POIN PANDANGAN

Mannitol atau salin hipertonik untuk hipertensi

intrakranial? Sebuah sudut pandang
Luis B Castillo, Guillermo A Bugedo dan Jorge L Paranhos
osmotik solusi aktif telah digunakan selama lebih dari
ABSTRAK 30 tahundalam pengobatan hipertensi intrakranial. Kita zat tonik tradisional, membahas Crit 2009 © Crit
www.jficm.anzca.edu.au/aaccm/journal/publi- garam Perawatan 11 agen 2 sebagai memiliki 151-154 Resusc baik Perawatan
sistemik baru-baru ini sebagaipilihan: ISSN mereka dan muncul Resusc memiliki efek1441-2772 samping otaksebagai
mannitol, 1 Juni
alternatif. tetapihiper-
solusiOsmotik aktif, khususnya manitol, telah Di Sini,
telah digunakan selama lebih dari 30 tahun dalam pengobatan efek 2009 dan komplikasi, dari dua
hipertensi intrakranial ini. Baru-baru ini larutan garam hipertonik telah muncul sebagai alternatif untuk manitol. Kedua
solusi yang dan cations.htm Poin membuat rekomendasi Lihat
tentang penggunaan klinis mereka.
digunakan di seluruh dunia, dan indikasi serta efek samping jangka panjangnya sudah dikenal luas. Baru-baru ini,
pengetahuan tentang
Mannitol Mannitol telah menjadi agen pilihan dalam osmoterapi untuk cedera otak sejak 1960-an. Ini adalah alkohol
sederhana yang diturunkan dari mannose, yang mudah disiapkan dan digunakan,stabil
efeknya, meningkat, baik membatasi maupun memperluas penggunaan klinisnya. Di sini, kami membandingkan efek
sistemik dan serebral dari manitol dan salin hipertonik, serta efek samping dan komplikasinya. Akhirnya, kami
membuat
solusi, lembam, tidak dimetabolisme, disaring secara bebas oleh ginjal tanpa diserap kembali, dan toksisitasnya
rendah. Its
Crit Care Resusc 2009; 11: 151-154 volume distribusi sesuai dengan komponen ekstraseluler. 1-7 Efek manitol pada sistem
saraf pusat telah dijelaskan dengan baik, tetapi mekanismenya masih belum sepenuhnya dipahami.
Pemberian larutan manitol 15% –20% secara cepat menghasilkan efek cepat yang sama, mencapai intensitas
maksimum setelah 30-45 menit, dan kembali ke garis dasar setelah 2–12 jam.8 Osmolaritas meningkat 15–25mOsm /
L.9-11 The darah-otak koefisien refleksi penghalang adalah sekitar 0,912-16 (Kotak 1). Efek sistemik dan serebral
disebabkan oleh mekanisme sirkulasi, diuretik, dan reologis.
Efek peredaran darah Infus akut 15% -20% larutan manitol menginduksi peningkatan curah jantung dan tekanan
pengisian, dan peningkatan tajam namun sementara dalam tekanan arteri dan tekanan perfusi otak. 17 Keluaran
jantung meningkat hingga sekitar 30%, meningkatkan aliran darah otak. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa
manitol sangat mempengaruhi resistensi vaskular sistemik karena efek reologisnya. Ini meningkatkan transportasi
oksigen pada tingkat sistemik dan otak.9
Efek diuretik Osmolaritas larutan manitol 15% adalah 1200 mOsm / L. Mannitol tidak dimetabolisme dan
diekskresikan tanpa diubah oleh ginjal. Untuk setiap molekul manitol, lima molekul air diekskresikan. Efek diuretiknya
terjadi sekitar 30-45 menit setelah infus intravena.
Efek reumatologis atau mikrosirkulasi Mannitol adalah pemulung radikal bebas dan memiliki efek mikrosirkulasi kuat,
meningkatkan darah kapiler
Perawatan dan Resusitasi Kritis • Volume 11 Nomor 2 • Juni 2009 151
rekomendasi tentang penggunaan klinis mereka.
