Citation: Fishman B, Daniel S, Koren G, Lunenfeld E, Levy A (2019) Pregnancy outcome following

opioid exposure: A cohort study. PLoS ONE 14(7): e0219061. https://doi.org/10.1371/journal.

pone.0219061

Hasil kehamilan setelah pajanan opioid:

Sebuah studi kohort

Abstrak
Pendahuluan
Opioid merupakan pereda nyeri. Namun, keamanan opioid selama kehamilan belum
ditetapkan secara resmi. Studi terbaru melaporkan hubungan antara pajanan opioid
pada rahim dan spina bifida.

Metode
Untuk mengevaluasi lebih lanjut hubungan keterpaparan opioid selama kehamilan
dengan efek samping keluaran hasil kehamilan, kami melakukan studi kohort historis
besar dengan menghubungkan empat basis data: dispensasi obat, kelahiran, terminasi
kehamilan untuk alasan medis dan rawat inap bayi selama tahun 1999-2009. Variabel
confounding yang dikontrol termasuk usia ibu, etnis, diabetes ibu, status merokok,
paritas, obesitas, tahun dan asupan asam folat. Analisis sekunder untuk total malformasi
atau kelainan yang bersifat mayor dan untuk spina bifida dilakukan menggunakan
pencocokan skor kecenderungan untuk paparan pada trimester pertama.

Hasil
Dari 101.586 wanita yang dimasukkan dalam penelitian ini, 3003 adalah opioid yang
dikeluarkan selama trimester pertama. Paparan intrauterin terhadap opioid tidak terkait
dengan malformasi utama secara keseluruhan (rasio odds yang disesuaikan (aOR) 0,97,
95% CI 0,83-1,13), malformasi kardiovaskular (aOR = 0,89, 95% CI 0,70-1,13)
malformasi lain oleh sistem atau spina bifida khususnya. Namun, risiko spina bifida di
antara bayi baru lahir dan abortus yang terpapar kodein empat kali lebih tinggi daripada
yang tidak terpapar (aOR = 4,42, 95% CI 1,60-12,23). Asosiasi ini tetap signifikan
dalam analisis sekunder menggunakan pencocokan skor kecenderungan. Paparan
trimester ketiga untuk opioid tidak terkait dengan berat lahir rendah (aOR = 1,08, 95%
CI 0,77-1,52), kematian perinatal (aOR = 1,38, 95% CI 0,64-2,99) dan hasil kehamilan
yang merugikan lainnya.
Citation: Fishman B, Daniel S, Koren G, Lunenfeld E, Levy A (2019) Pregnancy outcome following
opioid exposure: A cohort study. PLoS ONE 14(7): e0219061. https://doi.org/10.1371/journal.
pone.0219061

Kesimpulan
Temuan ini menunjukkan bahwa paparan opioid (sebagai kelompok homogen) bukan
merupakan faktor risiko yang signifikan untuk malformasi utama secara keseluruhan.
Paparan kodein selama trimester pertama ditemukan dikaitkan dengan peningkatan
risiko spina bifida. Namun, temuan ini didasarkan pada sejumlah kecil kasus dan perlu
diverifikasi dalam pekerjaan di masa depan.

Pendahuluan
Obat opioid umumnya digunakan oleh populasi umum dan oleh wanita usia produktif,
terutama di negara maju. Memang, telah ditunjukkan bahwa setiap tahun, 27-39%
wanita usia reproduksi di AS memenuhi pembuatan resep opioid. Opioid sebagian besar
diindikasikan untuk pengobatan nyeri dan kodein juga diresepkan sebagai pengobatan
batuk antitusif.
Opioid telah terbukti melewati banyak barrier permukaan, termasuk plasenta,
yang akhirnya mencapai sirkulasi janin. Meskipun penggunaan opioid yang ekstensif
oleh wanita hamil, namun, beberapa penelitian telah membahas keamanan paparan
janin selama trimester pertama kehamilan. Meskipun sebagian besar studi ini tidak
menemukan hubungan antara opioid dan malformasi kongenital, dua penelitian kasus-
kontrol baru-baru ini menemukan paparan trimester pertama terhadap opioid dikaitkan
dengan cacat jantung dan neural tube (NTDs). Yang berpotensi penting, tidak ada
penelitian yang dipublikasikan sejauh ini termasuk penghentian kehamilan karena
alasan medis dalam kohort mereka.
Tujuan kami adalah untuk mengevaluasi lebih lanjut risiko hasil kehamilan
yang merugikan setelah opioid dan secara khusus paparan propoksifen dan kodein,
selama trimester pertama dan ketiga kehamilan dalam penelitian kohort yang besar.

