Bioavaibilitas & Bioekivalensi

M.K BIOFARMASI
TIM DOSEN KEILMUAN FARMASETIKA & TEKNOLOGI FARMASI

SEKOLAH TINGGI FARMASI INDONESIA

wahyupriyoL 1
 A uji B std

Waktu Kadar Waktu Kadar

TUGAS
(Jam) (µg/ml) (Jam) (µg/ml)
0 0 0 0
0.5 3.24 0.5 2.75
1 6.5 1 6.24
1.5 9.5 1. Buatlah grafik waktu terhadap kadar
2. Hitung AUC setiap jam
1.5 8.5
2 10.04 3. Hitung AUC keseluruhan 2 9.81
4. Hitung nilai bioavaibilitas relatifnya jika diketahui :
3 7.03 Kedua sediaan tersebut memiliki zat aktif dengan kekuatan 3 7.43
dosis yang sama
4 4.6 *setelah waktu 8 jam kadar dianggap 0 (nol) 4 5.6
6 2.19 6 3.19
8
wahyupriyoL 0 (Data darah)
8 0
wahyupriyoL
 Contoh Kasus Terhadap Bioavaibilitas

Bentuk Isomer
• Alkaloid-alkaloid dan steroid-steroid terdapat dalam beberapa bentuk
isomer,seperti misalnya isomer d atau l.
• Dari kedua bentuk isomer tadi hanya salah satu saja yang aktif,
misalnya d-ethambutol, d-propoksipen, d-amfetamin, dan l-
kloramfenikol.

wahyupriyoL 4
 Contoh Kasus Terhadap Bioavaibilitas

Polimorfisme
• Bentuk kristal yang kurang stabil lebih mudah larut dibandingkan
bentuk kristal yang stabil dan absorpsinya pun lebih cepat.
• Bahan baku yang dipakai utk pembuatan Sirup kloramfenikol sebaiknya
dipakai l-kloramfenikol dan tidak mengandung bentuk polimorfi-A yang
tidak aktif, serta bahannya ada dlm btk mikrokristal.

wahyupriyoL 5
 Contoh Kasus Terhadap Bioavaibilitas

Ukuran Partikel
• Untuk ukuran partikel yg lebih kecil akan mendapatkan luas
permukaan yg lbh besar sehingga obat akan cepat melarut dan cepat
diabsorpsi.
• Griseofulvin dlm btk mikrokristal dpt meninggikan khasiat obat.
• Menurut penelitian yg dilakukan Chiou dan Riegelman (1971),
pembentukan dispersi padat akan memberikan profil ketersediaan
hayati yang lebih baik dibandingkan sediaan yg dimikronisasi atau
serbuk dlm btk mikrokristalin dari obat murni

wahyupriyoL 6
 Contoh Kasus Terhadap Bioavaibilitas

Hidrat dan Solvat

• Kadang-kadang beberapa bahan obat cenderung untuk mengikat
beberapa molekul pelarut.
• Ikatan ini disebut solvat, dan kalau pelarutnya adalah air maka
ikatan ini disebut hidrat.
• Ampisilin anhidrat lebih mudah larut dari pada ampisilin trihidrat
sehingga pemakaian peroral akan memberikan blood level yang
lebih tinggi.

wahyupriyoL 7
 Contoh Kasus Terhadap Bioavaibilitas
Bentuk Garam, Ester, dan Lainnya
• Gugusan estolat dari eritromisin estolat dapat menyebabkan
hepatotoksisitas, sedangkan stearatnya tidak, tapi sifat fisik
stearat dapat mempersulit pengisian dalam jumah cukup ke
dalam kapsul berukuran wajar.
• Pemadatan yg tidak tepat atas bahan baku ini, dapat
menimbulkan persoalan disolusi dan ketersediaan hayati.

wahyupriyoL 8
 Contoh Kasus Terhadap Bioavaibilitas

Kemurnian
• Bahan baku penisilin yg tidak murni bisa mengandung
mikrokontaminan berupa hasil degradasi penisilin sendiri.
• Bahkan bahan yang demikian inilah yang akan menimbulkan reaksi
alergi.
• Di samping bhn baku murni, kebersihan, temperatur dan
kelembaban harus dipantau terus sehingga tidak menimbulkan efek
samping yang sama.

wahyupriyoL 9
 Contoh Kasus Terhadap Bioavaibilitas

Bahan-bahan Pembantu
• Banyak obat-obatan pola absorpsinya berubah secara drastis disebabkan
pengaruh bahan pembantu yg digunakan.
• Dengan demikian efek terapi dan toksisitasnya pun berubah.

