Protein virus dan Fungsinya

Protein struktural

Muntah

Gen gag menimbulkan 55-kilodalton (kD) protein Gag prekursor, juga disebut p55, yang
dinyatakan dari mRNA virus unspliced. Selama penerjemahan, ujung N dari p55 adalah
myristoylated, (3) Memicu hubungannya dengan aspek sitoplasma membran sel. Membran-
terkait Gag poliprotein merekrut dua salinan dari RNA genom virus bersama dengan protein
virus dan sel lainnya yang memicu tunas dari partikel virus dari permukaan sel yang terinfeksi.
Setelah tunas, p55 dibelah oleh protease virally dikodekan (4) (Produk dari gen pol) selama
proses pematangan virus ke dalam empat protein yang lebih kecil yang ditunjuk MA (matriks
[p17]), CA (kapsid [p24]), NC (nukleokapsid [p9]), dan p6. (4)

MA polipeptida berasal dari N-terminal, myristoylated akhir p55. molekul yang paling MA tetap
melekat pada permukaan bagian dalam bilayer virion lipid, menstabilkan partikel. Sebuah subset
dari MA direkrut dalam lapisan yang lebih dalam dari virion di mana ia menjadi bagian dari
kompleks yang mengawal DNA virus ke inti. (5) Molekul MA ini memfasilitasi transportasi
nuklir genom virus karena sinyal karyophilic di MA diakui oleh mesin impor nuklir seluler.
Fenomena ini memungkinkan HIV menginfeksi membelah sel, properti yang tidak biasa untuk
sebuah retrovirus. (6)

P24 (CA) protein membentuk inti berbentuk kerucut dari partikel virus. Cyclophilin A telah
ditunjukkan untuk berinteraksi dengan wilayah p24 dari p55 menyebabkan penggabungan
menjadi partikel HIV. (7,8) Interaksi antara Gag dan cyclophilin A penting karena gangguan
interaksi ini dengan siklosporin A menghambat replikasi virus. (9)

Wilayah NC dari Gag bertanggung jawab secara khusus mengakui apa yang disebut kemasan
sinyal dari HIV. (10) Sinyal kemasan terdiri dari empat batang struktur lingkaran yang terletak di
dekat ujung 5' dari RNA virus, dan cukup untuk memediasi penggabungan RNA heterolog dalam
HIV-1 virion. (11) NC mengikat sinyal kemasan melalui interaksi yang dimediasi oleh dua motif
seng-jari. NC juga memfasilitasi transkripsi terbalik. (12)

The p6 wilayah polipeptida menengahi interaksi antara p55 Gag dan aksesori protein Vpr, yang
mengarah ke penggabungan Vpr ke perakitan virion. (13) Wilayah p6 juga mengandung apa
yang disebut domain akhir yang diperlukan untuk rilis efisien tunas virion dari sel yang
terinfeksi.

Gag-Pol Prekursor

Protease virus (Pro), integrase (IN), RNase H, dan reverse transcriptase (RT) selalu diungkapkan
dalam konteks protein fusi Gag-Pol. (14) Gag-Pol Prekursor (p160) yang dihasilkan oleh
peristiwa bingkai pergeseran ribosom, yang dipicu oleh cis-acting motif RNA tertentu (15)
(Urutan heptanucleotide diikuti oleh loop batang pendek di wilayah distal dari RNA Gag).
Ketika ribosom menemukan motif ini, mereka bergeser sekitar 5% dari waktu ke pol reading
frame tanpa mengganggu terjemahan. Frekuensi frameshifting ribosom menjelaskan mengapa
Gag dan Gag-Pol prekursor yang dihasilkan pada rasio sekitar 20: 1.

Selama pematangan virus, membelah protease virally dikodekan Pol polipeptida jauh dari Gag
dan mencerna lebih lanjut untuk memisahkan protease (p10), RT (p50), RNase H (p15), dan
integrase (p31) kegiatan. perpecahan ini tidak semua terjadi secara efisien, misalnya, sekitar 50%
dari protein RT tetap terkait dengan RNase H sebagai polipeptida tunggal (p65).

Pro

HIV-1 protease adalah protease aspartil (16) Yang bertindak sebagai dimer. aktivitas protease
diperlukan untuk pembelahan Gag dan Gag-Pol prekursor poliprotein selama virion pematangan
seperti yang dijelaskan sebelumnya. Struktur tiga dimensi dari protease dimer telah ditentukan.
(17,18) Pengetahuan tentang struktur ini telah menyebabkan kelas obat diarahkan menghambat
fungsi protease HIV. Senyawa antiviral telah sangat meningkat pengobatan untuk orang yang
terinfeksi HIV.