Bahan dan metode

Populasi penelitian
Kami melakukan penelitian kohort historis yang mencakup semua wanita berusia
antara 15 dan 49 tahun yang diasuransikan oleh Clalit Health Maintenance
Organization (CHMO). CHMO mengasuransikan lebih dari 70% wanita usia
reproduksi di distrik Beer-Sheva Israel, yang memiliki 664.000 penduduk pada 2013.
Tidak ada perbedaan yang ditemukan antara populasi yang diasuransikan oleh CHMO
Citation: Fishman B, Daniel S, Koren G, Lunenfeld E, Levy A (2019) Pregnancy outcome following
opioid exposure: A cohort study. PLoS ONE 14(7): e0219061. https://doi.org/10.1371/journal.
pone.0219061

dan populasi yang diasuransikan oleh organisasi kesehatan lain di wilayah selatan
Israel. Dari pengiriman di kabupaten ini, 98% terjadi di Soroka Medical Center (SMC),
rumah sakit regional utama dan satu-satunya di kabupaten ini.
Para wanita yang dimasukkan dalam penelitian kami yang datang ke SMC
antara tahun 1999 dan 2009 untuk melahirkan atau menjalani penghentian kehamilan
karena malformasi yang dikonfirmasi atau diduga terjadi pada janin. Risiko malformasi
atau kelainan yang bersifat mayor sebelumnya terbukti meningkat di antara kehamilan
multipel dibandingkan dengan kehamilan tunggal. Oleh karena itu, kehamilan tersebut
dikeluarkan dari penelitian ini. Kami juga mengecualikan/eksklusikan janin dengan
penyimpangan kromosom, janin yang terpapar antagonis asam folat atau obat
antiepilepsi (misalnya, metotreksat dan asam valproat) selama trimester pertama
kehamilan dan kehamilan wanita yang diketahui menggunakan obat-obatan terlarang
di masa kini atau di masa lalu. (berdasarkan laporan diri selama rawat inap mereka
untuk kelahiran atau penghentian kehamilan atau laporan layanan sosial).

Database
Untuk membuat studi kohort, kami menggabungkan empat database, tiga di antaranya
terkomputerisasi dan berdasarkan informasi yang diambil langsung dari sumber asli.
Basis data terkomputerisasi pertama adalah basis data pengiriman SMC, yang berisi
informasi tentang semua pengiriman yang terjadi di SMC, termasuk informasi
demografis ibu, paritas, penggunaan tembakau yang dilaporkan sendiri selama
kehamilan, kondisi medis ibu sebelum dan selama kehamilan (misalnya, pra-kehamilan
diabetes mellitus dan diabetes mellitus gestasional), usia kehamilan saat persalinan dan
hasil persalinan. Yang kedua adalah database rawat inap pediatrik SMC, yang mencatat
informasi tentang semua cacat bawaan yang didiagnosis hingga usia satu tahun dan
dikodekan sesuai dengan klasifikasi penyakit internasional, revisi ke-9 (ICD-9). Basis
data ketiga yang direkam secara elektronik berisi informasi tentang dispensasi obat,
termasuk tanggal dispensasi dan klasifikasi Anatomi Terapeutik Kimia atau Anatomy
Therapeutic Chemical (ATC). Basis data keempat tentang penghentian kehamilan
dilakukan karena malformasi dikonfirmasi atau diduga pada janin secara manual dibuat
menggunakan registri dari Komite untuk Pengakhiran Kehamilan / terminasi kehamilan
di SMC. Basis data ini mencakup informasi demografis ibu, tanggal pemutusan
hubungan kerja, usia kehamilan pada saat pemutusan hubungan kerja, dan diagnosis
Citation: Fishman B, Daniel S, Koren G, Lunenfeld E, Levy A (2019) Pregnancy outcome following
opioid exposure: A cohort study. PLoS ONE 14(7): e0219061. https://doi.org/10.1371/journal.
pone.0219061

malformasi janin. Dataset didirikan pada 2011 dan dikodekan dan dihubungkan dengan
nomor identifikasi pribadi yang ditugaskan untuk setiap pasien di SMC. Semua catatan
kehamilan berhasil dihubungkan dengan catatan bayi baru lahir dan anak-anak. Hanya
ada satu wanita yang memiliki satu catatan kehamilan di kohort, di mana kami tidak
menemukan dispensi obat apa pun dalam database obat. Karena populasi distrik selatan
sebagian besar terdiri dari Populasi Beouin dan Yahudi, prevalensi merokok dalam data
kami relatif rendah.

