Dasar-dasar Sintesis Obat

FA 1606 / 2 SKS

1
 PUSTAKA
 Fessenden, R.J. dan Fessenden J.S.,2014. Kimia
Organik, Edisi kedua, Alih bahasa A.H. Pudjaatmaka
 Raj K.Prasad,2017, Chemistry and Synthesis of
Medical Agents. (Expanding Knowledge
 Ruben Vardanyan, Victor Hruby, 2016, Synthesis of
Best-Seller
 Jie Jack Li, Douglas S. Johnson, 2013, Modern Drug
Synthesis

2
 Senyawa Organik

Gugus Fungsi

Sifat karakteristik Jenis reaksi yang khas

Kereaktifan kimia secara eq. alkohol

kualitatif 1. Pertukaran -OH dg halida
(alkilhalida)
Kesetaraan kimia : 2. Reaksi dengan oksidator
Sifat karakteristik suatu gugus aldehid & keton
fungsi atau metode preparasi
gugus fungsi yang lain.
e.q.

sek alkohol oks aldehid

red
3
Kegunaan Sintesa Organik
1. Menyediakan senyawa baru yang tidak
ditemukan dari sumber- sumber alam.
2. Menyelesaikan masalah dalam
mengembangkan teori-teori kimia organik
(bersifat akademis).
3. Membuktikan struktur senyawa organik
melalui penggabungan molekul-molekul
secara logis.

4
Prinsip-prinsip Umum Sintesa Organik

1. Tidak dapat dilaksanakan untung-untungan.

2. Memerlukan rancangan yang seksama dan
realistis.
3. Menggunakan reaksi organik yang ada.
4. Dilaksanakan dengan seluruh kecerdasan yang
ada :
 Pendekatan yang tepat
 Logis
 Imajinatif
 Kreatif

5
 Aspek-aspek dalam Sintesa Organik
OH O

CH3CH2CH CH3 CH3(CH2)9C(CH2)5CH3

2-butanol (C-4)
7 heptadekanon (C-17)
O

C
OEt

etil sinamat (C11) 6

Sintesa 2-butanol
[H] CH3CH2CHCH3
1) CH3CH2CCH3

O OH
2-butanon 2-butanol

K+OH-
2) CH3CH2CHCH3

Br

(1) dan (2) tidak ada perubahan kerangka C dari

senyawa awal ke senyawa akhir ≡ transformasi
gugus fungsi
7
 O O OH

(CH3)2Cd [H]
3) CH3CH2C OEt CH3CH2CCH3 CH3CH2CHCH3
etil propionat (C3) 2-butanol

(3) Perubahan kerangka C dari senyawa awal C3 ke

senyawa akhir C4 ≡ Pembentukan ikatan C-C (reaksi
yang paling penting)

8
Sintesa etil sinamat
O O

C C
Cl OEt
+ Et OH

sinamoil klorida etil sinamat

(C6-C3) (C6-C3)

tidak ada perubahan kerangka C

≡ transformasi gugus fungsi

9
 O O

CH COOH CO2H C
basa Et OH OEt
+ H2C
H+
COOH

benzaldehid asam sinamat etil sinamat

(C6-C1) (C6-C3)

Terjadi perubahan kerangka C

dari C6-C1 menjadi C6-C3
≡ Pembentukan ikatan C - C

10
Aspek-aspek Penting dalam Sintesa
1. Memasukan gugus fungsi ke dalam suatu molekul
(fungsionalisasi).
2. Interkonversi gugus fungsi (transformasi): kadang-
kadang melalui serentetan interkonversi.
3. Mengkonstruksi kerangka karbon dari hasil akhir
yang diinginkan (molekul target) → Membentuk
ikatan C-C dengan memperhatikan posisi gugus-
gugus fungsi dalam molekul target.

11
 Reaksi Organik
(dalam sintesa)

Transformasi/interkonversi Menyiapkan kerangka

gugus fungsi karbon

Via : pemasukan
pengubahan Via : pembentukan ikatan C-C
penyingkiran

Tujuan pokok
Ekivalensi gugus fungsi
merancang sintesa
12
Ekivalensi Gugus Fungsi
Prinsip :

H H
reduksi PBr3
C O C C
oksidasi KOH
OH Br

→ karbonil ≡ alkohol ≡ halida

13
eg.

