9

Apakah cedera otak traumatis merupakan faktor risiko

degenerasi saraf? Sebuah meta-analisis dari
studi berbasis-populasi

ABSTRAK
Latar belakang : Untuk menentukan hubungan antara cedera otak
traumatis sebelumnya (TBI) dengan diagnosis selanjutnya penyakit degenerasi
saraf.
Metode : Semua penelitian dari tahun 1980 hingga 2016 yang
melaporkan TBI sebagai faktor risiko untuk diagnosis diidentifikasi oleh
PubMed, Embase, referensi studi, dan ulasan artikel. Desain data dan
studi dinilai oleh 2 peneliti secara independen . Sebuah meta-analisis dilakukan
oleh RevMan 5.3
Hasil : Ada 18 penelitian yang terdiri dari 3.263.207 pasien.
Meta-analisis mengungkapkan hubungan yang signifikanTBI sebelumnya
dengan demensia berikutnya. Pooled odds ratio (OR) untuk TBI pada
pengembangan demensia, FTD dan Penyakit terkait TDP-43 adalah 1,93 (95%
CI 1,47- 2,55, p <0,001), 4,44 (95% CI 3,86-5,10, p <0,001), dan 2,97
(95%) CI 1,35-6,53, p <0,001). Namun, analisis diagnosis individu tidak
menemukan bukti bahwa risiko Alzheimer , dan penyakit Parkinson pada
individu dengan TBI sebelumnya dibandingkan dengan mereka yang tidak
TBI.
Kesimpulan : Sejarah TBI tidak terkait dengan perkembangan
penyakit neurodegenerasi berikutnya. Kepedulian harus dilakukan dalam
ekstrapolasi dari hasil ini karena tidak ada kriteria yang cocok menentukan post
TBI neurodegenerative proses. Oleh karena itu, penelitian lebih lanjut dalam
bidang ini diperlukan untuk mengkonfirmasi pertanyaan-pertanyaan ini dan
mengungkap tautannya antara TBI dan penyakit neurodegenerasi.

PENGANTAR
Cedera otak traumatis (TBI) terjadi saat kekuatan eksternal mencederai
otak. Penyebab kebanyakan TBI pada orang dewasa muda adalah kecelakaan
kendaraan bermotor, sementara penyebab TBI yang utama pada orang di atas 65
tahun adalah jatuh. Oleh karena meningkatnya penggunaan kendaraan bermotor di
negara maju, insiden TBI berkembang pesat. TBI adalah penyebab utama
 10

kematian dan cacat — terutama anak-anak dan dewasa muda — yang

mengakibatkan biaya sosial yang tinggi [1, 2]. TBI pada pria lebih sering
dibandingkan wanita. Observasi ini menunjukkan bahwa TBI mengakibatkan
masalah kesehatan dan sosial ekonomi utama di seluruh dunia. Memang,
Organisasi Kesehatan Dunia telah melaporkan bahwa kecelakaan lalu lintas
adalah penyumbang tertinggi ketiga terhadap beban penyakit dan cedera global [1,
2].
Dampak kerusakan neurologis terjadi tidak hanya saat ini (cedera primer)
pada TBI, tetapi juga jauh lebih berkembang pasca-dampaknya. Beberapa proses,
seperti pelepasan neurotransmitter, generasi radikal bebas, kerusakan yang
dimediasi kalsium, aktivasi gen, disfungsi mitokondria, dan respon inflamasi,
telah diselidiki dalam studi tentang cedera sekunder yang terkait dengan TBI [3-
5]. Mekanisme ini mungkin terjadi terus menerus selama masa hidup pasien.
Menariknya, riwayat TBI dilaporkan meningkatkan insidensi penyakit Alzheimer
(AD) [6] dan kondisi neurodegeneratif lainnya, termasuk penyakit Parkinson (PD)
[7], amyotrophic lateral sclerosis (ALS) [8], dan demensia frontotemporal (FTD)
[5]. Namun penelitian lainnya telah mendapatkan hasil yang bertentangan [9-13].
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menentukan apakah TBI dikaitkan
dengan peningkatan risiko neurodegenerasi dengan melakukan tinjauan sistematis
studi kohort pasien dengan TBI. Selain itu, kami memeriksa proses
neurodegeneratif yang paling sering terjadi.