Untuk komentar editorial, lihat halaman 94
aliran. Efek-efek ini telah dideskripsikan untuk sirkulasi serebral, dan bersifat sementara dan didasarkan pada
peningkatan volaemia kapiler, suatu fitur yang membedakan manitol dari molekul aktif secara osmotik lainnya, seperti
urea dan glikol, yang tidak lagi digunakan secara klinis.8,18,19
Efek pada tekanan intrakranial Mannitol mengurangi tekanan intrakranial. Namun demikian, efek ganda dan
paradoksnya juga dikenal, terutama dengan adanya kerusakan yang signifikan pada sawar darah-otak. Dalam
konteks ini, ada risiko yang sangat tinggi untuk menghasilkan gradien osmotik "terbalik" yang paradoks, yang
kemudian akan menyebabkan peningkatan tekanan intrakranial yang tertunda seperti dijelaskan di bawah ini. 20-22
Dalam satu studi klinis, manitol hanya menghasilkan penurunan awal 25% dalam tekanan intrakranial. 23 Studi klinis
dan eksperimental menunjukkan bahwa, setelah menyuntikkan 15% larutan manitol, tekanan intrakranial berkurang
sekitar 5mmHg.17,24-26 Pada manusia, tekanan perfusi otak umumnya membaik setelah infus manitol.27 Tingkat
osmolaritas dan natraemia yang tinggi melemahkan efek ini.28 Air diekstraksi dari area jaringan iskemik dan
sehat.29,30
Namun, laporan klinis menunjukkan bahwa dosis manitol yang berturut-turut dan berulang dalam pengaturan gangguan
sawar darah-otak dapat menyebabkan gradien osmotik terbalik dan bahkan meningkatkan tekanan intrakranial, yang
disebut gradien osmotik terbalik paraikalikal.29,30 Selanjutnya, dalam beberapa situasi klinis, terutama dengan adanya
garis tengah
POIN OF VIEW
ditandai dengan peningkatan tajam dalam arteri sistemik dan Tabel 1. Osmolaritas, penghalang darah-otak
mencerminkan
tekanan pengisian vena,end-ventrikel kanan dan kiri ventrikel koefisien( C-reflection) dan dosis khas
tekanan diastolik dan curah jantung. Ada juga solusi hipertonik
peningkatan cepat dalam volume plasma efektif dan darah otak
Solusi Osmolaritas
(mOsm / L) C-refleksi Dosis khas
Mannitol
15% 1150 0,9 0,5-2 g / kg 20% 1400 0,9 0,25-2 g / kgsalin
Aliran.38 Demikian pula, jika osmolaritas plasma di bawah 300 mOsm / kg, gradien osmotik tinggi dihasilkan antara
plasma dan interstitium, menginduksi ekstraksi air sistemik dan serebral. Volume yang diekstraksi berbanding lurus
dengan gradien osmotik yang dihasilkan. Setelah penggunaan zat-zat ini, derajat signifikan natriuresis dan poliuria
sering diamati,39 yang 3,5% 1195 1,0 1,4 mL / kg
juga dapat lebih lanjut menginduksi hiperosmolaritas pada pasien dengan 7,5% 2560 1,0 1,2 mL / kg
hipertensi intrakranial. 10% 3410 1,0 0,9 mL / kg 24% 8008 1,0 0,7 mL / kg
Efek pada tekanan intrakranial Efektivitas klinis dari solusi hyperosmotic ini dalam deviasi, penggunaan mannitol
yang tidak terkontrol dapat memperburuk
penurunan tekanan intrakranial yang telah dikenal karena banyak deviasi karena kenaikan padatekanan
transhemispheric
tahun-tahun. Namun, mekanisme yang bertanggung jawab tetap gradien tidak jelas. Ini adalah sekunder dari
pengurangan intrakranial
dan kontroversial. tekanan yang lebih besar di belahan bumi yang sehat daripada di
Hipotesis pertama adalah bahwa zat ini mengurangi area abnormal. Fenomena ini telah diamati
volume sel astroglial serebral melalui peningkatan aktivitas terutama pada penyakit fokal, 2 dan terjadi tanpa adanya
saluran air aquaporin tipe 4. Namun, sistem- perubahan tekanan intrakranial rata-rata.1,31
pencarian literatur menunjukkan bahwa mekanisme ini tidak signifikan secara kuantitatif. Data yang dipublikasikan
bersifat kontradik- Penggunaan klinis
, khususnya dalam kasus cedera fokal, dan dalam hal Mannitol digunakan untuk mengelola hipertensi intrakranial