RT

Gen pol mengkodekan reverse transcriptase. Pol memiliki RNA-dependent dan kegiatan
polimerase DNA-dependent. Selama proses transkripsi terbalik, polimerase membuat salinan
DNA untai ganda dari dimer dari untai tunggal genom RNA hadir dalam virion. RNase H
menghapus template RNA asli dari untai DNA pertama, yang memungkinkan sintesis untai
komplementer DNA. DNA virus dapat sepenuhnya disintesis dalam waktu 6 jam setelah virus
masuk, meskipun DNA mungkin tetap tidak terintegrasi untuk waktu lama. (19) Banyak cis-
acting elemen dalam RNA virus diperlukan untuk generasi DNA virus. Sebagai contoh, elemen
TAR, RNA kecil struktur stem-lingkaran yang terletak di ujung 5' dari RNA virus dan
mengandung tempat pengikatan Tat, diperlukan untuk inisiasi transkripsi terbalik. (20) Spesies
fungsional dominan dari polymerase adalah heterodimer dari p65 dan p50. Semua produk gen
pol dapat ditemukan dalam kapsid bebas HIV-1 virion. Karena polimerase tidak mengandung
aktivitas bukti-membaca, replikasi adalah rawan kesalahan dan memperkenalkan beberapa
mutasi titik dalam setiap salinan baru dari genom virus. Struktur kristal dari HIV-1 RT telah
ditentukan. (21)

Integrase (Dalam)

IN protein menengahi penyisipan DNA provirus HIV ke dalam DNA genom dari sel yang
terinfeksi. Proses ini dimediasi oleh tiga fungsi yang berbeda dari DI. (22) Pertama, kegiatan
exonuclease trims dua nukleotida dari masing-masing 3' akhir duplex DNA linear virus.
Kemudian, double-stranded endonuklease aktivitas memotong DNA tuan rumah di lokasi
integrasi. Akhirnya, kegiatan ligase menghasilkan ikatan kovalen tunggal pada setiap akhir dari
DNA provirus. Hal ini diyakini bahwa enzim selular kemudian memperbaiki situs integrasi.
Tidak ada sumber energi eksogen, seperti ATP, diperlukan untuk reaksi ini. Aksesibilitas dari
DNA kromosom dalam kromatin, bukan urutan DNA spesifik, tampaknya mempengaruhi pilihan
situs integrasi. (23) Tempat dari uji puntir DNA dalam kromatin demikian "hot-spot" untuk
integrasi, setidaknya in vitro. (24) Hal ini dimungkinkan untuk mempromosikan integrasi di
dalam wilayah DNA tertentu dengan menggabungkan integrase DNA mengikat protein urutan
spesifik. (25) Integrasi Preferential ke daerah terbuka, transcriptionally aktif, kromatin dapat
memfasilitasi ekspresi provirus tersebut. gen virus tidak efisien diungkapkan dari DNA provirus
tidak terintegrasi. (26)

env

160 kD Env (gp160) dinyatakan dari mRNA tunggal disambung. Pertama disintesis di retikulum
endoplasma, Env bermigrasi melalui kompleks Golgi di mana ia mengalami glikosilasi dengan
penambahan 25 sampai 30 N-linked rantai samping karbohidrat kompleks yang ditambahkan
pada residu asparagin. Env glikosilasi diperlukan untuk infektivitas. (27) Sebuah seluler protease
memecah gp160 untuk menghasilkan gp41 dan gp120. The moeity gp41 berisi domain
transmembran dari Env, sementara gp120 terletak pada permukaan sel yang terinfeksi dan dari
virion melalui interaksi nonkovalen dengan gp41. Env ada sebagai trimer pada permukaan sel
yang terinfeksi dan virion. (28)