O OH Br

CH3CH2CCH3 CH3CH2CHCH3 CH3CH2CHCH3

≡ ≡
O O
CO2H C C
Cl OEt
≡ ≡

CH3CO2H
R C CH R C CH2
HgO
OCOCH3
enol ester

14
 Interkonversi/transformasi yang Sering
Digunakan dalam Sintesa
H

RCOCH3 RC CH2 RCH2CH3

H2O / H+
HgO reduksi
parsial
R C CH
Br2 basa

R C CHBr R C C

Br

15
 Adisi Hidrogen Halida → cis + trans
C2H5 Cl C2H5 C2H5
HCl C C + C C
C2H5C CC2H5
CH3CO2H
H C2H5 H Cl
trans (40-70%) cis 1%

O COCH3
H 2O
C2H5CH2CC2H5 C2H5CH CC2H5

(30-60%)

adisi pelarut

Karena komplikasi ini (hasil campuran), kegunaan dalam sintesis terbatas

16
Adisi H2O dan RCO2H: (katalis HgO)

OH O
H2O / H+
R C CH R C CH2 R C CH3
HgO
terminal metil keton
asetilen

17
Alkuna : C≡C
 c.f. Alkena C=C
 Reaktif terhadap elektrofil
 Reaksi dengan : halogen
hidrogen halida
asam-asam
hidrogenasi
→ penting dalam
sintesa

18
R C CH R C C

anion ini penting

asetilen terminal dalam pembentukan C-C
bersifat asam lemah

19
 Stereokimia adisi :

Br

 LiBr
C C + Br2 C C
Br
trans
adisi trans

Catatan: kurang bermanfaat karena hasil trans dan cis

bercampur

20
Fungsionalisasi Posisi Alilik

C C C

H
atom H
atom C alilik
alilik
: peka terhadap oksidasi
dan halogenisasi
21
Halogenisasi
NBS RCH CHCH2
RCH2CH CH2 RCHCH CH2
(PhCO2)2
radikal alil

NBS

RCHCH CH2 + RCH CHCH2Br

Br isomer Z & E

O
NBS :

N Br
N-bromosuksinimida
O
22
Ciri-ciri
1. Kerangka karbon tertentu.
2. Gugus fungsi pada posisi tertentu.
3. Molekul kecil → besar dan kompleks.
4. Dapat disintesa dari senyawa yang tersedia
yang bertalian, kadang-kadang tidak dapat
demikian (yang pertama perkecualian dari
umumnya).

23
Oksidasi

OH
SeO2
R CH2CH CH2 R CHCH CH2
OCOCH3
Pb(OAc)4
R CHCH CH2

Ac: asetil (CH3CO-)

24
Adisi trans:

H
H Br
Br2 Br-
H H
Br
H H
Cl
H CH3 H Br
C
C H -
OH H3C
HOCl
CH3
C C H3C
CH3
H CH3 HO
O
cis (Z) trans-halohidrin cis-epoksida
(threo)
Cl H3C
H CH3 H
H3C C
C -
HOCl OH

C CH3 O
C H
HO CH3
H3C H
trans (E) erythro trans-epoksida 25
 O dengan perbenzoat
CH3CH CH2
CH3CH CH2
OH OH
CH3CH2CH2OH CH3CO2H + CO2
CH3CH2 CH3
**)
adisi [O] H2 / kat
H2O via Br
boran CH3CH CH2 CH3CHCH2Br
*)
**) X-Y
adisi *) CH3CHCH2Br
*)
radikal adisi asam OH
CH3CH2CH2Br adisi lemah HX / H+
asam kuat
HX
CH3CHCH3 
CH3CHCH3
X
- - -
X= Cl ;Br ;I ; CH3CHCH3 X= OH;OCOCH3
CF3CO2-;HSO4- OCOCH3
*)
Adisi ionik mengikuti kaidah Markovnikov
**) 26
Adisi anti Markovnikov
 H+Cl- Cl-
C C C C C C
H Cl
Atau umumnya :

C C + X Y C C
 
X Y

C C + C C
X
X

ikatan C-C
yang terbentuk
opp
isopentenil pirofosfat
27
Interkonversi Gugus Fungsi
I. Adisi Elektrofilik