dengan
efek relatif dari solusi ini baik dalam pola autoregulasi dan aliran hipoperfusi normal dan dipertahankan. 3
area cedera.4,17,18 Hal ini juga digunakan untuk mengelola kedaruratan bedah saraf dengan
hipotesis lain didasarkan pada pandangan bahwa massa intraserebral yang tajam dapat dievakuasi, di manaoperasi
peningkatandalam volume bersirkulasi meningkatkan arteri sistemik yang direncanakan dalam periode singkat. 31,32
tekanan. Jika autoregulasi otak dipertahankan, peningkatan ini menyebabkan vasokonstriksi serebral sambil
mengurangi
larutan saline hipertonik
volume darah otak dan, karenanya, menurunkan tekanan intrakranial. 5,40hipertonik Larutandengan peningkatan
konsentrasi
. Hipotesis ketiga adalah bahwa volume darah otak dimasukkan kembali ke dalam perawatan pasien lebih dari 20
tahun yang lalu,
menurun karena perbaikan dalam reologi otak terutama untuk resusitasi pasien dengantrauma parah
status, yang mendukung vasokonstriksi. . Ini menyiratkan syok hemoragik dan perdarahan. 16,33,34
penurunan tekanan intrakranial hanya jika resistensi dan aliran Dalam pengaturan klinis dan eksperimental, solusi
autoregulasi ini dipertahankan.18 meningkatkan osmolaritas plasma, dengan efek yang sebanding dengan
Hipotesis akhir menyatakan bahwa efek osmotik dari manitol, menyebabkan penurunanairotak
kadar garamhipertonikmengurangi supra dan infratentorial isi sekunder akibat peningkatan tajam natrium plasma,
brospinal volume cairan. Akibatnya, tekanan intrakranial merupakan efek yang bertahan selama setidaknya 18
hingga 24 jam.8,18,35-37
berkurang.41 Hal ini disebabkan oleh fakta bahwa tingkat yang memadai dari air intraserebral dan stabilitas sirkulasi
diatur dan
efek utama pada keseimbangan elektrolit dipertahankan di kedua belahan yang terluka dan tidak terluka. 4,36
Hipertensi salin menginduksi peningkatan progresif dalam natraemia dan osmolaritas. Namun, hipernatremi yang
parah - Efek sirkulasi
Kondisi hiperosmolar telah dilaporkan hanya ketika ini Dengan penggunaan larutan salin hipertonik pada solusi
progresif
telah digunakan berulang kali, dengan kadar natrium meningkatkan konsentrasi (3%, 5%, 7,5%, 10% dan
> 160 mmol / L. Hipovolemia dan penggunaan berlebihan hiperos- 23,5%), beban osmolar juga meningkat secara
bertahap, sedangkan
solusi motik mendukung keadaan hipernatremia, dan mengekspansi volume yang dibutuhkan menurun. Efek sistemik
secara
resmi meningkatkan efek sekunder.12,38
152
Perawatan Kritis dan Resusitasi • Volume 11 Nomor 2 • Juni 2009
POIN PANDANGAN
Penggunaan klinis
mannitol, kami juga menyarankan bahwa salin hipertonik Salin hipertonik dapat digunakan untukintrakranial yang
refrakter
solusimungkin efektif. hipertensi sebagai terapi lini kedua. Dalam kasus-kasus ini, intrac-
Untuk pasien dengan trauma otak atau stroke dan tekanan garis tengah menurun secara signifikan, danotak
penyimpangan<10 mm, tanpa massa intraserebral yang dapat dilepas, tekanan fusi membaik, denganlebih baik dan
tahan lama.
penggunaan saline hipertonik yangsolusi juga direkomendasikan, kendalikan bahkan ketika autoregulasi statis dan
dinamis
nampaknya lebih hemat biaya dan lebih aman.45 Perawatan ini dihapuskan.42 Hypertonic saline juga dapat digunakan
sebagai lini pertama
harus mengurangi risiko peningkatan terapi transhemispheric untuk mengelola hipertensi intrakranial pada pasien
dengan
gradien yang pasti, dan memiliki efek yang setara atau lebih baik dibandingkan dengan trauma otak parah dengan
hipovolemia,serebral
manitoldalam mengurangi global tekanan intrakranial.25,26,44,45 pola aliran hiperperfusi dan deviasi garis tengah.