METODE
Sumber data
Kami melakukan pencarian literatur sistematis tentang hubungan antara
neurodegenerasi dan TBI dalam Analisis Sastra Medis dan Sistem Pengambilan
Online (MEDLINE®) / PubMed (Perpustakaan Kedokteran Nasional AS,Institut
Kesehatan Nasional, Bethesda, MD; http: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) basis
data dan Excerpta Basis Data Medica (EMBASE®, Elsevier, Amsterdam,
Belanda; http://www.elsevier.com/solutions/embase-biomedical-research). Kami
menggunakan kata kunci berikut untuk menghasilkan daftar studi yang berpotensi
bermanfaat: ([cedera otak traumatis] ATAU [cedera kepala] ATAU [cedera otak]
ATAU [TBI]) DAN ([degenerasi saraf] ATAU [disfungsi kognitif] ATAU
[demensia] ATAU [alzheimer penyakit] ATAU [AD] ATAU [penyakit parkinson]
ATAU [parkinsonisme] ATAU [demensia frontotemporal] ATAU [Amyotrophic
Lateral Sclerosis]) [14-16]. Pencarian itu dilakukan hingga Desember 2016.
Daftar referensi dalam studi yang dipilih, serta daftar studi termasuk dalam meta-
analisis sebelumnya pada topik serupa, ditinjau untuk referensi tambahan. Ulasan
ini dianggap sebagai studi observasional, dan seri kasus.
 11

KRITERIA INKLUSI
Kami memasukkan artikel yang diterbitkan tentang risiko
neurodegenerasi, termasuk disfungsi kognitif, demensia, AD, PD, FTD, dan ALS,
individu dengan TBI dibandingkan dengan risiko neurodegenerasi pada individu
dalam kontrol berbasis populasi kelompok non-cedera. Estimasi risiko dihitung
dengan data yang disediakan dalam artikel. TBI tidak terbatas sesuai dengan
tingkat keparahannya.

KRITERIA EKSKLUSI
Studi dieksklusikan jika (1) berupa ulasan, laporan kasus, atau seri kasus;
(2) hanya terdiri dari tindak lanjut studi tentang kohort pasien dengan cedera otak
tanpa kelompok pembanding; (3) ada yang berbasis non populasi
kelompok kontrol (mis., kelompok kontrol pasien); atau (4) informasi yang tidak
memadai tersedia untuk memungkinkan perhitungan perkiraan risiko [14-16].

SELEKSI STUDI
Hasil yang dicatat adalah neurodegenerasi, demensia, PD, dan pengikatan
DNA respon transaktif terkait penyakit protein 43 kDa (TDP-43). ALS dan FTD,
yang terkait erat dengan kondisi klinis, patologis, radiologis, dan genetik, ditandai
oleh agregasi TDP-43 [17]. Karena itu, kami mendefinisikan ALS dan FTD
sebagai penyakit terkait TDP-43. Dua penulis (H.K. Wang atau Y.C. Tai) meneliti
judul dan abstrak studi yang ditemukan dipencarian literatur yang sistematis.
Seluruh artikel dari studi yang berpotensi memenuhi syarat dinilai untuk
menentukan apakah studi memenuhi kriteria. Proses pemilihan studi dilakukan
sesuai dengan pedoman Item Pelaporan Pilihan untuk Tinjauan Sistematis dan
Analisis Meta (PRISMA) dan didokumentasikan dengan diagram alir PRISMA.

ANALISIS DATA
Efek TBI pada hasil neurodegenerasi dinilai dengan model efek acak
karena desain dan populasi pasien penelitian observasional diharapkan menjadi
heterogen. The Odds Rasio (OR) dan interval kepercayaan 95% (CI) dihitung.
Heterogenitas statistik diperiksa dengan chi-square dan I-squared (I2) tes
heterogenitas. Data itu dianalisis dengan Review Manager (RevMan) Versi 5.3
(Kopenhagen: The Nordic Cochrane Centre,The Cochrane Collaboration, 2014).