Contoh :
1. Toksisitas fenitoin meningkat setelah zat tambahan CaSO4 diganti dgn laktosa.
2. kadar tolbutamid menurun drastis dlm darah karena pemakaian veegum sebagai
desintegran dlm tablet 2-5%.
3. Penyimpanan dan penanganan kapsul kosong yg krg baik sehingga zat aktif yg
terkandung di dalamnya tidak dilepaskan.

wahyupriyoL 10
 Contoh Kasus Terhadap Bioavaibilitas

Cara-cara prosessing
1. Formulasi obat yg sudah baik,akan menghasilkan produk yg
berbeda,apabila menggunakan alat yang berbeda. Khususnya untuk
produksi tablet2 dgn kadar zat khasiat yang rendah, misalnya
digoksin 0,25 mg (200mg), reserpin 0,10 mg (200 mg).
2. Tenaga-tenaga yang kompeten
3. Dikerjakan dgn sistem produksi yg sistem kontrolnya baik. (GMP)

wahyupriyoL 11
 TIDAK MEMERLUKAN UJI BIOAVAIBILITAS JIKA :
• larutan sediaan iv,
• preparat sediaan topikal
• oral untuk tujuan bukan pemakaian sistemik
• Inhalasi
• Terdapat bahan aktif berkasiat atau bagian berkasiat dalam
konsentrasi yang sama seperti produk obat yang disetujui
• Tidak mengandung bahan inaktif yang diketahui
mempengaruhi absorpsi bahan obat aktif atau bagian
terapetik secara bermakna

wahyupriyoL
 BIO-EKIVALENSI
Korelasi antara Bioavaibilitas dan Bioekivalensi

M.K BIOFARMASI
TIM DOSEN KEILMUAN FARMASETIKA & TEKNOLOGI FARMASI

SEKOLAH TINGGI FARMASI INDONESIA

wahyupriyoL 13
 Equivalence (Ekivalen)

“istilah relatif yang membandingkan suatu produk obat dengan obat yang
lain atau dengan produk standar yang sudah dikembangkan”

wahyupriyoL 14
 STUDI BIO-EKIVALENSI

“bahwa suatu obat dlm dua atau lebih bentuk dosis yang sama
mencapai sirkulasi umum pada tingkat relatif yang sama dan
keberadaan relatif yang sama”

“Studi bioekivalensi dilakukan karena

banyak produk obat yang dianggap
ekivalen farmasetik tidak memberi
efek terapetik yang sebanding pada
penderita”

wahyupriyoL 15
 BIOEKIVALENSI (BE)
Dua produk obat yang keduanya mempunyai ekivalensi farmasetik atau
merupakan alternatif farmasetik dan pada pemberian dengan dosis
molar yang sama akan menghasilkan bioavailabilitas yang sebanding
sehingga efeknya akan sama dalam hal efikasi maupun keamanan

BPOM, Pedoman Uji Bioekivalensi, 2004

ASEAN Guideline for the Conduct of Bioavailability and Bioequivalence Studies, 2005

wahyupriyoL
 KAPAN DILAKUKAN UJI BIOEKIVALENSI ?
&
MENGAPA PERLU ADA STUDI BIOEKIVALENSI ?

wahyupriyoL
 MENGAPA PERLU BIOEKIVALENSI ??

1. Bahan, formula dan proses produksi

2. Jaminan efficacy, quality dan safety

3. Pemenuhan standar global

wahyupriyoL
 MENGAPA PERLU ADA STUDI BIOEKIVALENSI ?

“produk obat yang dianggap ekivalen farmasetik, tenyata tidak memberi efek
terapeutik yang sebanding”

MATERIAL YANG DIGUNAKAN DALAM STUDI BIOEKIVALENSI

Satu formulasi dengan tahap paten yang sudah habis/proses perpanjang dapat
dipilih sebagai standar pembanding bagi formulasi obat lain

Produk obat pembanding disebut juga produk innovator atau produk dari pabrik yang pertama memproduksi Obat tersebut.

wahyupriyoL
 Berbagai Istilah Ekivalensi :

wahyupriyoL 20
 Bio-ekivalen
“Dua sediaan dikatakan bioekivalen apabila nilai
parameter-parameter farmakokinetika yang
dibandingkan tidak menunjukkan perbedaan
yang bermakna secara statistik, terutama
Cmax, Tmax dan AUC, kalaupun ada
perbedaan, tidak lebih dari 20 %. “

wahyupriyoL
 CONTOH

Dari data uji bioekivalensi di atas :