Desain studi
Kelompok yang terpapar termasuk bayi baru lahir dan janin wanita yang opioidnya
dikeluarkan selama 13 minggu pertama kehamilan. Opioid yang diresepkan adalah:
propoksifen, kodein, tramadol, oksikodon, dan fentanil. Tidak ada opioid lain yang
diresepkan untuk peserta studi. Hari pertama dari periode menstruasi terakhir
didefinisikan sebagai hari pertama kehamilan. Kelompok yang tidak terpapar terdiri
dari bayi baru lahir dan janin dari semua wanita yang tidak terpapar opioid selama
trimester pertama. Karena jumlah paparan yang relatif besar adalah kodein (46%) dan
propoksifen (49%), kami melakukan sub-analisis untuk paparan obat-obatan tertentu.
Opioid lain tidak dianalisis secara terpisah karena sejumlah kecil paparan dan
kurangnya kekuatan statistik.
Kami menyelidiki proporsi malformasi utama pada bayi baru lahir dan janin
setelah paparan opioid pada trimester pertama dan khususnya terhadap propoksifen dan
kodein. Kami menggunakan definisi cacat bawaan utama seperti yang didefinisikan
oleh Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program dari Center for Disease
Control and Prevention. Selain itu, kami melakukan analisis subkelas untuk
menyelidiki risiko malformasi oleh sistem dan malformasi spesifik: malformasi sistem
saraf pusat (CNS), termasuk NTD (kode ICD-9: 740-742), NTD (kode ICD-9: 740–
741), malformasi sistem kardiovaskular (kode ICD-9: 744-747), malformasi sistem
saluran pencernaan (kode ICD-9: 750-751), malformasi sistem genitourinari (kode
ICD-9: 751-752), malformasi muskuloskeletal (ICD -9 kode: 753-754), spina bifida
(SB) (kode ICD-9: 741), anencephaly (kode ICD-9: 740), dan langit-langit mulut dan
bibir sumbing (kode ICD-9: 749).
Selain itu, kami menyelidiki paparan trimester ketiga untuk opioid dalam
kaitannya dengan hasil kelahiran yang merugikan. Hasil yang merugikan tersebut
Citation: Fishman B, Daniel S, Koren G, Lunenfeld E, Levy A (2019) Pregnancy outcome following
opioid exposure: A cohort study. PLoS ONE 14(7): e0219061. https://doi.org/10.1371/journal.
pone.0219061

mungkin terkait dengan asal kehamilan sebelumnya tetapi trimester ketiga dalam
paparan utero terhadap beberapa obat dan bahan kimia sebelumnya terbukti
mempengaruhi pertumbuhan janin. Kami menyelidiki risiko di antara neonatus hidup
dan lahir mati dari hasil buruk berikut setelah trimester ketiga (mulai dari minggu ke-
29 kehamilan) paparan opioid dan secara khusus untuk propoksifen dan kodein:
kematian perinatal, berat lahir rendah (<2500g), sangat rendah berat lahir (<1500g),
kecil untuk usia kehamilan (SGA), dan skor Apgar rendah (<8) pada 1 dan 5 menit
setelah lahir. Kami juga menganalisis hubungan antara paparan opioid trimester ketiga
dan sindrom abstinensi neonatal (kode ICD9 779.5).
Malformasi terdeteksi di unit neonatologi oleh neonatologis bersertifikat dan
selama rawat inap bayi hingga satu tahun di SMC. Untuk terminasi kehamilan,
malformasi didiagnosis menggunakan scan ultrasound yang dilakukan oleh dokter
kandungan dan kebidanan.

