TUGAS

MATA KULIAH BIOFARMASETIKA DAN FARMAKOKINETIKA

Kelompok 5 AC

1. Siti Annisa Syafira 11171020000004

2. Putri Kurniasih 11171020000013
3. Sarah Nahdah Z 11171020000015
4. Dery Akmal Arhandika 11171020000017
5. Nurul Aisyah 11171020000022
6. Ghina Syarifah 11171020000056
7. Kartika Sekar 11171020000057
8. Rahmah Dinda Purnama 11171020000060
9. Luna Septie Pramudita 11171020000066

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS ILMU KESEHATAN

UNIVERSITAS ISLAM NEGERI SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA

MARET/2020
Bagan Perbedaan Berbagai Jenis Mekanisme Absorpsi Obat

Large molecules
membrane
transport

small molecules endositosis eksostiosis pinositosis

passive
active transport
transport

facilitated
simple diffusion pumps
diffusion

channels water cootransporters

permeases nonpolar

ions
 KASUS 2

1. Salah satu sistem yang dikembangkan dalam sediaan yang pelepasannya

diperpanjang adalah sistem Mukoadhesif. Jelaskan alasan yang melatarbelakangi
dikembangkannya sistem mukoadhesif pada jenis sediaan ini! Apa kelemahan
dari sistem ini? Kaitkan dengan karakteristik GIT (Gastrointestinal Tract)!
Jawab :
• Prinsip mukoadhesif adalah memperpanjang waktu tinggal obat pada jaringan
biologis yang mempunyai lapisan mukus serta terjadi kontak yang erat antara bentuk
sediaan dan jaringan yang mengabsorbsi sehingga meningkatkan aliran obat (fluks)
obat melewati jaringan yang mengabsorbsi dan kadar obat yang diabsorbsi lebih
tinggi (Agoes G., 2000).
• Beberapa definisi mukoadhesif antara lain:
1. Keadaan dimana dua material yang salah satunya bersifat biologi, bersatu dalam
periode waktu yang cukup lama karena adanya gaya antarmuka
2. Terikatnya suatu sistem pembawa obat pada lokasi biologi spesifik, permukaan
biologi dapat berupa jaringan epitel atau mukus yang melapisi permukaan
jaringan
3. Interaksi antar permukaan musin dengan polimer sintetis atau alami
(Gurny et al., 1990; Mortazavi, 2002).
Mekanisme mukoadhesif
1. Tahap kontak
Terjadi antara polimer mukoadhesif dan membran mukosa yang menyebabkan
pengembangan basis film sehingga dapat kontak dengan lapisan gel mukus.
2. Tahap konsolidasi (penggabungan)

Basis mukoadhesif diaktifkan dengan adanya kelembaban yang memungkinkan

molekul mukoadhesif untuk pecah keluar dan menghubungkan ikatan Van der
Waals (Morales dan McConville, 2011).

Keuntungan sediaan mukoadhesif

a. Mudah dalam pemberian dan penghentian
b. Memungkinkan terjadi lokalisasi obat pada rongga mulut untuk periode waktu
yang panjang
 c. Dapat diberikan pada pasien yang tidak sadar
d. Dosis obat dapat diturunkan sehingga memperkecil terjadinya efek samping
e. Alternatif pemberian untuk obat – obat hormon, antiinflamasi, analgesik narkotik,
enzim, dan steroid
Kelemahan Sediaan Mukoadhesif
a. Obat yang dapat mengiritasi mukosa mulut, berasa pahit dan berbau tidak enak
tidak dapat dihantar sistem bukal.
b. Makan dan minum dapat membatasi penghantaran obat.
c. Obat yang tidak stabil pada pH bukal tidak dapat dihantarkan dengan sistem ini.
d. Sekresi air liur terus menerus menyebabkan terjadinya pengenceran obat sehingga
konsentrasinya menjadi kecil.
e. Obat yang mengembang oleh saliva dapat kehilangan efeknya dengan rute bukal.
f. Dapat membentuk struktur permukaan yang licin dan integritas struktur formulasi
dapat tergantung akibat pengembangan dan hidrasi polimer bioadhesif.
g. Area absorbsi yang cukup kecil
Mukoadhesif terhadap Gastrointestinal Tract
• Prinsip penghantaran obat dengan sistem mukoadhesif adalah memperpanjang
waktu tinggal obat pada organ tubuh yang mempunyai lapisan mukosa.
• Sistem mukoadhesif akan dapat meningkatkan kontak yang lebih baik antara sediaan
dengan jaringan tempat terjadinya absorpsi sehingga konsentrasi obat terabsorpsi
lebih banyak dan diharapkan akan terjadi aliran obat yang tinggi melalui jaringan
tersebut.
• GIT (Gastrointestinal tract) merupakan saluran yang menerima makanan dari luar
dan mempersiapkannya untuk diserap oleh tubuh dengan jalan proses pencernaan
(pengunyahan, penelanan dan pencampuran) dengan enzim dan zat cair yang
terbentang mulai dari mulut (oris) sampai anus (syaifuddin,1997).