HASIL
Pencarian sistematis
Menggunakan istilah pencarian, literatur dan daftar referensi pencarian
kami menghasilkan 1317 referensi. Setelah pemeriksaan abstrak dan, bila
ditunjukkan, teks lengkap dari artikel, 68 studi dianggap berpotensi relevan [18–
 12

37]. Akhirnya, 18 penelitian memenuhi kriteria inklusi kami dan dimasukkan

dalam meta-analisis. Karakteristik dari percobaan yang dimasukkan tercantum
dalam Tabel 1. Kualitas metodologis ditunjukkan pada Tabel 2.

META-ANALISIS SUBKELOMPOK
Ada hubungan antara TBI dan demensia setelahnya (gabungan OR = 1,93,
95% CI = 1,47-2,55) (Gbr. 1). Namun, hubungan ini tidak sesuai dengan genotipe
apolipoprotein E (APOE) (gabungan OR = 1,82, 95% CI = 0,74-4,46) (Gbr. 2).
Studi-studi yang terkait dengan AD menghasilkan OR terkumpul 1,03 (95% CI =
0,06-16,33) dengan heterogenitas (I2 = 98%, P <0,001) (Gbr. 3). Analisisnya dari
risiko TBI yang terkait dengan PD menghasilkan OR 1,19 (95% CI = 0,50-2,84)
dengan heterogenitas (I2 = 98%, P <0,001) (Gambar 4). Analisis risiko terkait
dengan TDP-43 dan FTD menghasilkan OR gabungan 2.97 (95% CI = 1.35–6.53)
dan 4.44 (95% CI = 3.86–5.10) (Gambar 5 dan 6).

DISKUSI
Kekhawatiran tentang hubungan antara TBI dan neurodegenerasi telah
lama ada. Temuan utama kami adalah bahwa TBI adalah faktor risiko potensial
untuk demensia berikutnya (1,93, 95% CI = 1,47-2,55), TDP-43 (2,97, 95% CI =
1.35–6.53) dan FTD (4.44, 95% CI = 3.86–5.10). Namun, ketika kami
menganalisis asosiasi dari insiden AD, PD, atau demensia dengan genotipe
APOE, kami menemukan bahwa TBI bukan risiko.
Faktor umum antara TBI dan gangguan neurodegeneratif yang berbeda
adalah agregasi abnormal, akumulasi, dan / atau disposisi protein di otak. Pasien
dengan TBI memiliki deposisi beta-amiloid di dalam Otak, dan pola deposisi
mirip pada pasien dengan AD. Protein prekursor amiloid, β-amiloid prekursor
protein-enzim pembelah 1, dan presenilin-1, yang merupakan protein kompleks γ-
secretase, berfungsi sebagai sumber deposisi peptida amiloid-β setelahnya TBI [5,
29-31].
TBI juga dapat memperburuk nigrostriatal dopaminergik degenerasi
dengan memodulasi gen yang berhubungan dengan PD. Hasil ini menunjukkan
bahwa α-synuclein adalah patologis antara efek kronis TBI dan gejala PD [32-34].
Mekanisme lain yang mungkin menghubungkan TBI dengan
neurodegenerasi adalah akumulasi TDP-43 pada pasien dengan FTD dan ALS [5,
24, 37]. Pasien dengan Ensefalopati traumatis kronis (CTE) menunjukkan
proteinopati TDP-43 yang tersebar luas di berbagai daerah di otak [38]. Beberapa
pasien juga memiliki protein TDP-43 di sumsum tulang belakang mereka, dan
pasien ini mengembangkan penyakit neuron motorik progresif beberapa tahun
sebelum kematian mereka [38, 39]. Temuan ini menunjukkan TDP-43 terkait
degenerasi saraf dan traums kepala terhubung.
 13