C C + X Y C C

elektrofil X Y
nukleofil

28
 Mekanisme:
 
C C C Br
+ Br Br Br
C Br C
C

ion halonium
 
C C + H+Br_ C CH C CH
Br
-
+ Br
 
C C + HO-X+ C C X

ion karbonium kaidah

yang paling stabil Markovnikov
atau

X+
C C C C

X+ X 29
Klasifikasi Reaksi Organik (reaksi ion) :
1. Substitusi nukleofilik pada atom C- jenuh C-X
2. Substitusi elektrofilik pada cincin aromatik
3. Adisi elektrofilik pada C=C
4. Adisi nukleofilik pada C-X
5. Eliminasi
6. Oksidasi dan reduksi
7. Penataan ulang, terjadi perubahan posisi atom dalam molekul
↑
Dapat digunakan untuk:
 Transformasi gugus fungsi
 Pembentukan ikatan C - C

30
Reaksi Substitusi Elektrofilik
(Aromatik)

H A
A+

atom H disubstitusi gugus A

31
Pada transformasi ini reagen adalah A+: suatu elektrofil spesies
yang mencari/senang elektron, yang menyerang atom C.

H
H A A

+ A+ + H+

Contoh:
HNO3 + 2 H2SO4 NO2+ + H3O+ + 2 HSO4-

H NO2

+ NO2+ + H+

32
Brominasi

H
H Br Br

+ Br Br + H+

Br-

33
Alkilasi Friedel-Crafts

CH3Br + AlBr3 CH3 + AlBr4

O
R C Cl + AlCl3 R C O + AlCl4

O
H H
R C R
+ + H+
C O C R
O

34
Pemasukan Gugus Fungsi pada
Cincin Benzen
R
R
O
C

RCl
AlCl3 RCOCl [H]
CH2R
SO3H Friedel-Cr AlCl3
Friedel-Cr
SO3 ; H2SO4
sulfonasi
HNO3 . H2SO4
X X2 nitrasi
FeX3 NO2
halogenasi

35
Catatan:
1. Alkilasi Friedel-Crafts → polialkilasi; karena
alkil benzen lebih reaktif terhadap elektrofil
daripada benzen.
maka alkilasi via asilasi dan reduksi lebih baik.

2. Siklopropana, alkena, dan alkohol dapat

dipakai sebagai pengganti alkil halida dalam
alkilasi Friedel-Crafts.

36
 H
(i) R C CH2 + H+ R C CH3
H
alkena ion karbonium
R
CH
H CH3
(ii) + R C CH3
elektrofil

H H H
R C CH3 + H+ R C CH3 R C CH3 + H2O
OH OH2
alkohol
H
R C CH2 H2
+ H+ R C C CH3
C
H2 H
siklopropana

3. Halogenasi langsung hanya untuk Cl2 dan Br2; I2 tidak reaktif terhadap
benzen; fluorinasi secara tak langsung, e.g. via garam diazonium

37
Fungsionalisasi Benzen Tersubstitusi

G
A+
orto / para atau meta
substitusi
elektrofilik
G : pendorong G : penarik
elektron elektron

G : mengarahkan elektrofil yang (pengarah -o,p) (pengarah m)

masuk dan mempengaruhi
kecepatan reaksi

38
 G Orientasi Kecepatan cf. 1. Bila cincin benzen
substitusi benzen tersubstitusi sudah
R- / Ar- o,p lebih cepat mempunyai lebih dari satu
substituen, gugus yang
-OH;-OR o,p lebih cepat mendorong elektron lebih
-NH2;-NHR; o,p lebih cepat
kuat mengatur orientasi
lebih lanjut.
-NR2
2. Untuk menghindari
Halogen o,p sama/lebih substitusi pada atom,
lambat amina aromatik diubah
m lebih lambat dulu jadi asetanilida
C O sebelum substitusi. Juga
m lebih lambat untuk mengurangi
C N
kereaktifan cincin aromatik
-NO2 m lebih lambat terhadap substitusi
-SO3H m lebih lambat elektrofilik
39
 Contoh :

OH OH

O2N NO2
NO2+
berasap

NO2

polinitrasi menunjukkan kereaktifan

mononitrasi tinggi daripada benzen
dapat dg. as. nitrat
encer
40
(i) NH2 NH2

Br Br
Br2,H2O

Br
anilin 2,4,6-tribromoanilin

- katalis asam lewis tidak perlu

- mono dan dibromo tidak dapat gugus NH2 mngontrol
diperoleh substitusi lebih lanjut
41
(ii) NH2 NHCOCH3 NHCOCH3 NH2

(CH3CO)2O Br2 H+
AcOH

Br Br
anilin asetanilida monobrominasi

(iii) Cl Cl

NO2+ orientasi dikontrol oleh Cl

yang merupakan pengarah
o,p
NO2 NO2

NO2
42
Fungsionalisasi Senyawa Heterosiklik
Substitusi Elektrofilik Piridin
Br 100% H2SO4 NO2
3
Br2 NaNO3
+
H2SO4 300O
2
N 130O N N N NO2
1
piridin

H2SO4
HgSO4 SO3H

230O
N

43
 Catatan:
1. Piridin bersifat aromatik.
2. Kerapatan alektron tertinggi pada C-3
(perhitungan orbital molekul) ttp rendah
daripada benzen.
3. Substitusi elektrofilik perlu kondisi kuat.