Analisis statistik
Kami menggunakan perangkat lunak SPSS, versi 17, untuk melakukan analisis statistik
(IBM SPSS; Somers, NY). Karakteristik ibu dari kelompok terpapar dan tidak terpapar
dibandingkan dengan menggunakan uji chi-square untuk variabel kategori dan uji-t
Student untuk variabel kontinu. Kami menguji model regresi logistik multi-variabel
untuk menentukan apakah paparan trimester pertama intrauterin terhadap opioid secara
independen terkait dengan malformasi mayor bawaan, malformasi oleh sistem dan
malformasi spesifik. Model-model tersebut disesuaikan dengan karakteristik demografi
ibu berikut dan faktor risiko lain yang diketahui untuk kelainan bawaan: usia ibu (dalam
beberapa bulan), kelompok etnis (Populasi Muslim, Boduin, atau Yahudi), penggunaan
tembakau yang dilaporkan sendiri selama masa kehamilan, pra-kehamilan diabetes
mellitus (DM), obesitas, nulliparitas (ya / tidak). Selain pendiri yang tercantum di atas,
model malformasi SSP, termasuk NTD, juga disesuaikan dengan asupan asam folat
selama periode mulai tiga bulan sebelum kehamilan hingga akhir trimester pertama.
Kami menguji model tambahan untuk mengatasi hubungan propoksifen atau kodein
khusus dengan malformasi seperti dijelaskan di atas. Selain itu, untuk lebih
memvalidasi hasil kami, kami melakukan sub-analisis dengan memeriksa risiko
malformasi kongenital utama dengan jumlah resep yang dikeluarkan selama trimester
pertama kehamilan.
Citation: Fishman B, Daniel S, Koren G, Lunenfeld E, Levy A (2019) Pregnancy outcome following
opioid exposure: A cohort study. PLoS ONE 14(7): e0219061. https://doi.org/10.1371/journal.
pone.0219061

Kami juga melakukan analisis regresi logistik multivariabel untuk

mengevaluasi hubungan antara paparan trimester ketiga dan hasil kehamilan buruk
lainnya sebagaimana disebutkan (mis., Berat badan lahir rendah, kematian perinatal).
Selain perancu potensial yang digunakan dalam model untuk paparan trimester
pertama, untuk model trimester ketiga, kami menyesuaikan DM kehamilan, malformasi
kongenital dan kurangnya perawatan kehamilan, yang didefinisikan sebagai tiga atau
lebih sedikit kunjungan dokter selama kehamilan.
Pencocokan skor kecenderungan (R, the MatchIt Package) dilakukan untuk
mengatasi kemungkinan bias seleksi yaitu, populasi kehamilan yang terpajan berbeda
dalam karakteristik dari populasi kehamilan yang tidak terpapar, sehingga kehamilan
yang terpapar hanya dibandingkan dengan kelompok kehamilan tidak terpapar yang
memiliki karakteristik yang serupa. Analisis ini dilakukan untuk total malformasi
utama setelah paparan trimester pertama untuk opioid secara keseluruhan dan secara
terpisah untuk kodein dan propoksifen. Variabel yang digunakan untuk membuat model
kecenderungan adalah usia ibu, kelompok etnis, penggunaan tembakau, diabetes
mellitus (DM), obesitas, nulliparitas dan penggunaan suplemen asam folat. Pencocokan
dilakukan sedemikian rupa sehingga kecenderungan untuk paparan obat untuk setiap
kehamilan yang terpapar sedekat 0,1 standar deviasi dari kecenderungan yang cocok
dari kehamilan yang tidak terpajan. Rasio odds (OR) dan interval kepercayaan 95%
(CI) untuk total malformasi mayor dan untuk malformasi spesifik yang ditemukan
signifikan dalam analisis awal dihitung.
Penelitian ini telah disetujui oleh komite etika kelembagaan lokal di Soroka
Medical Center sesuai dengan prinsip-prinsip Deklarasi Helsinki.
Komite etika penelitian SMC mengesampingkan persyaratan untuk informed
consent karena data diperoleh secara anonim dari file medis tanpa partisipasi pasien.

Tabel 1. Perbandingan karakteristik ibu dari wanita yang tidak terpapar dengan opioid
selama trimester pertama kehamilan dengan wanita yang terpapar dengan opioid dan
kodein atau propoksifen saja.
Citation: Fishman B, Daniel S, Koren G, Lunenfeld E, Levy A (2019) Pregnancy outcome following
opioid exposure: A cohort study. PLoS ONE 14(7): e0219061. https://doi.org/10.1371/journal.
pone.0219061

