Berbagai penelitian telah menetapkan pentingnya FGF2 dalam perkembangan tulang,

perawatan, dan penyembuhan patah tulang. Pemahaman lebih lanjut tentang mekanisme
molekuler dan jalur yang terlibat dalam proses ini dapat memungkinkan manipulasi
terapeutik dan meningkatkan hasil pasien di masa depan. Ekspresi FGF2 terjadi dalam sel
stroma dan osteoblas dalam tulang, dengan penyimpanan dalam matriks ekstraseluler [63].
Fungsi diferensial dari iso-bentuk berat molekul tinggi nuklir (HMWFGF2) dan berat molekul
rendah yang disekresikan (LMWFGF2) telah ditetapkan; HMW memiliki efek penghambatan
pada mineralisasi dan LMW mempromosikan pembentukan tulang [30, 32, 55, 59, 62, 64].
Kontributor utama pada fenotip yang diekspresikan adalah pensinyalan Wnt [32, 61, 65],
protein morfogenetik tulang 2 (BMP2) [34, 66, 67], FGF23 [49, 59], dan homeostasis fosfat
melalui sumbu tulang-ginjal [ 58, 62, 68].
LMWFGF2 diekspor dan berfungsi secara lokal dalam matriks tulang dengan mengikat
FGFR1 dan FGFR2, membentuk dimer TRK, dan memulai kaskade Wnt melalui PI3K dalam
osteoblas dan sel punca mesenkim [58, 65, 69]. Aktivasi Wnt juga terjadi melalui
penghambatan sFRP1, antagonis Wnt [58, 70], yang memungkinkan ligan Wnt untuk
mengikat reseptor Frizzled dan low-density lipoprotein terkait protein 5 (LRP5) complex [5,
72]. Protein lain yang disekresikan yang terlibat dalam pensinyalan Wnt adalah Dkk1, yang
dapat menyita LRP5 dan LRP6, memungkinkan degradasi b-catenin dan menghambat
pensinyalan Wnt [73, 74]. Kompleks Frizzled / LRP5 mengaktifkan Disheveled, yang pada
gilirannya menghambat kompleks penghancuran Axin / APC / GSK3b dari b-catenin [73, 75]
yang ada di mana-mana. Proses ini memungkinkan b-catenin terakumulasi dalam sitoplasma
dan mentranslokasi ke dalam nukleus, di mana ia merangsang aktivasi TCF / LEF1, sebuah
faktor transkripsi [72, 76]. TCF / LEF mempromosikan ekspresi Runx2, osterix, dan OCN
dalam osteoblas [61, 62, 77]. Runx2 berfungsi sebagai faktor transkripsi dalam
pengembangan dan pematangan osoblast awal [77, 78]. Ekspresi Osterix dipromosikan oleh
elemen pengikat Runx2 [79] dan berfungsi sebagai faktor transkripsi seng-jari yang
mempromosikan kolagen IA dan juga menghambat ikatan TCF ke DNA dan karenanya
menyebabkan penghambatan umpan balik dari pensinyalan Wnt [80, 81]. Unsur-unsur ini
memulai proses proliferasi osteoblas, diferensiasi, dan mineralisasi tulang berikutnya.
Faktor penting lainnya dalam kaskade LMWFGF2-Wnt adalah BMP2. LMWFGF2 dan BMP2
memainkan peran sinergis dalam aktivasi dan diferensiasi osteoblas dengan mengaktifkan
ekspresi satu sama lain [34, 66, 82]. Efek LMWFGF2 pada ekspresi BMP2, dan sebaliknya,
menjadikan BMP2 sebagai molekul pensinyalan vital dalam pensinyalan FGF2. BMP2
selanjutnya dapat mengaktifkan pensinyalan Wnt melalui jalur Smad [34]. BMP2 mengikat
reseptornya BMPR1 / 2, yang merangsang kaskade pensinyalan dengan memfosforilasi
Smad 1/5/8 [83-85]. Protein ini dapat berikatan dengan Smad4, mentranslokasi ke nukleus,
dan mengaktifkan elemen pengikat Smad [83, 86]. Mengikat elemen ini mempromosikan
ekspresi Dlx5, promotor Runx2, dan memediasi ekspresi Osx [87, 88]. Ekspresi gen yang
dihasilkan menyebabkan proliferasi dan diferensiasi osteoblas mirip dengan pensinyalan
Wnt yang diaktifkan oleh LMWFGF2. Protein Smad terfosforilasi juga dapat mengikat ke
pulau CpG dari promotor Sost, menghambat ekspresi; Sost adalah protein yang dikeluarkan
secara lokal dan penghambat Wnt yang kuat [89, 90]. Penghambatan terjadi melalui Sost
binding LRP4 / 5/6 dan mencegah dimerisasi dengan reseptor Frizzled dan aktivasi
selanjutnya dari kaskade Wnt [91, 92].
Ekspresi sost dipromosikan oleh nuklir HMWFGF2 [59, 62]. Isoform HMW diekspresikan
melalui kodon start CUG nontradisional hulu dari situs mulai AUG LMWFGF2 [93, 94].
Protein HMWFGF2 mengandung urutan lokalisasi nuklir yang memungkinkan mereka
berfungsi secara intrakrin dan memengaruhi ekspresi gen [95]. HMWFGF2 mendapatkan
kemampuan ini untuk berfungsi secara intraseluler dengan mengikat FGFR; khususnya,
FGFR1 memainkan peran yang luas dalam mekanisme ini [96, 97]. Kompleks HMWFGF2 dan
FGFR1 menggunakan transportasi yang dimediasi importinb untuk memasuki nukleus dan
berfungsi sebagai aktivator transkripsional [96, 97].