44
Substitusi Nukleofil Piridin

Terjadi terutama pada C-2

PhLi KOH
300O
N Ph N N OH N O
piridin
(i) NaNH2 / PhNMe2
(ii) H2O

N NH2

45
Substistusi Elektrofilik: furan,pirol,tiofen

4 3

5 2

N1 O S
H
pirol furan tiofen

Molekul ini kaya elektron.

Serangan elektrofilik terutama pada C2 dan C3

46
Fungsionalisasi Pirol

CO2 RX
CO2H R(COR)
(RCOX)
N N N
H MgX H

C CH3
C R RMgX
RCN N O
N O H
H HCl (i) (CH3)2NCOCH3
PoCl3
N (ii) H2O
(i) (CH3)2NCHO
PoCl3 H
(ii) H2O HCHO
(CH3)2NH

CHO CH2N(CH3)2
N N
H H
47
Fungsionalisasi Furan
O
CO2H
O HBr
O
H2O
CO2H
O

H
O O
basa
O

(i) MeNCHO HNO3

CHO O2N OCOCH3
PoCl3 Ac2O
O (ii) H2O O
ArN2+Cl
Ac2O basa
BF3 Ar

CH3 Ar +
O O O

O
48
Fungsionalisasi Tiofen

CH2Cl SO3H
S HCHO S
HCl
H2SO4

Ac2O
SnCl4 S NBS

HNO3
CH3 Ac2O Br
S AcOH S
O

NO2

NO2 +
S S
(renik)
49
Klasifikasi Reaksi Organik
Ditinjau dari perubahan senyawa awal menjadi
senyawa akhir dan reagen untuk reaksi.

Reaksi substitusi nukleofilik C-X

Y
C X C Y

gugus X disubstitusi
oleh gugus Y
50
Pada transformasi ini, reagen adalah Y: suatu nukleofil:
spesies dengan pasangan elektron bebas yang dapat
disekutui, yang menyerang atom C.

Y + C X C Y + X

Catatan : Panah bengkok = perpindahan elektron yang

diikuti oleh atom

51
Contoh :

CH3 CH3

CH2 CH2
OH + + Cl
H2C Cl H2C OH
alkil halida alkohol
R R

H2C OH + H H2C O H

H
H R H

RCH2 O + H2C O H RCH2 O CH2R + H2O

RCH2 O CH2R + H2O 52

 atau

H+
RCH2 OH + RCH2 OH RCH2 O CH2R + H2O

alkohol eter

RCH2 OH + SOCl2 RCH2 OSOCl + HCl

R O R

Cl- + H2C O S Cl CH2Cl + SO2 + Cl-

atau
RCH2 OH + SOCl2 RCH2 Cl + SO2 + HCl

alkohol alkil halida

*)
alkohol tidak dapat disubstitusi langsung oleh Cl-

53
Transformasi Gugus Fungsi
1. Ada gugus fungsi yang dapat dimasukkan
dengan cara tertentu, ada yang tidak.
2. Perlu interkonversi/transformasi gugus
fungsi, dengan cara tertentu, tanpa
mempengaruhi bagian molekul yang lain.

