Evaluation (SVVSLCRE). Tujuan lainnya adalah untuk menilai perbaikan dari vertigo dan gejala
terkait selama periode pengobatan, serta untuk menilai perjalanan vertigo vestibular selama
periode follow-up. Tujuan eksplorasi dari penelitian ini adalah untuk menggambarkan diagnosis
yang mendasar yang menjelaskan vertigo vestibular menurut ICD-10 (Klasifikasi Internasional
Penyakit edisi 10 Revisi) dan menilai perjalanan vertigo vestibular selama follow-up untuk
subkelompok pasien dengan diagnosis yang berbeda.

Respon klinis dinilai dengan menggunakan perubahan keparahan vertigo vestibular dari awal
hingga akhir periode pengobatan. Tingkat keparahan gejala dinilai pada SVVSLCRE (Level I [0 -
2] = vertigo vestibular yang tidak ada; Level V [8 -10] = vertigo vestibular yang sangat parah).
Respon klinis digambarkan dengan “memburuk”, “tidak ada perubahan”, atau dengan
menggunakan skala 4-poin dari “sedang” (dikurangi 1 level) menjadi “sangat baik” (dikurangi 4
level). Perubahan tingkat SVVSLCRE dan frekuensi serangan vertigo bulanan dinilai dari awal
hingga kunjungan 2 dan akhir periode pengobatan. Perjalanan vertigo vestibular selama periode
follow-up dinilai dengan menggunakan perubahan frekuensi serangan vertigo bulanan dari akhir
periode pengobatan ke akhir bulan pertama dan kedua dalam periode follow-up. Respon klinis
keseluruhan dan perbaikan terkait gejala vertigo (tinitus, gangguan pendengaran, mual, muntah,
pingsan dan sakit kepala) dievaluasi oleh dokter dan pasien dalam skala 4-poin dari “buruk” hingga
“sangat baik” pada Kunjungan 2 dan akhir perawatan. Pasien dikategorikan menurut ICD-10
dalam analisis subkelompok eksplorasi, seperti yang dijelaskan dalam Klasifikasi Internasional
Penyakit edisi 10 Revisi karena ini adalah alat diagnosis standar untuk epidemiologi, manajemen
kesehatan, dan tujuan klinis.

Variabel keamanan

Tanda vital dan kejadian efek samping (ES) yang mengarah ke penghentian terapi betahistin dan
efek samping serius telah dicatat.

Penentuan ukuran sampel

Untuk VIRTUOSO, diasumsikan bahwa respons klinis terhadap betahistine akan dicapai pada
setidaknya 80% pasien. Untuk ukuran sampel 246 (tanpa pertimbangan drop-out), perkiraan
normal dua sisi 95% confidence interval (CI) untuk satu proporsi akan melebar sebanyak 5% (mis.
setengah lebar CI) dari proporsi yang diamati untuk proporsi yang diharapkan 80%. Dengan
asumsi tingkat drop-out 20%, ditentukan bahwa populasi penelitian harus terdiri dari 308 pasien.
Oleh karena itu, ukuran sampel yang direncanakan untuk pendaftaran adalah 310 pasien.

Analisis statistik

Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan SAS Versi 9.2 (SAS, Cary, USA) dengan
Windows 2008 (Microsoft, Redmond, USA). Untuk titik akhir efikasi primer, jumlah dan
persentase pasien dengan setiap respons klinis dan perkiraan normal dua sisi marginal 95% CI
untuk proporsi binominal telah disajikan. Analisis statistik dilakukan pada α = 0,05 tingkat
signifikansi dua sisi; α antara 0,05 dan 0,1 dianggap menuju signifikansi. Untuk titik akhir
sekunder, statistik deskriptif termasuk nilai p dan CI telah disajikan (perbandingan antara
kunjungan dilakukan dengan menggunakan uji-t berpasangan atau uji Wilcoxon sign).

Perubahan pada protokol penelitian

Satu perubahan protokol dimasukkan sebelum pasien dimasukkan dalam program observasi, yang
melibatkan klarifikasi gambar dan tabel, dan membuat perubahan tekstual kecil. Perubahan kecil
ini tidak mempengaruhi analisis penelitian.