Singkatan: SD, Standard deviasi

Hasil
Ada 100.491 kelahiran tunggal dan 1095 penghentian atau terminasi kehamilan dari
tahun 1999 hingga 2009 di SMC untuk para ibu yang tidak menggunakan antagonis
asam folat atau antikonvulsan selama triester pertama kehamilan mereka. Secara
keseluruhan, 3003 (3%) janin terpapar pada setidaknya satu obat opioid selama
trimester pertama, sesuai dengan 2.957 (2,9%) di antara 100.491 bayi yang lahir hidup
dan 46 (4,2%) dari 1.095 penghentian kehamilan. 1480 (1,5%) janin hanya terpapar
propoksifen dan 1390 (1,4%) hanya terpapar kodein tanpa terpapar opioid lain selama
periode kehamilan, 50 kehamilan terpajan tramadol, 7 oksikodon, dan 2 fentanil. total
72 kehamilan terpajan lebih dari satu obat opioid selama trimester pertama.
Perbandingan karakteristik ibu antara kelompok yang terpapar dan yang tidak terpapar
disajikan pada Tabel 1.
Risiko yang tidak disesuaikan dan disesuaikan untuk malformasi kongenital
total dan malformasi kongenital oleh sistem setelah paparan trimester pertama terhadap
opioid sebagai suatu kelompok dan secara spesifik untuk propoksifen dan kodein
disajikan masing-masing pada Tabel 2 dan Tabel 3. Proporsi total malformasi utama
dalam kelompok opioid total adalah 5,9% (178 dari 3003) dibandingkan dengan 6,1%
(5986 dari 98.853) pada kelompok yang tidak terpapar (rasio odds kasar 0,93, 95% CI
0,73-1,19; AOR 0,95, 95 % CI 0,82-1,11). Tidak ada hubungan signifikan yang
ditemukan antara dalam paparan propoksifen dalam utero dan kodein dan malformasi
mayor (aOR 0,91, 95% CI 0,72-1,15 dan aOR 0,95, 95% CI 0,77-1,18, masing-masing).
Selain itu, tidak ada hubungan signifikan yang ditemukan antara paparan trimester
pertama terhadap opioid total atau propoksifen atau terhadap kodein secara spesifik dan
malformasi total dan malformasi kardiovaskular, SSP, NTD, gen-urin-urinari,
muskuloskeletal, sistem pencernaan atau malformasi seperti itu. sebagai bibir sumbing
dan langit-langit mulut (Tabel 2 dan Tabel 3).
Citation: Fishman B, Daniel S, Koren G, Lunenfeld E, Levy A (2019) Pregnancy outcome following
opioid exposure: A cohort study. PLoS ONE 14(7): e0219061. https://doi.org/10.1371/journal.
pone.0219061

Tabel 2. Risiko yang tidak disesuaikan dan disesuaikan (rasio odds (OR) dan interval
kepercayaan 95% (95% CI)) untuk malformasi kongenital setelah paparan intrauterin
terhadap opium selama trimester pertama kehamilan dibandingkan dengan yang tidak
terpajan.

Singkatan: OR, odds rasio; CVS, kardiovaskular; SSP, sistem saraf pusat; NTD, defek
neural tube.
*Disesuaikan untuk: usia ibu (dalam beberapa bulan), kelompok etnis (Muslim,
Baduin, atau Yahudi), penggunaan tembakau yang dilaporkan sendiri selama
kehamilan, diabetes mellitus pra-kehamilan, obesitas ibu, nulliparitas (ya / tidak) dan
asupan asam folat (untuk model malformasi CNS, termasuk NTD).

Tabel 3. Rasio odds untuk malformasi kongenital setelah pajanan kodein atau
propoksifen intrauterin selama trimester pertama kehamilan dibandingkan dengan yang
tidak terpajan.
Singkatan: OR, odds rasio; CVS, kardiovaskular; SSP, sistem saraf pusat; NTD, defek
neural tube.
Citation: Fishman B, Daniel S, Koren G, Lunenfeld E, Levy A (2019) Pregnancy outcome following
opioid exposure: A cohort study. PLoS ONE 14(7): e0219061. https://doi.org/10.1371/journal.
pone.0219061

* Disesuaikan untuk: usia ibu (dalam beberapa bulan), kelompok etnis (Populasi
Muslim, Baduein, atau Yahudi), penggunaan tembakau yang dilaporkan sendiri selama
kehamilan, diabetes mellitus pra-kehamilan, obesitas ibu, nulliparitas (ya / tidak) dan
asupan asam folat (untuk model malformasi CNS, termasuk NTD).

Hubungan ditemukan antara paparan trimester pertama kodein dan SB (crude

OR 3,95, 95% CI 1,44-10,822; adjusted OR 4,42, 95% CI 1,60-12,23). Namun, tidak
ada hubungan yang ditemukan dalam hal paparan opioid total atau propoksifen.