Meskipun terapi ini belum terbukti mengubah hasil pasien dalam uji coba terkontrol secara acak, kami memiliki
pengalaman klinis
Penulis rinci
tentang efektivitasnya sebagai pengobatan awal pada pasien ini, serta bukti dari computed tomography dan magnetic
resonance imaging yang tidak menyebabkan peningkatan dalam deviasi garis tengah terlihat dengan teknologi.40
Hypertonic saline juga dapat digunakan sebagai resusitasi cairan pada pasien dengan multitrauma dan otak traumatis
. Perawatan dan Resusitasi Kritis • Volume 11 Nomor 2 • Juni 2009 153
Luis B Castillo, Ketua, Divisi Perawatan Kritis1-3 Guillermo A Bugedo, Co- Direktur, Divisi Perawatan Kritis1-3 Jorge L Paranhos, Ketua,
Departemen Bedah Saraf3,4 1 Departamento de Medicina Intensiva, Facultad de Medicina,
Universidad Católica de Chile, Santiago, Chili. 2 Miembros del Consejo ejecutivo del LABIC (consórcio latino
americano de injuria otak). cedera,43 dan untuk mengobati hipertensi intrakranial sekunder di
3 Rumah Sakit Universidad Catolica de Chile, Santiago, Chili. pasien dengan trauma atau stroke dengan hiponatrium
4 Departamento de Neurocirugia y Medicina Intensiva, Rumah Sakit de La mia (<135 mmol / L).44
Santa Casa de San Joao del Rei, Minas Gerais, Brasil. Korespondensi: castillo@med.puc.cl
Mengontrol tekanan intrakranial dengan pergeseran garis tengah
Telah diketahui selama bertahun-tahun bahwa 15% dan 20%
referensi
solusi mannitol, serta solusi hyperosmotic pada
1 Todd NV, Graham DI. Kerusakan sawar darah-otak dalam otak traumatis yang meningkatkan konsentrasi (3%, 5%, 7,5%, 10%
dan 23,5%) sangat memengaruhi regulasi air-otak. Dosis manitol dan larutan hiperosmotik yang setara memiliki efek
yang sama pada tekanan intrakranial ketika autoregulasi dipertahankan. Satu-satunya perbedaan adalahosmotik
yang intens
kontusio. Acta Neurochir Suppl (Wien) 1990; 51: 296-9. 2 Wakai A, Roberts I, Schierhout G. Mannitol untuk cederatraumatis akut
otak. Cochrane Database Syst Rev 2007; (1): CD001049. 3 Hartl R, Bardt TF, Kiening KL, dkk. Mannitol menurunkan ICP tetapi tidak
meningkatkan jaringan otak pO2 pada pasien dengan cedera kepala berat dengan hipertensi intrakranial. Acta Neurochir Suppl 1997; 70: 40-
2. diuresis diinduksi oleh manitol, dan akhirnya hipernat-
4 Shackford SR, Schmoker JD, Zhuang J. Pengaruhhipertonik raemoniayang terjadi dengan penggunaan berulang larutan
garam. Namun, larutan salin hipertonik lebih efektif pada pasien dengan pergeseran garis tengah tanpa massa yang
bisa dilepas.38
resusitasi pada tonus arteriol pial setelah cedera otak dan syok. J Trauma 1994; 37: 899-908. 5 Nau R, Desel H, Lassek C, dkk.
Penghapusan manitol secara perlahan dari cairan serebrospinal manusia. Eur J Clin Pharmacol 1997; 53: 271-4. Alasannya adalah
bahwa, meskipun air diekstraksi dari
6 Barry KG, Berman AR. Infus Mannitol. AKU AKU AKU. Efek akut hemisfer, ekstraksi ini terjadi secara paralel
infus manitol intravena pada darah dan volume plasma. N dan mempertahankan gradien air transhemispheric.
Engl J Med 1961; 264: 1085-8. Gradien osmotik terbalik, seperti yang terlihat pada manni-tol, belum dilaporkan untuk
larutan salin hiperosmotik, juga tidak mengalami peningkatan hipertensi intrakranial.