Mekanisme yang mendasari asosiasi TBI dan kejadian neurodegenerasi

sangat kompleks. Bahkan, di TBI, banyak patologi terjadi secara bersamaan.
Namun, analisis sistematis terhadap beberapa patologi dalam kasus individual di
TBI besar dan populasi kontrol belum dilakukan [9–13, 39]. Oleh karena itu,
asosiasi yang signifikan dari AD, PD, dan demensia terkait APOE tidak diamati,
dan tidak ada bukti bahwa trauma kepala merupakan faktor risiko untuk pasien
dengan gangguan ini ditemukan.
Temuan penting lain dari penelitian kami adalah AD bukan bentuk
neurodegenerasi yang paling umum. Beberapa penelitian telah melaporkan bahwa
TBI tidak mempengaruhi perkembangan AD. Apakah kejadian tunggal TBI
sedang-berat memicu perkembangan neurodegenerasi tetap agak kontroversial [9-
13]. Selain itu, cedera otak juga telah terbukti mengarah pada pengembangan non-
AD demensia. Namun, kriteria diagnostik klinis yang akurat untuk
neurodegenerasi yang dihasilkan dari TBI tidak ada. Oleh karena itu, risiko
sebenarnya dari neurodegenerasi setelah TBI sulit ditentukan.
Pemeriksaan pasien dengan CTE dapat membantu menyelesaikannya
masalah ini. Gejala-gejala CTE, yang meliputi gangguan perilaku, disfungsi
kognitif, dan / atau gejala terkait motorik, umumnya mulai 8-10 tahun setelah TBI
ringan berulang dialami [40-42]. Namun, kriteria diagnostik klinis untuk trauma
sindrom ensefalopati baru-baru ini dilaporkan. CTE dapat dilihat setelah satu TBI
sedang atau parah saat sindrom ensefalopati traumatis menunjukkan penurunan
progresif dari waktu ke waktu. Karena itu, penilaian klinis harus digunakan untuk
menentukan apakah jumlah perkembangan lebih besar dari apa yang ada
diharapkan untuk usia dan komorbiditas pasien [39–42]. Berbagai proses
neurodegenerasi telah digunakan untuk menggambarkan gangguan perilaku dan
disfungsi kognitif pada pasien yang mengikuti TBI karena kurangnya diagnosa
yang cocok. Diagnosis ini sekarang bisa digunakan untuk mendefinisikan gejala-
gejala tersebut.
Kekuatan utama dari meta-analisis ini adalah dimasukkannya berbagai
hasil neurodegeneratif yang berbeda daripada diagnosis tunggal. Pencarian
literatur komprehensif karena lebih fokus pada diagnosis daripada gejala yang
dilaporkan sendiri, yang menghasilkan pemeriksaan topik yang ketat.
Namun, beberapa keterbatasan meta-analisis ini menjadi pertimbangan.
Pertama, tingkat keparahan awal TBI bervariasi lintas studi. Sejak meta-analisis
hanya memeriksa data yang dipublikasikan, beberapa parameter penting, seperti
jenis kelamin, konsumsi alkohol, dan komorbiditas hilang. Karena itu, kami tidak
dapat mengendalikan faktor-faktor pengganggu potensial ini. Pasien dengan TBI
parah mengalami kerugian fungsi kortikal tinggi dan disajikan dalam keadaan
vegetatif. Dalam penelitian kami, kami hanya memasukkan pasien yang mencari
pengobatan untuk TBI dan penyakit degenerasi saraf, tetapi tidak menunjukkan
 14

parameter penting keparahan klinis dan informasi pencitraan pada TBI. Karena
itu, sulit memahami hubungan antara keparahan TBI dan penyakit degenerasi
saraf.
Kedua, kami tidak dapat memeriksa efek dari lokasi TBI dalam analisis
ini. Beberapa penyelidik telah mengusulkan bahwa lesi lobus temporal dan frontal
lebih mungkin dikaitkan dengan peningkatan risiko kemudian demensia
dibandingkan dengan lesi di daerah otak lain [5]. Selain itu, kecerdasan preinjury
dan tingkat pendidikan juga terkait dengan TBI dan demensia. Namun, efek dari
faktor-faktor ini dalam penelitian ini sulit ditentukan.
Keterbatasan lain adalah bahwa tidak ada studi yang termasuk dalam
ulasan ini memberikan informasi tentang genetika [8]. Perkiraan efek
apolipoprotein E (APOE) gen 4 pada hasil fungsional mungkin sangat tidak jelas
oleh faktor-faktor seperti itu, yang bisa demikian memengaruhi validitas meta-
analisis yang digunakan hasil yang tidak disesuaikan. Oleh karena itu, studi masa
depan pada hubungan antara ekspresi APOE 4 dan hasil fungsional TBI harus
mempertimbangkan faktor-faktor pengganggu yang penting ini. Umur mungkin
juga sudah efek pada pasien dengan penyakit degenerasi saraf. Risiko antara onset
dini dan onset lambat penyakit degenerasi saraf mungkin berbeda. Pasien dengan
penyakit degenerasi dini muda lebih mungkin memiliki penyakit genetik atau
metabolisme. Namun, penyakit degenerasi saraf jauh lebih umum pada populasi
geriatri, dan penelitian penyakit neurodegenerasi difokuskan terutama pada yang
usia tua. Karena itu, sulit untuk memahami hubungan antara usia dan penyakit
degenerasi saraf dalam penelitian kami.