2. Salah satu sistem penghantaran obat yang dirancang untuk melepaskan obat di
kolon adalah dengan memanfaatkan polimer yang memiliki ikatan silang seperti
azoaromatik yang hanya dapat didegradasi secara enzimatik di kolon. Beri
penjelasan kenapa hanya dapat degradasi kolon!
 Jawab :

Kolon merupakan salah satu organ tubuh yang penting bagi tubuh. Fungsi utama
kolon adalah absorbsi air dan elektrolit dari kimus untuk membentuk feses yang padat
dan penimbunan bahan feses sampai dapat dikeluarkan (Guyton, 2008), kolon
mengubah 1000-2000mL kimus isotonik yang masuk setiap hari dari ileum menjadi
tinja semipadat dengan volume sekitar 200-250mL (Ganong, 2008). Banyak bakteri,
khususnya basil kolon, bahkan terdapat secara normal pada kolon pengabsorpsi.
Bakteri-bakteri ini mampu mencernakan sejumlah kecil selulosa, dengan cara ini
menyediakan beberapa kalori nutrisi tambahan untuk tubuh (Guyton, 2008).

Salah satu strategi untuk menargetkan obat ke kolon adalah dengan menggunakan
polimer atau obat yang terdegradasi oleh mikroflora dalam kolon. Mikroflora yang
hidup dalam kolon inilah yang menghasilkan Azoreductase yang dapat memotong
polimer ikatan silang seperti azo aromatik. Azoreductase adalah flavoenzim yang
dikarakterisasi dalam berbagai prokariot dan eukariot. Bacteri azoreduktase
dihubungkan dengan dua kelas obat yaitu obat azo untuk pengobatan radang usus dan
antibiotik nitrofuran. Azoreduktase pada manusia diketahui memberikan peran penting
dalam metabolisme sejumlah obat kemoterapi kanker yang mengandung quinon.
Pemotongan ikatan reduktif azo ini bertujuan untuk mendonorkan elektron oleh NADH
dan FMN (flavin mononukelotida) sebagai kofaktor. Enzim ini memfasilitasi transpor
elektron untuk proses biokimia meliputi jalur metabolisme. Mediator flavin dipercaya
dapat mendegradasi senyawa azoaromatik untuk penghantaran obat di lokasi tertentu
ke kolon. Contoh prodrugnya yaitu Sulfasalazine, ipsalazin, balsalazine dan olsalazine.

3. Obat quinidine diketahui mengalami first pass metabolism yang cukup signifikan
yang mengakibatkan kadar obat dalam darah kecil. Namun, tenyata setelah
diperiksa kadar obat dalam hati pun kecil. Di mana quinidine mengalami first
pass metabolism?

Jawab:

Menurut jurnal “Intestinal First-Pass Metabolism of CYP3A4 Subtrate” oleh

Matohiro Kato, CYP3A4 ditemukan pada usus kecil dan memiliki fungsi yang sama
seperti dihati. Beberapa substrat CYP3A4 mengakibatkan bioavailabilitas obat yang
rendah dikarenakan first pass metabolism di usus dan quinidine merupakan salah satu
 dari obat tersebut. Sehingga quinidine mengalami first pass metabolism di usus kecil
oleh enzyme CYP3A4

4. Dalam suatu penelitian dibandingkan profil farmakokinetik digoksin dengan

pemberian dosis tunggal digoksin oral dan i.v 1mg sebelum dan setelah pemberian
rifampin (600mg/hari) selama 8 hari. Hasilnya menunjukan kadar digoksin dalam
darah yang diberikan secara oral menurun secara drastis setelah pemberian
rifampin. Perubahan tidak terlalu terlihat pada digoksin yang diberikan secara
i.v. Jelaskan penyebab fenomena tersebut!