• Nilai ketiga parameter ketersediaan hayati menunjukkan pembanding cenderung
memberikan derajat ketersediaan hayati yang sedikit lebih baik. Ini dapat dilihat dari
C max dan AUCo yang sedikit lebih tinggi. Tetapi nilai ini tidak mencapai
kebermaknaan statistik.
• Kecepatan eliminasi kedua sediaan didapatkan sama, waktu paro eliminasi adalah 1,8 ± 0,2
jam dan 1,9 ± 0,3 jam untuk Generik dan Non Generik
• Dari segi kecepatan (rate), generik nampaknya sedikit lebih baik, ditunjuk-kan dengan nilai T
max yang lebih singkat. Tetapi perbedaan ini pun juga tidak bermakna secara statistik.
wahyupriyoL
 Produk uji (test = T) dan produk pembanding (reference = R) dikatakan
bioekivalen jika : Rasio nilai statistik rata-rata geometrik (AUC)T / (AUC)R
masuk kedalam Nilai confidence interval (CI) = 80 -125%.

wahyupriyoL
 Persyaratan produk dalam studi bioekivalensi :

a. Produk yg laris di pasaran (loading product)

b. Obat2 dlm btk larutan dan suspensi memiliki efek sistemik
c. Ketersediaan hayatinya baru diketahui dari data literatur (teori).
d. Produk obat yg secara klinik sudah diterima/dipercaya oleh
dokter
e. Diberikan dengan rute yang sama dan belum dilakukan uji
bioavaibilitas

wahyupriyoL 24
DASAR-DASAR UTK MENETAPKAN KETERSEDIAAN HAYATI PADA STUDI
BIOEKIVALENSI

 Suatu produk obat yang berbeda dari bahan pembanding dlm hal laju
(waktu) absorpsi, tetapi tdk berbeda dlm jumlah (konsentrasi) absorpsi
 Jika laju dan jumlah absorpsi produk, tidak berbeda secara bermakna
(perlu kajian lanjutan secara statistik) dgn produk pembanding
 Teknis analisis statistik yg dipakai hendaknya cukup peka utk menemukan
perbedaan laju dan jumlah absorpsi yg tidak disebabkan oleh adanya
perbedaan subjek.

wahyupriyoL 25
 Rancangan: Completely Blocked Cross Over.

Aturan dalam membandingkan produk

VS
produk obat baru (Tested Product;TP) produk pembanding( Reference Product;RP)
wahyupriyoL Jumlah subjek : 12 orang 26
 Rancangan : Latin Square Cross Over.

Untuk membandingkan 4 produk obat yg melibatkan reference product

Jumlah subjek : 8 orang
wahyupriyoL Pada setiap periode dilakukan Wash Out minimal 1 minggu. 27
 STUDI BIOEKIVALENSI  3 jenis studi berdasarkan kondisi pemberian
1. Studi pada subyek puasa
2. Studi dengan intervensi makanan = teofilin
3. Studi dosis tunggal atau ganda

C ss 3 hari berturut-turut ditentukan

min

wahyupriyoL
 Tujuan dan maksud Aspek Wash Out

• Aspek farmakokinetika : 7 sampai 10 kali T1/2 eliminasi, dimana 100 % obat sudah
dieliminasi.

• Aspek farmakodinamika : obat-obat sisa yg masih aktif dlm organ, misal yg terikat
kuat dan lama pada reseptor, sudah dieliminasikan.

wahyupriyoL 29
 “Studi bioekivalensi berguna dalam membandingkan
bioavaibilitas obat dari berbagai produk obat”

“Obat dinyatakan bioekivalen, maka efikasi dari produk-produk

obat dianggap sama”

wahyupriyoL 30
 KRITERIA UNTUK BIOEKIVALENSI

1. Produk obat tdk memberikan efek terapetik yg sebanding (Percobaan klinik)

2. Produk2 tsb bukan merupakan produk2 obat yg ekivalen (Studi bioekivalen)
3. Produk2 obat yang memperlihatkan rasio terapetik yg sempit dan MEC dalam darah,
serta penggunaanya secara aman dan efektif memerlukan titrasi dosis yang cermat dan
memerlukan pemantauan penderita

wahyupriyoL 31
 A. UJI EKIVALENSI INVIVO
4. Produk obat oral lepas cepat yang bekerja secara sistemik
a. Obat untuk kondisi serius (critical use drugs)

- Antituberkulosis - Antiangina
- Antiretroviral - Obat gagal jantung
- Antimalaria - Antiepilepsi
- Antibakteri - Antiasma
- Antihipertensi

b. Batas keamanan/indeks terapi sempit

- Digoksin - Fenitoin
- antiaritmia - Siklosporin
- antikoagulan - Sulfonilurea
- Obat - obat sitostatika - Teofilin
- Litium

wahyupriyoL
 c. Terbukti ada masalah bioavailabilitas
- Absorpsi bervariasi (risedronat, tetrasiklin)
- Eleminasi presistemik tinggi (felodipin, verapamil, nitrat organik)
- Farmakokinetika non linear (difenilhidantoin)
- Sifat fisikokimia yang tidak menguntungkan
a. Tidak stabil (nifedipin)
b. Kelarutan rendah (steroid)
c. Permiabilitas rendah
d. Eksipien dan proses pembuatannya diketahui mempengaruhi bioekivalensi