7 Dominguez R, Corcoran AC, Halaman IH. Mannitol: kinetika distribusi, ekskresi, dan pemanfaatan pada manusia. J Lab Clin Med 1947; 32:
1192-202. 8 Scheller MS, Zornow MH, Seok Y. Perbandingan otak dan Mengenai kerangka kerja konseptual di atas, kami
mengusulkan
efek hemodinamik mannitol dan salin hipertonik pada kelinci bahwa solusi hipertonik akan lebih hemat biaya daripada
model cedera otak kriogenik akut. J Neurosurg Anesthesiol mannitol sebagai terapi lini pertama pada pasien dengan hipertensi
intrakranial yang autoregulasinya dipertahankan atau diubah sekunder akibat trauma otak. Dalam pengaturan ini,
penggunaan berulang
1991; 3: 291-6. 9 Rudehill A, Gordon E, Ohman G, dkk. Farmakokinetik dan efek manitol pada hemodinamik, darah dan elektrolit cairan
serebrospinal, dan osmolalitas selama pembedahan intrakranial. J manitol harus dihindari karena risiko tinggi
Neurosurg Anesthesiol 1993; 5: 4-12. menghasilkan gradien osmotik terbalik, reboundintrakranial
10 CJ, Greenhow DE, Marshall BE. Respons hipotensi terhadap hipertensi dan peningkatan diuresis.
Untuk pasien dengan trauma otak dan hipertensi intrakranial yang telah kehilangan autoregulasi, serta mereka yang
dengan
cepat memberikan solusi hipertonik intravena pada manusia dan kelinci. Anestesiologi 1979; 50: 30-5. 11 Cottrell JE, Robustelli A, Post K,
Turndorf H. Furosemide- dan perubahan manitol yang disebabkan oleh tekanan intrakranial dan serum yang meningkatkan tekanan
intrakranial refraktori terhadap
osmolalitas dan elektrolit. Anestesiologi 1977; 47: 28-30.
POIN PANDANGAN
12 Paczynski RP. Osmoterapi. Konsep dan kontroversi dasar. Crit
Care Clin 1997; 13: 105-29. 13 Bhardwaj A, Ulatowski JA. Edema serebral: larutan garam hipertonik
. Pilihan Curr Treat Neurol 1999; 1: 179-88. 14 Zornow MH. Saline hipertonik sebagai pengobatanaman dan manjur
hipertensi intrakranial yang. J Neurosurg Anesthesiol 1996; 8: 175-7. 15 Harukuni I, Kirsch JR, Bhardwaj A. resusitasi: peran
otakosmoterapi. J Anesth 2002; 16: 229-37. 16 Schell RM, Applegate RL, Cole DJ. Garam, pati, dan air di
otak. J Neurosurg Anesthesiol 1996; 8: 178-82. 17 Bratton SL, Chestnut RM, Ghana J, et al. Pedoman untuk manajemen cedera otak
traumatis yang parah. II Terapi hyperosmolar. J Neurotrauma 2007; 24 Suppl 1: S14-20. 18 Winkler SR, Munoz-Ruiz L. Mekanisme kerja
manitol. Surg
Neurol 1995; 43: 59. 19 Wise BL, Chater N. Nilai larutan hipertonik manitol dalam menurunkan massa otak dan menurunkan tekanan cairan
serebro-tulang belakang. J Neurosurg 1962; 19: 1038-43 20 Bingaman WE, Frank JL. Edema serebral ganas danintrakranial
hipertensi. Neurol Clin 1995; 13: 479-509. 21 Hariri RJ. Edema serebral. Neurosurg Clin N Am 1994; 5: 687-706. 22 Smith HP, Kelly DL,
McWhorter JM, dkk. Perbandingan rejimen manitol pada pasien dengan cedera kepala parah yang menjalani pemantauan intrakranial. J
Neurosurg 1986; 65: 820-4. 23 Miller JD, Piper IR, Dearden NM. Manajemen hipertensi intrakranial pada cedera kepala: mencocokkan
pengobatan dengan penyebab. Acta Neurochir Suppl (Wien) 1993; 57: 152-9. 24 Koenig MA, Bryan M, Lewin JL, et al. Pembalikan herniasi
transtentorial dengan saline hipertonik. Neurologi 2008; 70: 1023-9. 25 Diringer MN, Zazulia AR. Terapi osmotik: fakta dan fiksi. Neuro-
Perawatankritik 2004; 1: 219-33. 26 Kaufmann AM, Cardoso ER. Pembengkakanserebral vasogenik
edemadengan manitol dosis ganda. J Neurosurg 1992; 77: 584-9. 27 Sakowits OW, Stover JF, Sarrafzadeh AS, Unterberg WA. Efek
pemberian mannitol bolus pada tekanan intrakranial, metabollit ekstraseluler serebral, dan oksigenasi jaringan pada pasien yang mengalami
cedera kepala berat. J Trauma 2007; 62: 292-8. 28 Fischman RA. Edema otak. N Engl J Med 1975; 293: 706-11. 29 Kofke WA. Mannitol:
potensi rebound hipertensi intrakranial
? J Neurosurg Anesthesiol 1993; 5: 1-3. 30 Cruz J, Minoja G, Okuchi K. Memperbaiki hasil klinis dari hematoma subdural akut dengan
pemberian darurat manitol dosis tinggi: percobaan acak. Bedah Saraf 2001; 49: 864-71. 31 Cruz J, Minoja G, Okuchi K, Facco E.