Jawab :

 Menurut Badan POM RI , Interkasi obat Digoksi dan obat Rifampisin yaitu:
 Antibakteri : gentamisin, telitromisin dan trimetoprim dapat meningkatkan
konsentrasi plasma digoksin; neomisin menurunkan absorpsi digoksin;
rifampisin dapat menurunkan konsentrasi plasma digoksin ; makrolida
meningkatkan konsentasi plasma digoksin (meningkatkan risiko toksisitas);
rifampisin mempercepat metabolisme digoksin (mengurangi efek)
 Obat digoksin yang diberikan secara oral dipengaruhi absorbsi nya oleh obat
rifampisin, karena ketersediaan beberapa obat itu dibatasi oleh aksi protein transport.
 Transport yang terkarakteristik baik adalah P-glikoprotein.
 Digoksin memiliki transport P-glikoprotein dan sedangkan obat dari rifampisin
dapat menginduksi protein sehingga dapat mengurangi ketersediaan hayati dari
digoksinnya (Stockley,2008)
 Mekanisme umum bersihan digoksin tampaknya melibatkan transport yang
diperantarai oleh P-glikoprotein (goodman gilman,Vol. 2)
 P-glikoprotein (P-gp) berkontribusi terhadap eliminasi digoxin. Terapi rifampin atau
rifampisin secara bersamaan dengan digoksin dapat memengaruhi disposisi digoksin
pada manusia dan menurunkan kadar digoksin dengan menginduksi p-glikoprotein.
P-glikoprotein dalam epitel dinding usus menentukan konsentrasi plasma digoxin
yang diberikan secara oral dan rifampisin bekerja menginduksi ekspresi p-
glikoprotein usus pada manusia.
 Pengobatan rifampisin meningkatkan kadar P-gp usus 3,5 ± 2,1 kali lipat, yang
berhubungan dengan AUC (Area di bawah kurva konsentrasi-waktu obat plasma)
 setelah digoxin yang diberikan secara oral tetapi tidak berpengaruh setelah
pemberian digoxin intravena.
 Pemberian rifampisin secara bersamaan melalui oral ataupun intravena mengurangi
konsentrasi plasma digoksin secara substansial terlebih pada pemberian oral tetapi
pada pada pemberian intravena tingkatnya lebih rendah.
 Mekanisme lainnya, rifampisin dikenal sebagai penginduksi enzim sitokrom P450
(CYP3A4), yang berfungsi untuk metabolisme digoksin, maka dengan pemberian
rifampisin maka akan menginduksi enzim sitokrom P450 (CYP3A4) dan
metabolisme digoksin akan meningkat.

Kesimpulan :

• Perbedaan antara pemberian secara oral dengan i.v dapat dipengaruhi dari proses
farmakokinetiknya yang melibatkan ADME. Pada pemberian oral diperlukan
absorbsi terlebih dahulu sebelum mencapai sistemiknya. bersihan digoksin
tampaknya melibatkan transport yang diperantarai oleh P-glikoprotein (goodman
gilman,Vol. 2)

• Rifampisin menginduksi transproter P-glikoprotein di usus,sehingga terjadi

penurunan kadar plasma digoksin (Buku Ajar Penyakit Dalam.Edisi 4.)

• Rintangan absorbsi terjadi di 3 lingkungan yaitu di Lumen GI, Unstirred water,

dan GI membran.

• Interaksi digoksin rifampisin terjadi hambatan di GI membran, karena digoksin

melewati membran melibatkan transporter P-Glikoprotein dan rifampisin
menginduksi transporter tersebut sehingga menurunkan absorbsi digoksin.