54
Transformasi Alkohol

O O C C

H
C C C C

H OCOR H X
H+

O - SOCl4
ROCl
- HBr/PBr3
(RCO)2O - I2
R 3N
C C

H OH
H+ (asam lewis)
- R2SO4 alkohol
- RX
OH-

C C C C

H OR

akohol : basa lemah, dapat bereaksi sebagai nukleofil 55

Transformasi Gugus Amino
-NH2 bersifat basa;bereaksi sebagai nukleofil
RNHCOR' HONO
RCOCl RNHR' RR'NNO
amida (RCO)2O N-nitroso
R'Cl [H]
RNH2

ArSO2Cl X-*) RR'NNH2

hidrazin
RX
RNHSO2Ar
sulfonamida

*) Ph Ph

+ CH3(CH2)3NH2
Ph N Ph Ph N Ph
Br
(CH2)3CH3 / Br-


Ph

CH3(CH2)3Br +
56
Ph N Ph
 HCl ArNR3Cl
ArNR2

RCl
ArNHCOR Ar Ar
HNO2 [H+]
ArNHR NNO NNH2
RCOCl R R
(RCO)2O RCl
ArNH2

Ar'SO2Cl
NaNO2
H2SO4
ArNHSO2Ar'
KCN PhOH ArN2 OH
ArCN ArN2HSO4
Cu2(CN)2 OH-
NaBF4
aq/
KI
ArN2BF4 Cu2X2 ArOH
ArI H3PO2
HX

NaNO2 ArX
ArNO2 ArF X: Cl,Br

57
Adisi Nukleofilik C=X
Hakekat gugus karbonil

C O C O

C karbonil
oleh karena elektrofilik,
mudah diserang nukleofil

Bukti :
OH
 
C O + H O H C

mudah OH

Jenis: 1. Adisi biasa (hanya pemutusan ikatan rangkap)

2. Adisi diikuti eliminasi cf. dehidrasi
58
Adisi Karbonil Dikatalisis Asam/Basa

 Katalisis asam:

H H

C O + HA H3 C C

O O H A
H 3C H H

H3C C
O O H + A-
H H

H3C C OH + HA

OH
59
 Katalisis basa:

H
H H
H3C C H3 C C O H3 C C OH + B
O OH
H O OH

H B + BH+

60
 H OH OR
 
 +
H ROH
C O + O C C + H2O

R OR OR
aldehida alkohol hemiasetal asetal
eg.
H H
O OH
C C

H C OH H C OH

HO C H HO C H O

H C OH H C OH

H C OH CH

CH2OH CH2OH

glukosa: aldehid bebas

H OH SR
RSH
C O + S C C

R SR SR
tiol hemitioasetal tioasetal

61
 O O OH

C C H C H
H [H+]
+ CN - CN CN

benzaldehida sianohidrin

H 3C H 3C O H 3C OH H3C
  - H 2O
C O + NH2OH C C C NOH
H3 C H 3C NH2OH H 3C NHOH H3C
aseton hidroksialamin oksim

O O O
13
CH3CH2 C OCH2CH3 + OH CH3CH 2 C OCH2CH3 CH3CH2 C + HOCH2CH3
OH O

ester asam karboksilat

62
 Hidrolisa ester

O O
H+
R C OR' + H2O R C OH + R'OH
ester asam karboksilat alkohol
proses kebalikan = esterifikasi Fischer

63
 Katalisa basa : saponifikasi

O O

R C OR' + OH R C O + R'OH

64
 Pemutusan Ester

O 1 2
1. pemutusan ikatan asil-oksigen lazimnya
R C O R' 2. pemutusan ikatan alkil-oksigen

65
Adisi Nukleofilik
OX
 
C O + :Nu- X+ C
Nu
nukleo fil
bersifat sebagai
elektrofil
OH
 
C O + H+ CN- C
CN

 
OMgX
 
C O + R- +MgX C
R
66
Reaksi Aldol

basa
H C C C C + H+
C2H5OH
O O

O
 
C O + C C C
C C
O

ion karban O

O
C OH
C C + C2H5OH / H+ C
C C
O
O
67
 Kondensasi Aldol
OH
O O O
basa H2
H 3C C + H3C C H3C C C C
H
H H H
asetaldehid aldol

Mekanisme:
O H O O
H2
H C C + OH C C H2C C

H H H H

O H O O OH
O O
H2 H OH H2
H 3C C + C C H3C C C C H 3C C C C
H H
H H H H
H

68
Reaksi Claisen
O O O O
basa
CH3C OEt + CH3C OEt CH3C CH2C OEt + EtOH
O O
basa
CH3C OEt H2C C OEt + H+

H3C O O O
H3C O
  O
C O + H2C C OEt C CH3CCH2COEt + EtOH

EtO EtO H2C C OEt

H+
ester ion karban

69
 Contoh lain :
OH
 
  - H2O
C O + NH2R C C NR
NHR
imina

H OH
 
 
C O + O R C
OR
hemiasetal

70
Karbon Elektrofilik
 Gugus atau ciri tertentu dalam molekul
yang menimbulkan sifat elektrofilik
terhadap satu atau lebih atom C.