Interaksi antara HIV dan reseptor virion, CD4, dimediasi melalui domain spesifik gp120. (29)
Struktur gp120 baru-baru ini ditentukan. (30) The gp120 moeity memiliki sembilan sangat kekal
intrachain ikatan disulfida. Juga hadir dalam gp120 lima daerah hypervariable, ditunjuk V1
melalui V5, yang amino acid urutan dapat sangat bervariasi antara HIV-1 isolat. Salah satu
wilayah seperti, disebut loop V3, tidak terlibat dalam CD4 mengikat, tetapi lebih merupakan
penentu penting dari tropisme preferensial HIV-1 baik untuk T baris sel limfoid atau makrofag
primer. (31) Urutan dalam loop V3 berinteraksi dengan HIV co-reseptor CXCR4 dan CCR5,
yang termasuk ke dalam keluarga reseptor kemokin dan sebagian menentukan kerentanan jenis
sel strain virus yang diberikan. (32,33) V3 loop juga target utama untuk menetralisir antibodi
yang menghalangi HIV-1 infektivitas. (34) The gp120 moeity juga berinteraksi dengan protein
DC-SIGN yang diekspresikan pada permukaan sel sel dendritik. Interaksi dengan DC-SIGN
meningkatkan efisiensi infeksi sel positif T CD4. (35) Lebih lanjut, diyakini bahwa DC-SIGN
dapat memfasilitasi transmisi mukosa dengan mengangkut HIV ke jaringan limfoid. Moieti gp41
berisi domain fusogenik N-terminal yang memediasi fusi membran virus dan sel, sehingga
memungkinkan pengiriman virion komponen bagian dalam ke dalam sitoplasma sel yang baru
terinfeksi. (36) Sebuah kelas baru terapi antiviral, yang mencegah fusi membran, menunjukkan
janji dalam uji klinis.

Protein peraturan

merenda

Tat adalah transaktivator transkripsi yang penting untuk HIV-1 replikasi. (37) 72 dan 101 bentuk
panjang asam amino dari Tat dinyatakan oleh mRNA awal sepenuhnya disambung atau akhir
tidak lengkap disambung mRNA HIV, masing-masing. Kedua bentuk berfungsi sebagai aktivator
transkripsi dan ditemukan dalam inti dan nukleolus dari sel yang terinfeksi. Tat adalah RNA
protein yang mengikat, tidak seperti faktor transkripsi konvensional yang berinteraksi dengan
DNA. (38,39) Tat mengikat struktur loop pendek-batang, dikenal sebagai elemen respon
transactivation (TAR), yang terletak di 5' terminus dari HIV RNA. Tat mengikat terjadi
bersamaan dengan protein seluler yang berkontribusi terhadap efek tat. Pengikatan Tat ke TAR
mengaktifkan transkripsi dari LTR HIV minimal 1000 kali lipat.

Mekanisme fungsi Tat baru-baru ini dijelaskan. Tat bertindak terutama untuk mempromosikan
tahap elongasi dari HIV-1 transkripsi, sehingga transkrip full-length dapat diproduksi. (40,41)
Dengan tidak adanya ekspresi Tat, HIV menghasilkan terutama singkat (> 100 nukleotida)
transkrip. Stimulasi polymerase perpanjangan dilakukan dengan perekrutan kinase serin yang
memfosforilasi domain carboxylterminal (CTD) dari RNA polimerase II. kinase ini, yang
dikenal sebagai CDK9, merupakan bagian dari kompleks yang mengikat langsung ke Tat. (42)
Fungsi Tat memerlukan co-faktor seluler, yang dikenal sebagai Cyclin T, yang memfasilitasi
pengakuan wilayah TAR lingkaran dengan kompleks Cyclin T-Tat. (43) The ambilan Tat
dilepaskan oleh sel yang terinfeksi telah diamati, (41) Meskipun dampak dari fenomena ini pada
patogenesis tidak diketahui. Tat telah ditunjukkan untuk mengaktifkan ekspresi dari sejumlah
gen seluler termasuk tumor necrosis factor beta (44) Dan mengubah faktor pertumbuhan beta,
(45) Dan untuk downregulate ekspresi gen selular lainnya termasuk bcl-2 (46) Dan kemokin
yang, MIP-1 alpha. (47)

Putaran

Rev adalah urutan spesifik RNA binding protein 13-kD. (48) Diproduksi dari mRNA
sepenuhnya disambung, Rev bertindak untuk mendorong transisi dari awal hingga tahap akhir
dari ekspresi gen HIV. (49) Rev, yang dikodekan oleh dua ekson, terakumulasi dalam inti dan
nukleolus dari sel yang terinfeksi. Rev mengikat ke wilayah 240-dasar struktur sekunder RNA
kompleks, yang disebut elemen respon Rev (RRE), yang terletak di dalam intron kedua HIV.
(50) Rev mengikat "gelembung" dalam helix RNA untai ganda yang mengandung non Watson-
Crick-GG basepair. (51) Struktur ini, yang dikenal sebagai Rev afinitas tinggi situs pengikatan,
terletak di daerah yang RRE dikenal sebagai batang lingkaran 2.