Keberhasilan penggunaan pengobatan manitol dosis tinggi baru pada pasien dengan Glasgow Coma
154
Perawatan dan Resusitasi Kritis • Volume 11 Nomor 2 • Juni 2009 Skor skala 3 dan pelebaran pupil bilateral abnormal : percobaan
acak. J Neurosurg 2004; 100: 376-83. 32 Sakowitz OW, Stover JF, Sarrafzadeh AS, dkk. Efek pemberian manitol bolus pada tekanan
intrakranial, metabolit ekstraseluler serebral, dan oksigenasi jaringan pada pasien yang mengalami cedera kepala berat. J Trauma 2007; 62:
292-8. 33 Velasco IT, Pontieri V, Rocha e Silva M, Lopes OU. NaCl hyperosmotic dan syok hemoragik parah. Am J Physiol 1980; 239:
H664-73. 34 Arieff AI, Guisado R. Efek pada sistem saraf pusat dari keadaan hypernatremic dan hyponatremic. Kidney Int 1976; 10: 104-16.
35 Trachtman H. Regulasi volume sel: tinjauan mekanisme adaptif serebral dan implikasi untuk pengobatan klinis gangguan osmolal: II.
Pediatr Nephrol 1992; 6: 104-12. 36 Wisner DH, Schuster L, Quinn C. Resusitasi salin hipertonik cedera kepala: efek pada kadar air otak. J
Trauma 1990; 30: 75-8. 37 Shackford SR, Zhuang J, Schmoker J. Tonisitas cairan intravena: efek pada tekanan intrakranial, aliran darah
otak, dan pengiriman oksigen otak pada cedera otak fokus. J Neurosurg 1992; 76: 91-8. 38 Qureshi AI, Suarez JI. Penggunaan larutan salin
hipertonik dalam pengobatan edema serebral dan hipertensi intrakranial. Crit Care Med 2000; 28: 3301-13. 39 Cox AT, Ho HS, Gunther RA.
Tingkat tinggi arginin vasopresin dan larutan 7,5% NaCl / 6% dekstran-70: efek kardiovaskular dan ginjal. Shock 1994; 1: 372-6. 40 Meier-
Hellman A, Reinhart K, Bloos F. Hypertonic solusi dalam
pengobatan darurat. Berlin: Springer-Verlag, 2006. 41 Battison C, Andrews PJ, Graham C, Petty T. Acak, uji coba terkontrol tentang efek
larutan mannitol 20% dan larutan dekstran 7,5% salin / 6% pada peningkatan tekanan intrakranial setelah otak cedera. Crit Care Med 2005;
33: 196-202; diskusi 57-8. 42 White H, Cook D, Venkatesh B. Penggunaan saline hipertonik untuk mengobati hipertensi intrakranial setelah
cedera otak traumatis. Anesth Analg 2006; 102: 1836-46. 43 Bentsen G, Breivik H, T Lundar, Stubhaug A. Hypertonic saline (7,2%) dalam
6% pati hidroksietil mengurangi tekanan intrakranial dan meningkatkan hemodinamik dalam penelitian terkontrol plasebo yang melibatkan
pasien yang stabil dengan perdarahan subaraknoid. Crit Care Med 2006; 34: 2912-7. 44 Keyrouz SG, Dhar R, Diringer MN. Variasi dalam
respons osmotik terhadap
pemberian manitol berkelanjutan. Perawatan Neurokrit 2008; 9: 204-9. 45 Francony G, Fauvage B, Falcon D, et al. Dosis sama antara
manitol dan salin hipertonik dalam pengobatan peningkatan tekanan intrakranial. Crit Care Med 2008; 36: 795-800. ❏