SINGKATAN
AD: Penyakit Alzheimer; ALS: sklerosis lateral amyotrophic; APOE:
apolipoprotein E; FTD: frontotemporal dementia (FTD); PD: penyakit Parkinson ;
TBI: cedera otak traumatis; TDP-43: respons transaktif yang mengikat DNA
protein 43 kDa
Ucapan Terima Kasih
Penelitian ini didukung oleh Pusat Penelitian Basis Data, E-DA HEALTHCARE
GROUP.
Pendanaan
Tidak ada dana yang diterima.
Ketersediaan data dan materi
Kumpulan data yang dianalisis selama penelitian ini tercantum pada Tabel 1.
Kontribusi penulis
CHH menganalisis data; CWL menganalisis data; YCL menganalisis data; CYH
mencari kertas; RYH menganalisis data; YCT memeriksa judul dan abstrak studi
yang ditemukan dalam pencarian literatur sistematis; KWW mencari di kertas dan
 15

menganalisis data; SNY menganalisis data; YTS mencari kertas; HKW

memeriksa judul dan abstrak studi ditemukan dalam pencarian literatur sistematis
dan merupakan kontributor utama di menulis naskah. Semua penulis membaca
dan menyetujui naskah final.
Persetujuan etika dan persetujuan untuk berpartisipasi
Penelitian ini sebagian didasarkan pada data dari Analisis Sastra Medis dan
Sistem Pengambilan Online (MEDLINE®) / PubMed (Perpustakaan Kedokteran
Nasional AS, Institut Kesehatan Nasional, Bethesda, MD;
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) database dan Excerpta Medica Database
(EMBASE®, Elsevier, Amsterdam, Belanda;
http://www.elsevier.com/solutions/embasepenelitian biomedis).
Persetujuan untuk publikasi
Tak dapat diterapkan.
Minat bersaing
Penulis melaporkan tidak ada konflik kepentingan mengenai materi atau metode
yang digunakan dalam penelitian ini atau temuan yang ditentukan dalam makalah
ini.
Catatan Penerbit
Springer Nature tetap netral sehubungan dengan klaim yurisdiksi menerbitkan
peta dan afiliasi kelembagaan.
Rincian penulis
1. Departemen Kedokteran Keluarga, Rumah Sakit E-Da, Universitas I-Shou,
Kaohsiung,Taiwan.
2. Fakultas Kedokteran untuk Siswa Internasional, Universitas I-Shou,
Kaohsiung, Taiwan.
3. Departemen Nefrologi, Rumah Sakit E-Da, I-Shou Universitas, Kaohsiung,
Taiwan.
4. Layanan Bedah Saraf, Departemen Bedah, Rumah Sakit Universitas Nasional
Cheng Kung, Tainan, Taiwan.
5. Departemen Neurologi, Rumah Sakit E-Da, Universitas I-Shou, Kaohsiung,
Taiwan.
6. Departemen Bedah Saraf, Rumah Sakit E-Da, Universitas I-Shou, No.1, Yida
Road, Jiaosu Desa, Distrik Yanchao, Kota Kaohsiung 82445, Taiwan.
7. Departemen Neurologi, Rumah Sakit Universitas Nasional Cheng Kung,
Fakultas Kedokteran, Universitas Nasional Cheng Kung, Tainan, Taiwan.
Received: 13 September 2017
Accepted: 21 Oktober 2018