Analisis sensitivitas
Dalam sub-analisis, risiko untuk cacat bawaan utama tidak meningkat di antara
kehamilan dengan meningkatnya jumlah resep untuk opioid yang dikeluarkan selama
trimester pertama kehamilan (aOR = 0,8 95% CI 0,62-1,01, aOR = 0,98, 95% CI 0,34-
2,45 dan AOR = 0,98, 95% CI 0,13-7,51) untuk kehamilan dengan satu resep,
kehamilan dengan dua resep dan kehamilan dengan tiga atau lebih resep selama
trimester pertama, masing-masing).
Dalam analisis sekunder menggunakan pencocokan skor kecenderungan kami
mencocokkan kehamilan yang terpapar opioid selama trimester pertama kehamilan
dengan kehamilan yang tidak terpajan dengan rasio 1:12. Sebanyak 2.999 kehamilan
yang terpapar opioid secara keseluruhan dicocokkan dengan 35.928 kehamilan yang
tidak diekspos, 1479 kehamilan yang terpajan dengan propoxyphene dicocokkan
dengan 17.732 kehamilan yang tidak terpajan dan 1386 kehamilan yang terpapar
dengan kodein dicocokkan dengan 16.590 kehamilan yang tidak terpajan. Dalam
analisis ini, tidak ada peningkatan risiko untuk total malformasi mayor yang ditemukan
setelah paparan trimester pertama terhadap opioid secara keseluruhan (OR 0,95, 95%
CI 0,72-1,17), dan khususnya untuk propoksifen (OR 0,96, 95% CI 0,76-1,19) dan
kodein (OR 0,92, 95% CI 0,72-1,17). Sebaliknya, paparan trimester pertama terhadap
kodein ditemukan secara signifikan terkait dengan SB (OR 3,69, 95% CI 1,04-10,45).
Analisis paparan trimester ketiga tidak menemukan hubungan antara opioid
total, paparan propxyphene atau kodein dengan hasil kehamilan buruk lainnya (Tabel
4). Ada 15 neonatus yang didiagnosis dengan sindrom pantang neonatal setelah lahir.
Citation: Fishman B, Daniel S, Koren G, Lunenfeld E, Levy A (2019) Pregnancy outcome following
opioid exposure: A cohort study. PLoS ONE 14(7): e0219061. https://doi.org/10.1371/journal.
pone.0219061

Tak satu pun dari 15 neonatus tersebut terpapar opioid selama trimester ketiga
kehamilan.

Tabel 4. Rasio odds untuk hasil kehamilan yang merugikan (selain malformasi) setelah
pajanan opioid trimester ketiga terhadap opioid, dan khusus untuk kodein atau
propoksifen saja, dibandingkan dengan yang tidak terpajan.

*Disesuaikan untuk: usia ibu (dalam bulan), kelompok etnis (Populasi Muslim, Baduin,
atau Yahudi), penggunaan tembakau yang dilaporkan sendiri selama kehamilan,
diabetes mellitus pra-gestasional atau gestasional, obesitas ibu, nulipara (ya / tidak),
malformasi kongenital dan kekurangan perawatan kehamilan.

Pembahasan
Opioid adalah salah satu landasan pengobatan analgesia pada populasi umum dan pada
wanita hamil pada khususnya. Dengan setengah dari semua kehamilan yang tidak
direncanakan, suatu proporsi yang berpotensi tinggi dari wanita hamil terkena kelas
obat ini. Studi histori besar kami gagal menunjukkan hubungan antara paparan opioid
sebagai kelompok pada trimester pertama dan proporsi malformasi utama keseluruhan
atau malformasi oleh sistem. Analisis terpisah dari paparan kodein dan propoksifen
juga gagal menunjukkan sebagian besar dari asosiasi ini. Namun, paparan kodein
selama 13 minggu pertama kehamilan dikaitkan dengan SB (aOR 4,42, 95% CI, 1,60-
12,23). Selain itu, tidak ada peningkatan risiko malformasi kongenital mayor yang
ditemukan di antara kehamilan dengan meningkatnya jumlah resep yang diberikan
selama trimester pertama kehamilan. Penelitian kami tidak menunjukkan hubungan
antara opioid pajanan selama trimester ketiga kehamilan dan hasil kehamilan buruk
lainnya, seperti kematian perinatal.
Studi kami menemukan proporsi malformasi utama yang lebih tinggi daripada
proporsi yang telah dilaporkan dalam laporan sebelumnya dari seluruh dunia dengan
beberapa kemungkinan eksplorasi untuk temuan ini. Studi kohort kami juga termasuk
penghentian kehamilan yang dilakukan karena alasan medis. Sebagian besar kehamilan
dalam penelitian kami adalah wanita dari etnis Bedouin, kelompok etnis yang sebagian
besar tinggal di Israel selatan. Sejauh pengetahuan kami, tidak ada perbedaan dalam
Citation: Fishman B, Daniel S, Koren G, Lunenfeld E, Levy A (2019) Pregnancy outcome following
opioid exposure: A cohort study. PLoS ONE 14(7): e0219061. https://doi.org/10.1371/journal.
pone.0219061