5. Diketahui Jus anggur dapat meningkatkan BA terfenadin. Jelaskan!

Jawab :

Terfenadin merupakan obat antagonis reseptor H1 yang berfungsi sebagai anti

histamin. Obat ini termasuk prodrug dan mengalami metabolisme lintas pertama di hati
untuk aktif. Terfenadin mengalami eliminasi pra-sistemik hampir sempurna yang
dimediasi oleh CYP3A4 biasanya tidak dapat dideteksi dalam plasma. Jus anggur
 diketahui meningkatkan bioavailbilitas obat dengan menghambat CYP3A4 dalam usus
kecil (Edwards et al, 1996; Lown et al, 1997). Pemberian jus anggur bersamaan dengan
terfenadin secara signifikan meningkat konsentrasi terfenadin plasma (bioavailbilitas
meningkat) karena CYP3A4 yang seharusnya memetabolisme terfenadine justru
dihambat.

6. Bagaimana bioavailabilitas ketokonazol bila diberikan 2 jam setelah simetidin

dibandingkan dengan ketokonazol sendiri ?

Jawab :

Absorpsi tablet ketoconazole harus dilarutkan oleh keasaman lambung. Terapi

bersamaan dengan obat-obat yang dapat mengurangi sekresi lambung (seperti
antikolinergik, obat antiparkinsonisme, antasida, simetidin atau ranitidin) akan
menurunkan bioavailabilitas ketokonazol. Ketoconazole sedikit larut dalam air,
penyerapan obat ini tergantung pada keasaman lambung.

Ketika cimetidine diberikan 2 jam sebelum ketoconazole 200 mg, AUC berkurang
lebih banyak dari 60%. Ketika ketoconazole dicampur dalam larutan asam dan
diberikan 2 jam setelah simetidin, AUC atau konsentrasi dalam plasma lebih dari 50%
lebih besar daripada ketika obat itu diberikan sendiri. Bioavailabilitas ketokonazol
ketika diberikan sendiri adalah 76% (drugbank).
7. Danazol memiliki BA yang lebih baik pada saat diberikan bersama makanan
dibandingkan pada saat diberikan dalam kedaan perut kosong. Jelaskan!

Jawab :

Food Effects

Kehadiran makanan pada jalur gastrointestinal dapat merubah biovailabilitas obat

oral melalui perubahan kecepatan dan/ pemanjangan waktu absorpsi, metabolisme
presistemik, dan klirens obat sistemik. Makanan juga dapat menghambat FPE
(perombakan) obat, sehingga bioavailabilitasnya meningkat. Interaksi fisiko kimia
yang dapat terjadi antara obat dan komponen makanan yang spesifik, yaitu perubahan
absorpsi yang disebabkan umumnya karena perubahan antara fase puasa dan fase saat
ada makanan. Perubahan tersebut disebabkan karena :

- Sekresi dari asam lambung, empedu serta cairan pancreas

- Modifikasi pada pola motilitas lambung dan usus
- Perubahan dalam aliran darah visceral dan aliran limpa yang menjadi dampak paling
signifikan terhadap absorpsi

Sekresi cairan empedu

Dengan adanya makanan akan menstimulasi sekresi dari garam empedu. Garam
empedu merupakan surfaktan yang dapat meningkatkan biovailabilitas obat yang sukar
larut dalam air dengan meningkatkan laju disolusi dan/atau kelarutan. Peningkatan laju
disolusi dapat dicapai dengan :

- Pengurangan rintangan energy interfisial antara obat padat dan medium disolusi
- Peningkatan solubilitas melalui solubilisasi miselar

Danazol adalah obat yang sukar larut dalam air. Danazol termasuk obat yang
bersifat merangsang mukosa lambung dan untuk menguranginya harus digunakan pada
waktu d.c atau setelah makan. Danazol dapat diserap 2-4 kali lebih banyak bila
diminum dengan makanan (yang kaya akan lemak) atau susu. Pemakaian bersamaan
dengan waktu makan dapat memperkecil efek metabolisme tahap pertama, makanan
dapat menunda absorbsi dan akan meningkatkan AUC serta konsentrasi dalam serum
hingga 25%, waktu konsentrasi plasma puncak lebih lama dengan begitu
biovailabilitasnya akan lebih baik.
8. Diketahui Kaptopril memiliki jendela absorpsi yang sempit yaitu disaluran
pencernaan bagian atas. Namun pemberian kaptopril bersama makanan malah
menurunkan BA. Padahal adanya makanan dapat meningkatkan waktu
transitnya dilambung. Dengan demikian kaptopril banyak dikembangkan
menjadi sediaan gastroretentif untuk meningkatkan BA dan mengurangi
frekuensi pemberian.tolong jelaskan kasus tersebut!