Pengikatan Rev ke RRE memfasilitasi ekspor RNA virus unspliced dan tidak lengkap disambung
dari inti ke sitoplasma. Biasanya, RNA yang mengandung intron (yaitu, unspliced atau tidak
lengkap disambung RNA) dipertahankan dalam nukleus. Tingginya kadar ekspresi Rev dapat
menyebabkan ekspor begitu banyak intron yang mengandung RNA virus yang jumlah RNA
tersedia untuk penyambungan lengkap menurun, yang, pada gilirannya, mengurangi tingkat
ekspresi Rev. Oleh karena itu, kemampuan ini Rev untuk menurunkan tingkat splicing RNA
virus menghasilkan umpan balik negatif dimana tingkat ekspresi Rev diatur secara ketat. (52)

Rev telah terbukti mengandung setidaknya tiga domain fungsional. (53) Sebuah RNA-kaya
arginin mengikat menengahi interaksi dengan RRE. Sebuah domain multimerization diperlukan
untuk Rev ke fungsi. (54) Rev diyakini eksis sebagai homo-tetramer dalam larutan. (55) Rev
juga mengandung domain efektor, yang merupakan spesifik sinyal ekspor nuklir (NES). (56,57)
Ekspor RNA virus oleh Rev adalah melalui jalur biasanya digunakan oleh RNA kecil nuklir
(snRNAs) dan RNA 5s ribosom daripada jalur normal untuk mRNA seluler. (57) Why Ekspor
dimediasi melalui interaksi dengan reseptor NES dikenal sebagai CRM1. NES mutan dari Rev
yang dominan negatif. (53) Penghambatan disebabkan oleh pembentukan multimers non-
fungsional antara SPN-mutan dan monomer jenis Rev liar. (58) Why mutlak diperlukan untuk
replikasi HIV-1: provirus yang kekurangan fungsi Rev adalah transcriptionally aktif tetapi tidak
mengungkapkan gen akhir virus dan dengan demikian tidak menghasilkan virion.

aksesori Protein

Selain gag, pol, dan gen env yang terkandung dalam semua retrovirus, dan tat dan rev gen
pengatur, HIV-1 berisi empat gen tambahan: nef, vif, vpr dan vpu, encoding yang disebut protein
aksesori. HIV-2 tidak mengandung vpu, melainkan pelabuhan gen lain, VPX. Protein aksesori
tidak benar-benar diperlukan untuk replikasi virus dalam semua sistem in vitro, namun
merupakan faktor virulensi penting dalam vivo. Nef dinyatakan dari mRNA multiply disambung
dan karena itu Rev independen. Sebaliknya, Vpr, Vpu, dan VIF adalah produk dari tidak lengkap
disambung mRNA, dan dengan demikian dinyatakan hanya selama akhir, fase Rev-dependent
infeksi dari mRNA tunggal disambung. Sebagian besar protein aksesori kecil HIV memiliki
beberapa fungsi seperti yang dijelaskan di bawah ini.

Nef

Nef (singkatan dari faktor negatif) adalah 27-kD myristoylated protein yang dikodekan oleh
ekson tunggal yang meluas ke 3' LTR. Nef, gen awal HIV, adalah protein virus pertama yang
terakumulasi untuk tingkat terdeteksi dalam sel berikut infeksi HIV-1. (49) Namanya adalah
konsekuensi dari laporan awal mengklaim bahwa Nef down-diatur aktivitas transkripsi dari HIV-
1 LTR. Hal ini tidak lagi percaya, bagaimanapun, bahwa Nef memiliki efek langsung pada
ekspresi gen HIV. Nef telah terbukti memiliki beberapa kegiatan, termasuk downregulation dari
ekspresi permukaan sel CD4, yang gangguan dari aktivasi sel T, dan stimulasi infektivitas HIV.

Nef bertindak pasca-translationally untuk mengurangi ekspresi permukaan sel CD4, reseptor
utama untuk HIV. (59) Nef meningkatkan tingkat CD4 endositosis dan degradasi lisosomal. (60)
Ekor sitoplasma dari CD4, dan khususnya urutan dileucine berulang yang terkandung di wilayah
proksimal membran, adalah kunci untuk efek Nef pada CD4. (60) CD4 downregulation
tampaknya menguntungkan untuk produksi virus karena kelebihan CD4 pada permukaan sel
telah ditemukan untuk menghambat Env penggabungan dan virion pemula. (61,62) Nef juga
down-mengatur ekspresi permukaan sel dari Kelas I MHC, meskipun untuk tingkat yang lebih
rendah. (63) The downregulation Kelas I MHC menurunkan efisiensi pembunuhan sel yang
terinfeksi HIV oleh sel T sitotoksik.