proporsi penggunaan opioid antara Bedouins dan seluruh populasi Israel. Namun
demikian, orang Badui berasal dari status sosial ekonomi terendah di Israel (menurut
Biro Pusat Statistik Israel) yang secara independen terkait dengan peningkatan risiko
malformasi kongenital utama. Selain itu, orang Badui diketahui memiliki proporsi
malformasi kongenital yang lebih tinggi dibandingkan dengan orang Yahudi, sebagian
karena tingginya prevalensi kekerabatan.
Obat anti asam folat adalah di antara obat yang lebih umum diketahui
menyebabkan malformasi kongenital (obat anti-epilepsi khususnya) pada wanita usia
reproduksi, dan oleh karena itu, kehamilan yang terpapar anti folat dikeluarkan dari
penelitian ini.
Temuan penelitian kami konsisten dengan hasil sebagian besar penelitian
sebelumnya yang membahas keamanan paparan prenatal terhadap obat-obatan opioid
dan kodein khususnya. Sebuah studi oleh Kallen et al. berdasarkan Swedish Medical
Registry tidak menemukan opioid, dan khuusnya, kodein dan dekstropropoksifen, yang
dikaitkan dengan malformasi kongenital, termasuk malformasi jantung. Mirip dengan
hasil kami, studi kasus kontrol yang dilakukan oleh Broussard et al. dan Yazdy et al.
menemukan hubungan antara pajanan opioid dan SB (unadjusted OR 2.0, 95% CI 1.3-
3.2; AOR 2.2, 95% CI 1.1-4.1, masing-masing).
Spinda Bifida (SB), salah satu NTD yang paling umum, memiliki dampak yang
nyata pada kehidupan bayi baru lahir. Diperkirakan bahwa lebih dari 70% kasus SB
dapat dicegah dengan meningkatkan konsumsi asam folat ibu. Di antara teratogen yang
paling banyak dipelajari diyakini menyebabkan SB adalah antikonvulan, tetapi obat
lain juga telah disarankan untuk menyebabkan malformasi ini. Penelitian pada hewan
sebelumnya mendeteksi reseptor pertumbuhan opioid endogen dalam SSP yang dapat
mempengaruhi sintesis DNA pada tahap awal perkembangan janin sementara yang lain
menunjukkan bahwa dalam paparan opioid dalam rahim menyebabkan keterlambatan
perkembangan sumsum tulang belakang, mungkin karena peningkatan apoptosis
neuroblast. Temuan ini menyarankan mekanisme biologis untuk asosiasi epitologis
yang ditemukan dalam penelitian kami antara paparan kodein selama trimester pertama
kehamilan dan SB.

Keterbatasan dan kelebihan

Citation: Fishman B, Daniel S, Koren G, Lunenfeld E, Levy A (2019) Pregnancy outcome following
opioid exposure: A cohort study. PLoS ONE 14(7): e0219061. https://doi.org/10.1371/journal.
pone.0219061