Jawab :

Kaptopril banyak dikembangkan menjadi sediaan gastroretentif karena

Gastroretentive drug delivery system adalah salah satu jenis sediaan lepas lambat yang
dibuat untuk dapat tinggal dan dapat bertahan di dalam lambung dalam waktu yang
relatif lama, sehingga mampu memperbaiki pengontrolan penghantaran obat yang
memiliki indeks terapeutik sempit dan absorbsinya baik di lambung (Rocca dkk., 2003).
Sediaan lepas lambat memiliki beberapa kelebihan dibandingkan beberapa sediaan
tablet konvensional, kelebihan tersebut antara lain dapat mengurangi frekuensi
pemberian obat, mengurangi efek yang merugikan karena tidak ada fluktuasi kadar obat
di dalam darah, serta durasi efek terapi yang diinginkan lebih panjang. Upaya untuk
meningkatkan waktu tinggal tablet di dalam lambung dapat digunakan beberapa cara
antara lain mucoadhesive, pengapungan, pengendapan, pengembangan atau modifikasi
bentuk tablet yang lain. Kecepatan pelepasan obat dari sistem matriks sangat
bergantung pada jenis dan jumlah matriks yang digunakan. Kombinasi matriks yang
tepat akan mempengaruhi kecepatan pelepasan obat dari sediaannya (Wikarsa &
Valentina, 2011). Captopril sebaiknya dikonsumsi saat lambung kosong, idealnya 1 jam
sebelum atau 2 jam sesudah makan. Obat ini biasanya dianjurkan untuk diminum
sebelum tidur karena dapat memicu pusing pada tahap awal penggunaan.Pastikan ada
jarak waktu yang cukup antara satu dosis dengan dosis berikutnya. Usahakan untuk
mengonsumsi captopril pada jam yang sama setiap hari untuk memaksimalkan
efektifitas obat.
 DAFTAR PUSTAKA

Goodman dan Gilman, 2007, Dasar Farmakologi Terapi, Edisi 10, Vol.2, 48: 1247-
1253, Diterjemahkan oleh Tim Alih Bahasa Sekolah Farmasi ITB, Penerbit Buku
Kedokteran.

Greiner Bernd, et al. 2002. The role of intestinal P-glycoprotein in the interaction of
digoxin and rifampin. American Society for Clinical Investigation. The Journal of
Clinical Investigation. 1999 Jul 15; 104(2): 147–153. Diakses dari laman
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC408477/ pada tanggal 28 Maret
2020.
Hayashi, Joey Y. & Tamanoi, Fuyuhiko. 2017. Peptidomics of Cancer-Derived Enzyme
Products. The Enzymes. Science Direct.

Interkasi obat Digoksi dan obat Rifampisin http://ioni.pom.go.id/ioni/cari/interaksi-

obat?field_obat_1_value=&field_obat_2_value=&page=230 diakses pada tanggal
28 Maret 2020

Matijević, Egon. 2008. Medical Applications of Colloids, Springer Science+Business

Media, New York

Matohiro Kato. 2008. Intesrinal First-Pass Metabolism of CYP3A4 Substrates. Japan:

Drug metab

Misal, Santosh A. & Gawai, Kachu R. 2018. Azoreductase : a key player of xenobiotic
metabolism. Bioresources and Bioprocessing 5:17

Stockley, I.H. (2008). Stockley’s Drug Interaction. Edisi kedelapan. Great Britain:
Pharmaceutical Press.

Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S. Buku Ajar Ilmu Penyakit
Dalam Edisi IV 2006, Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas
Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta

Tjay, Tan Hoan dan Kirana Rahardja, 2015, Obat-Obat Penting Khasiat, Penggunaan
dan Efek-Efek Sampingnya, Edisi Ketujuh, PT. Elex Media Komputindo, Jakarta