71
  

I. C X atau C X

Oleh karena itu

 
C + C X C C + X-

nukleofil elektrofil

C X : X menyebabkan C-X terpolarisasi dan X- anion yang stabil

Variasi X : R-Halogen (alkil halida) dll.

72
1. O

R OSO2CH3 atau R OMs : R O S CH3

O
metansulfonat
(mesilat)

Ester alkil asam sulfonat alkilasi

C + R OSO2CH3 C R + CH3SO3-

73
2.
R OSO2 CH 3 atau R OTs

p-toluensulfonat
(tosilat)

alkilasi
 
 
C + R OTs C R + OTs-

untuk metilasi : H 3C OSO2OCH3

dimetilsulfat
H3C OSO2F
metil fluorosulfonat 74
3. oksiran atau epoksida
O


C + C CH2CH2 O- C CH 2CH2 OH
O 

75
4. 
R O H / X- atau R OH2 : R OH2

H
Alkohol terprotonasi
suasana asam

C + R OH2 +
C R + H2O
H

76
 H
5.

R O X- atau R OR : R OR

R H H
Eter terprotonkan

 H+
C + R OR C R + ROH


6. R N NX atau R N 2X : R N N

C + R N2 C R + N2

77
7. R

R O BF4 eg. (CH3)3OBF4 Et3OBF4

R
trialkil oksonium trimetil trietil
fluoroborat fluoroborat fluoroborat
(garam trialkil oksonium)

pengalkilasi kuat


C + R OR2 C R + ROR

78
Catatan :
Ester R-CO2R Tidak efektif sebagai
Alkohol R-OH pengalkilasi, sebab
-OH,-OR,-SH, leaving
Eter R-OR→
group yang jelek
Tiol R-SH
-CO2R mudah diserang
Tioeter R-SR

79
  

II. C O C R

efek mesomerik

Menerima elektron (-M) dari X (eg. O,N) dan efek

memberi/menarik dari gugus lain.

Pada karbonil: kereaktifan C=O berurutan:

O O O O O

R C NR3X > R CCl > R C OCOR > R CH > R C alkil >

O O O O

R C aril > R C OR > R C NR2 > R C O

80
Reaksi umum :

R R
 
C + C O C C O

X X
kemudian :

a) O O

C C C C R + X
X
R
asilasi gugus asil
81
b) O OH
H-X pelarut
C C C C X
X atau
+
R H pd pengerjaan R
X = bukan leaving group, eg. alkil, aril

O OH
c)
- H 2O
C C C C X C C
X
R R
- X bukan leaving group adisi-eliminasi (=kondensasi)
- ada atom H yang bersifat asam

82
Pada imino :

R NR NHR
 
C + C NR C C X C C X

X R R
imina

R NR2

C + C NR2 C C X

X R
garam iminium
(sangat elektrofilik)

83
 Reaksi Mannich

O
H+ R2NH H2
HC H CH2OH R2NHCH2OH R2 N C OH2

R2N CH2
ion metilen
iminium

O O H O

PhC CH3 PhC CH2 PhCCH2CH2N(CH3)2Cl

H2 C N(CH3)2Cl

84
Pada siano :
N NH
  H+
C + C N C C C C
R R R
senyawa siano anion imina imina (tidak stabil)
(nitril)
H2 O/H+

C C R (+ NH4+)

85
III. ALKENE : yang mengandung atom C elektrofilik
terikat pada atom C=C
 
X X
C
 *  C
C C C C *

*) atom C elektrofilik

X
C C

C + C C C C C + X-


O-
O
C
 C
C + C C C C

keton tak jenuh-

86
 Karbon Nukleofilik

C C C C

nukleofil elektrofil
(karbanion)

Apakah ciri molekul yang mendorong

terbentuknya nukleofil ?