5. Produk non-oral dan non-parenteral yang didesain untuk bekerja sistemik

- Transdermal (hormon)
- Supositoria (teofilin)
- Gel testosteron
- Permen karet nikotin

wahyupriyoL
 6. Produk obat lepas lambat atau termodifikasi yang bekerja secara
sistemik (diklofenak SR, nifedipin oros)
7. Produk kombinasi tetap untuk bekerja secara sistemik, yang
paling sedikit salah satu zat aktifnya memerlukan studi invivo
(INH + pirazinamid+rifampisin)
8. Produk obat bukan larutan untuk penggunaan non-sistemik
(oral, nasal, okular, dermal, rektal, vaginal) dan dimaksudkan
untuk bekerja lokal

wahyupriyoL
 KRITERIA UNTUK BIOEKIVALENSI

9. Sifat-sifat fisikokimia bhn aktif/obat :

a. ZA yg kelarutannya rendah dlm air,misalnya < 5 mg/ml.
b. Laju pelarutan produk rendah, misalnya lebih kecil dari 50% dlm 30 menit,
sesuai dgn yg ditetapkan FDA atau karena bentuk struktur tertentu dari bhn
obat aktif yg melarut sangat kecil, sehingga mempengaruhi absorpsi
c. Produk obat yg mempunyai perbandingan yg besar antara zat tambahan dgn
ZA, misalnya lebih besar dari 5 : 1.
d. Zat tambahan tertentu,misalnya hidrofilik atau hidrofobik dan lubrikan yg
dapat mempengaruhi absorpsi.

wahyupriyoL 35
 KRITERIA UNTUK BIOEKIVALENSI
10. Sifat-sifat farmakokinetik sbb:
a. ZA diabsorpsi dlm jumlah besar pada bagian tertentu saluran cerna
b. Derajat absorpsi bhn aktif kecil < 50% dibandingkan dosis intravena
c. Terjadi metabolisme cepat di dalam dinding usus atau hati selama proses absorpsi
(first pass effect), sehingga laju absorpsi biasanya tidak berpengaruh pada efek
terafetik dan toksisitas obat
e. ZA dimetabolisme atau diekresi secara cepat, sehingga pelarutan dan absorpsi yg cepat
diperlukan utk keefektifannya
f. ZA tdk stabil dlm bag tertentu saluran cerna dan memerlukan penyalutan atau
formulasi tertentu, untuk memastikan absorpsi yg cukup.
g. Produk yg mengikuti kinetika yg bergantung pada dosis (dose dependent kinetics) dlm
atau dekat rentang terpeutiknya, dan laju serta jumlah absorpsi mempengaruhi
bioekivalensi.

wahyupriyoL 36
 Produk obat yang cukup dilakukan uji ekivalensi in vitro (uji
disolusi terbanding)
a. Produk obat yang tidak memerlukan uji invivo
b. Produk obat copy yang hanya berbeda kekuatan yang diproduksi oleh pabrik yang
sama ditempat produksi yang sama.
1. Komposisi kualitatifnya sama.
2. Rasio antara zat aktif dan zat-zat tambahannya sama, atau untuk kadar zat aktif yang
rendah (< 5%), rasio antara zat-zat tambahannya sama.
3. Uji bioekivalensi telah dilakukan sedikitnya pada salah satu kekuatan (biasanya
kekuatan yang tertinggi, kecuali untuk alasan keamanan dipilih kekuatan yang lebih
rendah).
4. Farmakokinetiknya linear pada kisaran dosis terapi.
c. Produk obat dengan perubahan kecil (minor)

wahyupriyoL
 d. Berdasarkan klasifikasi BCS (Biopharmaceutics Classification System)

1. BCS 1, disolusi sangat cepat, mirip

pembanding

2. BCS 3, disolusi sangat cepat, tidak

mengandung bahan inaktif yang
mengubah motilitas dan atau
permeabilitas saluran cerna

3. BCS 2, asam lemah, disolusi yang cepat

pada pH 6.8, mirip dengan pembanding

wahyupriyoL
 Produk obat yang tidak memerlukan uji ekivalensi
1. Produk copy untuk penggunaan intravena
2. Penggunaan parenteral lain (intramuskular, subkutan)
3. Larutan untuk penggunaan oral (sirup, eliksir, atau larutan bukan
suspensi)
4. Bubuk yang dilarutkan
5. Gas (aerosol untuk lokal / sistemik )
6. Larutan untuk tetes mata / telinga

wahyupriyoL
TERIMAKASIH