Keterbatasan penting dari penelitian kami adalah bahwa database yang digunakan
untuk membangun kohort kami berisi informasi tentang dispensasi obat opioid untuk
wanita hamil, tetapi kami tidak memiliki pengetahuan langsung tentang kepatuhan
pasien terhadap pengobatan yang direkomendasikan. Namun, penelitian lain telah
menunjukkan bahwa database komputer dari dispensasi obat sangat berkorelasi dengan
penggunaan narkoba oleh populasi umum dan oleh wanita hamil pada khususnya.
Catatan resep juga ditemukan sebagai sumber data yang baik untuk mempelajari
hubungan antara obat-obatan dan kelainan bawaan. Untuk mengevaluasi kepatuhan
terhadap pengobatan, kami membandingkan proporsi dispensasi asam folat yang
terdeteksi dalam penelitian kami dengan proporsi konsumsi asam folat seperti yang
dilaporkan oleh Kementerian Kesehatan Israel dan menemukan proporsi yang sama
antara keduanya. Keterbatasan lain yang mungkin adalah kesalahan klasifikasi wanita
sebagai tidak terpapar bagi mereka yang telah menggunakan opioid yang dibeli
sebelum periode diperiksa. Selain itu, diagnosis obesitas didokumentasikan oleh
ginekolog saat masuk, karenanya, proporsi obesitas dalam penelitian kami adalah
perkiraan yang terlalu rendah dari proporsi obesitas dalam populasi. Meskipun
demikian, prevalensi obesitas orang dewasa di Israel (20%) lebih rendah dibandingkan
dengan prevalensi di Amerika Utara (36%). Penelitian ini tidak mengandung data
tentang aborsi spontan. Selain itu, hubungan potensial antara paparan opioid dan
kehilangan kehamilan berpotensi meremehkan hubungan antara paparan opioid dan
malformasi mayor karena janin mungkin tidak bertahan cukup lama untuk dinilai untuk
malformasi mayor. Terakhir, opioid yang diperiksa dalam penelitian ini diindikasikan
untuk menghilangkan rasa sakit dan untuk pengobatan antitusif. Namun, data mengenai
indikasi spesifik penggunaan masih kurang. Meskipun demikian, kami tidak
mendeteksi hubungan dengan hasil kehamilan yang merugikan, oleh karena itu
kemungkinan bias indikasi dapat diabaikan.
Penelitian kami memiliki beberapa kekuatan. Kohort penelitian berasal dari
SMC, satu-satunya rumah sakit di distrik selatan Israel, di mana praktis semua kelahiran
di distrik ini terjadi. Kami menyesuaikan model kami dengan faktor risiko yang
diketahui untuk kelainan bawaan. Selain itu, penelitian ini termasuk data mengenai
malformasi mayor yang didiagnosis pada kehamilan yang diestimasikan karena dugaan
malformasi pada janin. Dimasukkannya pengamatan tersebut sebelumnya terbukti
untuk mencegah bias terhadap hipotesis nol. Selain itu, kami dikeluarkan dari janin
Citation: Fishman B, Daniel S, Koren G, Lunenfeld E, Levy A (2019) Pregnancy outcome following
opioid exposure: A cohort study. PLoS ONE 14(7): e0219061. https://doi.org/10.1371/journal.
pone.0219061

kelompok kami dan abortus yang didiagnosis dengan kelainan kromosom dan mereka
yang terpapar dalam rahim terhadap antagonis asam folat atau obat antiepilepsi, karena
ini telah terbukti meningkatkan risiko malformasi kongenital utama, terutama NTD.
Akhirnya, untuk mengatasi kemungkinan bias seleksi mengenai paparan itu sendiri,
kami melakukan analisis sekunder menggunakan pencocokan skor kecenderungan
untuk malformasi total total setelah paparan trimester pertama untuk opioid secara
keseluruhan dan propoksifen dan kodein secara khusus. Selanjutnya, analisis sekunder
juga dilakukan untuk hubungan antara paparan kodein dan SB. Hasil serupa ditemukan.
Meskipun kami menguji hubungan antara opioid dan berbagai kelompok malformasi
utama, hasil kami tidak dikoreksi untuk jumlah perbandingan. Nilai p untuk hubungan
antara propoksifen dan Spina Bifida lebih rendah dari 0,001, oleh karena itu
kemungkinan akan tetap signifikan setelah penyesuaian untuk beberapa perbandingan.
Kesimpulannya, obat-obatan opioid sebagai suatu kelompok tampaknya tidak
dikaitkan dengan peningkatan risiko malformasi utama, malformasi oleh sistem, atau
malformasi spesifik. Paparan codeine dan propoxyphene juga tidak berhubungan
dengan total malformasi mayor atau dengan malformasi oleh sistem. Penelitian kami
mendukung penelitian sebelumnya yang menunjukkan hubungan antara trimester
pertama dalam paparan kodein utero dan SB. Namun, sejumlah kecil kasus di antara
kelompok yang terpapar dalam penelitian kami menentukan perlunya penelitian lebih
lanjut untuk memperjelas hubungan ini.