87
I. Organo Logam

 Reagen Grignard : RMgX, R : alkil/aril; X : halogen

→Paling sering digunakan, dari organo logam dalam reaksi nukleofil-
elektrofil.

eter
Pembuatan : RX + Mg kering RMgX
stabil dalam
eter
 
Struktur : R MgX atau RMgX
Basa sangat kuat : menarik proton dari
yang lemah sekalipun
R MgX + H Y R H + YMgX
Y = OH;OR;NHR;NR2
88
1. Alkilasi
alkilasi
 
 
XMg R + R' Y R R' + MgXY

eg.
CH3(CH2)11MgI + CH3(CH2)11I CH3(CH2)22CH3 + MgI2
PhCH2MgCl + CH3(CH2)3OTs Ph(CH2)4CH3
  THF
XMg Ph + O PhCH2CH2OH

89
 R1 R1 R1
2.  
   H+
XMg R + C O R C OMgX R C OH

R2 R2 R2
karbonil
Contoh :
H3C H3C H3C CH3
   
CHMgBr + C O CH CH OH

H3C H H3 C
karbonil
H
   
MgCl + C O CH2 OH

90
 R1 R1 R1
3.   
 
 
XMg R + C O R C OMgX
asilasi C O

Y Y R
keton
RMgX

R1

R C OH

R
alkohol tersier
Sukar menghentikan reaksi sampai dengan tahap keton.
Keton dapat diusahakan bila digunakan RCOX berlebih,
suhu rendah, hasil reaksi merupakan hambatan ruang.

91
 Contoh :
OH
2CH3MgI + PhCOCl →
2CH3MgI + (PhCO)2O → Ph C CH3
2CH3MgI + PhCO2C2H5 →
CH3

# Ester memberi hasil lebih baik

92
 O O O
4.  

XMg R + C R C R C OH

O OMgX
karbon dioksida asam karboksilat
Contoh :
MgBr CO2 H

+ CO2

93
5. R' R' R' H
  
  
 +
H
XMg R + C O R C OMgX R C O

R2N R2N R2HN

amida tersier

R'

C O

# Anion tidak segera menghasilkan keton, karena NR2 bukan

leaving group yang baik, tetapi R2NH+ segera membentuk
keton.

94
 H
6.  
 
XMg R + C N R C N

imina
Contoh :

 
H
PhCH2MgCl + H3CO C NEt H3CO C NHEt
H
CH2Ph

95
 R R
7.    H2O
XMg R + C N C NH C O
H+
R' R' R'
nitril keton

Contoh :
 C 2H 5 O
C N C

 
C 2H 5 MgBr +

N N

96
 adisi OMgX OH
karbonil
C O C C
8.  
XMg R + C C C C R C C R
 

keton tak jenuh-

adisi konjugasi
(adisi-1,4)

C OMgX C O

C C C CH


R R

# Adisi karbonil terjadi bila:

- tidak ada halangan ruang
- digunakan alkil Grignard
→ Reaksi ini tidak mudah digunakan dalam sintesa.
97
Contoh :
O OH

CH3 MgCl + CH3 CH CHCH CH3 CH CHCH CH3

81%
O O

Ph Ph
PhMgBr +
Ph

O
kuantitatif
O
C N
Ph
PhMgBr +

hanya 40%
98
II. Alkil/Aril Litium
Pembuatan :
R Br + 2Li RLi + LiBr
halida reaktif
R Br + R'Li RLi + R'Br
halida tak reaktif

+ RLi + RH
N CH3 N CH2Li

H3CO OCH3 H3CO OCH3

+ PhLi + PhH

99
1. Organolitium nukleofil yang lebih kuat
daripada reagen Grignard yang sebanding.
2. Melakukan reaksi adisi seperti RMgX
kadang-kadang lebih efisien.
3. Adisi karbonil lebih mudah pada C=C-C=O
karena ukuran lebih kecil daripada RMgX
dan tidak dipengaruhi banyak oleh faktor
sterik

100
III. Organo Seng

Tidak sereaktif RMgX sebagai nukleofil jadi

lebih selektif daripada RMgX.

101
Reaksi Reformatsky

R R R OZnBr
 
BrCHCO2R' + Zn BrZn CHCO2R' atau HC C
2-bromoester analog RMgX ion enolat OR'

R2

C O

R3
OH OZnBr
H+
R2 C CHCO2R' R2 C CHCO2R'

R3 R R3 R
-hidroksi ester

# Reaksi dengan C=C-C=O biasanya berlangsung dengan adisi pada

C=O. Reaksi dilangsungkan dalam satu wadah, Zn ditambahkan ke
dalam campuran bromo ester dan karbonil.

