Patogenesis Lympoid Nodule

1.1 Patogenesis Follicular Thyroid Adenoma (Most Benign Lympoid Nodule)

Follicular Thyroid Adenoma adalah neoplasma jinak yang berasal dari epitel
folikuler. Seperti halnya semua neoplasma tiroid, follicular thyroid adenoma
biasanya soliter. Walaupun sebagian besar adenoma adalah nonfungsional,
sebagian kecil adenoma menghasilkan hormon tiroid (toxic adenoma), sehingga
menyebabkan tirotoksikosis. Secara umum, follicular thyroid adenoma bukan cikal
bakal dari follicular thyroid carsinoma, akan tetapi, adanya kelainan genetik yang
serupa pada keduanya, mendukung kemungkinan bahwa setidaknya suatu
kelompok follicular thyroid carsinoma timbul dari adenoma yang telah ada
sebelumnya (Vinay Kumar, et all., 2013)
Jalur signaling reseptor TSH berperan penting dalam patogenesis toxic
adenoma. Mutasi somatik yang mengaktifkan satu dari dua komponen sistem
signaling ini paling sering terjadi pada gen yang mengkode reseptor TSH itu sendiri
(TSHR) dan lebih jarang terjadi pada subunit α dari Gs (GNAS). Mutasi ini
memungkinkan sel folikel mensekresi hormon tiroid tanpa tergantung pada
stimulasi TSH (thyroid autonomy). Akibat dari banyaknya produksi hormon tiroid
pada adenoma ini adalah hipertiroidisme simptomatik, dengan suatu nodul yang
terlihat pada pemeriksaan fisik (Vinay Kumar, et all., 2013).

1.2 Patogenesis Papillary Thyroid Carsinoma (Most Malignant Lympoid Nodule)

Papillary thyroid carcinoma (PTC) didefinisikan sebagai tumor epitel ganas
yang menunjukkan bukti diferensiasi sel folikel dan ditandai dengan gambaran inti
yang khas (LiVolsi et al., 2004, Rosai et al., 2014). PTC merupakan kanker tiroid
yang paling sering ditemukan. Insidennya meningkat di seluruh dunia (LiVolsi et
al., 2004). Etiologi PTC sebagian besar terkait dengan riwayat paparan radiasi
terutama pada area leher (LiVolsi et al., 2004).
Sekitar 70% pasien dengan PTC ditemukan mengalami perubahan genetik
terkait aktivasi menyimpang MAPK (Mitogen Activated Protein Kinase) pathway.
Penyimpangan jalur tersebut sebagian besar disebabkan oleh mutasi BRAF (40-
45%), sebagian lainnya yaitu RET/PTC rearrangement (10-20%) (Nikiforov and
Nikiforova, 2011, Tang and Lee, 2010).
 BRAF adalah aktivator MAPK pathway yang paling poten pada berbagai sel.
MAPK pathway adalah jalur transduksi sinyal intraseluler yang berperan penting
terhadap fungsi sel seperti: proliferasi, diferensiasi, apoptosis, dan survival. Jika
jalur ini teraktivasi secara berlebihan dapat menyebabkan terjadinya tumorigenesis.
Secara fisiologis, jalur ini dapat teraktivasi oleh berbagai faktor seperti faktor
pertumbuhan, hormon, dan sitokin. Faktor-faktor tersebut berikatan dengan
tyrosine kinase receptor (TKR) pada permukaan sel. Jalur ini menghantarkan sinyal
ekstraseluler ke inti sel melalui aktivasi kaskade sinyal (Tang and Lee, 2010, Xing,
2007).

Gambar 1. MAPK-signaling pathway

Sumber: American Association for Cancer Research, 2011
MAPK-signaling pathway dimulai dengan aktivasi tyrosine kinase receptor
(TKR), yang kemudian mengaktivasi RAS, selanjutnya memfosforilasi wildtype
BRAF. BRAF teraktivasi kemudian memfosforilasi MEK-ERK selanjutnya
menyebabkan berbagai respon selular seperti proliferasi dan survival sel. Mutant
BRAF menyebabkan dimerisasi dan mengaktivasi MEK tanpa adanya aktivasi dari
RAS (Caronia et al., 2011).
Gen RET tidak secara normal terekspresi pada sel folikel tiroid. Protein fusi
baru yang terbentuk dikenal sebagai RET/PTC (papillary thyroid carcinoma)
rearrangement dan ditemukan pada sekitar 10% hingga 20% pada PTC. Frekuensi
RET/ PTC rearrangement lebih tinggi secara bermakna pada kanker papiler yang
memiliki latar belakang paparan radiasi. Protein fusi yang dihasilkan diekspresikan
secara terus-menerus pada sel tiroid, mengakibatkan aktivasi jalur MAP kinase.
Baik mutasi RET/PTC dan BRAF dapat mengaktifkan MAPK pathway yang
mengakibatkan transformasi sel folikular. Namun, beberapa penelitian melaporkan
bahwa ekspresi RET/PTC memiliki efek tumorigenik yang lebih lemah
dibandingkan dengan mutasi BRAF. Penelitian microarray juga menunjukkan
bahwa PTC dengan mutasi BRAF, serta RET/PTC memiliki profil ekspresi gen yang
berbeda. Di antara mutasi tersebut, mutasi BRAF adalah aktivator yang paling kuat
dalam mempengaruhi MAPK pathway (Tang and Lee, 2010, Xing, 2010).

Gambar 2. Perubahan genetik pada keganasan kelenjar tiroid yang berasal dari sel
folikuler.
Sumber : Vinay Kumar, et all. 2013. Robbins Basic Phatology-9th ed:Elsevier

DAFTAR PUSTAKA

1. Vinay Kumar, et all. 2013. Robbins Basic Phatology-9th ed:Elsevier

2. LiVolsi, V., Albores-Saavedra, J., Asa, A., Baloch, Z., Sobrinho-Simoes, M.,
Wenig, B., et al. 2004. Papillary carcinoma. In: DeLellis R. Lloyd R. Heitz P. Eng
C (ed.) World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and
Genetics of Tumours of Endocrine Organs. Lyon: IARC Press.
3. Nikiforov, Y.E., Nikiforova, M.N. 2011. Molecular genetics and diagnosis of
thyroid cancer. Nat Rev Endocrinol, 7, 569-80.
4. Tang, K.T., Lee, C.H. 2010. BRAF mutation in papillary thyroid carcinoma:
pathogenic role and clinical implications. J Chin Med Assoc, 73, 113-28.
5. Xing, M. 2007. BRAF mutation in papillary thyroid cancer: pathogenic role,
molecular bases, and clinical implications. Endocr Rev, 28, 742-62.
6. Caronia, L.M., Phay, J.E., Shah, M.H. 2011. Role of BRAF in thyroid oncogenesis
Clin Cancer Res, 17, 7511-7.
7. Xing, M. 2010. Prognostic utility of BRAF mutation in papillary thyroid cancer.
Mol Cell Endocrinol, 321, 86-93.