102
IV. Organo Kadmium

Karena Cd kurang elektropositif dibandingkan Mg,

dialkil kadmium R2Cd tidak sereaktif RMgX.
Selektif terhadap elektrofil, terutama terhadap asil
klorida RCOCl → keton RCOR’

O O
 
2RMgX + CdCl2 R2Cd + 2R'C Cl R C R'

103
Contoh :
Cl O O

 
[CH3 (CH2 )3 ]2 Cd + H2 C C Cl CH3 (CH2 )3 CCH2 Cl

Cl O O O
 
[(CH3 )2 CHCH2 CH2 ]Cd + C (CH2 )2 C OCH3 (CH3)2CHCH2 CH2 C(CH2 )2 COCH3
O

R2Cd selektif : reaksi terjadi terhadap gugus asil bukan terhadap RX, RCO2 R', RCOR'

104
V. Organo Tembaga (I)

Berfungsi sebagai nukleofil yang selektif

Dua jenis :
2 RLi + Cu2X2 → 2 RCu + 2 LiX
4 RLi + Cu2I2 → 2 R2CuLi + 2 LiI
Rumus umum :
RCu dan R2CuLi
↑ ↑
sedikit larut dalam pelarut organik larut dalam eter
dapat segera digunakan

105
1. CH3

(CH2)8
  
CuCH3 + CH3 CH3 (CH2)9 CH3

2. H H
  Br CH3
LiCu(CH3)2 + C C
C C
Ph Ph
H H

Juga berlangsung dengan X = - OTs dan epoksida

O
106
 R' R'
3.  


LiCuR2 + C O C O

Cl R
asil klorida keton
Reaksi tidak terjadi lewat dari keton

Contoh :
O O O O
-78o
(CH3 )2CuLi + CH3(CH2 )4C(CH2)4 CCl CH3(CH2 )4C(CH2)4 CCH3
15 min

107
 O O
4.
C C
R' R'
LiCuR2 + C C R C CH

keton tak jenuh-


O O

 
+ (CH3)2CuLi


CH3
satu-satunya hasil,
tidak bereaksi dengan
C O

Dengan adanya garam Cu(I) : RMgX bereaksi pada C dengan C=C-C=O

108
 
5. R Cu R + Cu R R

[O]
R Cu (I)-
R CII R + CuI R R R

R R
Mekanisme radikal ini belum jelas!
Contoh :
25o
Ph2CH2Cu PhCH2CH2Ph (88%)
Cu
110o
hasil tinggi

109
 O2
Ph2CuLi Ph Ph
-78o
O2
C2H5CH CuLi C2H5CH CHC2H5
-78o
CH3 CH3 CH3
83%

110
Nukleofil dari 1-Alkuna

R C CH
Na+ Cu2Cl2
NH2 R'MgX
R'Li THF
eter
R C CNa R C CCu
Garam asetilida R C CLi R C CMgX

Nukleofil ini tidak sekuat RLi/ArLi dan RMgX/ArMgX

111
1 R C CH + R' Y R C CR'
R' R' R'

2 R C CH + C O R C C C OH R C C C OH

X X X
atau R'

R C C C

keton O

Asilasi lebih baik dilakukan dengan CuI. Karena jika

terlalu reaktif, maka asetilida juga akan menyerang
gugus karbonilnya.

112
Karbanion Distabilkan
Dihasilkan oleh heterolisa ikatan C-H

C H C + H+

karbanion
(nukleofil karbon)

jarang bersifat asam kuat, diperlukan basa

113
 C H + B- C + HB

C H + B C + HB+

# Karbanion juga basa, akan menangkap proton

Reaksi bolak-balik
# Agar heterolisa efektif, B- atau B: > C

semakin asam C H diperlukan basa lebih lemah untuk deprotonasi

114
Untuk menstabilkan karbanion
(meningkatkan keasaman ) perlu : C H

1.

C G

pusat anion di sebelah Gugus penerima (penarik) elektron

(-M)

eg. G = C O; C N; NO2 ; SO2R ; dll.

O O

C C C C
Penstabilan oleh delokalisasi
muatan negatif
O O

C N C N

O-
115
2. Stabilisasi oleh gugus induktif penarik elektron (-I) di
sebelah pusat anion
-stabilisasi tidak seefektif –M
-dua gugus –I menghasilkan karbanion yang
kestabilannya sedang
Contoh :
O-
SR
CF3 ; HC ; C PR3 ; C SR2 ; C S
SR

untuk penstabilan jenis ini, gugus penstabil yang efektif bila atom yang terikat
pada pusat anion dari perioda kedua sistem periodik terutama p dan s
(mempunyai orbital 3d yang kosong; dpt overlap dg 2p dr C yang mengandung
pasangan e sunyi)
116