Nef perturbs aktivasi sel T. Studi di garis sel Jurkat T menunjukkan bahwa ekspresi Nef
memiliki efek negatif pada induksi faktor transkripsi NF-kappa B dan IL-2 ekspresi. (64)
Sebaliknya, hasil yang diperoleh pada tikus transgenik Nef mengungkapkan bahwa Nef
menyebabkan peningkatan sel sinyal T. (65) Ekspresi molekul chimeric CD8-Nef dalam sel
Jurkat memiliki baik dampak positif atau negatif tergantung pada lokalisasi seluler molekul Nef
hybrid. (66) Ketika protein CD8-Nef terakumulasi dalam sitoplasma, ada blok di signaling yang
normal melalui reseptor sel T. Ketika chimera CD8-Nef diungkapkan pada tingkat tinggi pada
permukaan sel, namun, aktivasi spontan diikuti oleh apoptosis terdeteksi. Bersama-sama,
pengamatan ini menunjukkan bahwa Nef dapat memberi efek pleiomorphic pada aktivasi sel T
tergantung pada konteks ekspresi. Konsisten dengan model ini, Nef telah ditemukan untuk
mengasosiasikan dengan beberapa kinase seluler yang berbeda yang hadir dalam limfosit T
helper.

Nef juga merangsang infektivitas virion HIV. (67) HIV-1 partikel yang dihasilkan di hadapan
Nef bisa sampai sepuluh kali lebih menular dibandingkan virion diproduksi dalam ketiadaan Nef.
Nef dikemas ke dalam virion, di mana ia dibelah oleh protease virus selama virion pematangan.
(68) Pentingnya acara ini, bagaimanapun, tidak jelas. Virion diproduksi dengan tidak adanya Nef
kurang efisien untuk sintesis DNA provirus, meskipun Nef tidak muncul untuk mempengaruhi
secara langsung proses transkripsi terbalik. (69) The downregulation dari CD4 dan efek pada
virion infektivitas oleh Nef secara genetik berbeda seperti yang ditunjukkan oleh mutasi tertentu
yang hanya mempengaruhi satu dari dua kegiatan ini. (70)

Ada bukti genetik yang meyakinkan bahwa protein Nef dari simian immunodeficiency virus
mutlak diperlukan untuk pertumbuhan tinggi titer dan pengembangan khas penyakit pada hewan
dewasa. (71) Hal ini dimungkinkan, namun, untuk mutan Nef-cacat dari SIV untuk
menyebabkan penyakit pada hewan yang baru lahir. (72) Selanjutnya, virion Nef-cacat yang
menyebabkan penyakit AIDS seperti pada hewan yang terinfeksi meskipun onset tertunda. (73)

vpr

The Vpr protein dimasukkan ke dalam partikel virus. Sekitar 100 salinan Vpr yang terkait
dengan setiap virion. (74) Pendirian Vpr ke virion dimediasi melalui interaksi tertentu dengan
wilayah karboksil-terminal dari p55 Gag, (19) Yang sesuai dengan p6 di protein proteolitik
diproses.

Vpr berperan dalam kemampuan HIV untuk menginfeksi membelah sel dengan memfasilitasi
lokalisasi nuklir kompleks Preintegration (PIC). (75) Vpr hadir dalam PIC. Namun, bukan
penarikan tambahan sinyal lokalisasi nuklir untuk PIC, Vpr dapat bertindak sebagai faktor
transportasi nucleocytoplasmic dengan langsung tethering genom virus ke pori nuklir. Konsisten
dengan model ini, Vpr dinyatakan dalam sel ditemukan berasosiasi dengan pori nuklir dan dapat
biokimia ditunjukkan untuk mengikat komponen dari kompleks pori nuklir. (76) Vpr juga dapat
memblokir pembelahan sel. (77) Sel mengekspresikan Vpr menumpuk di fase G2 dari siklus sel.
(78) Ekspresi Vpr telah terbukti untuk mencegah aktivasi p34cdc2 / cyclin B kompleks, yang
merupakan regulator dari siklus sel penting untuk masuk ke mitosis. (79,80) Dengan demikian,
ekspresi mutan konstitutif aktif p34cdc2 mencegah akumulasi Vpr-diinduksi sel di fase G2 dari
siklus sel.

Vpr juga telah ditunjukkan untuk berinteraksi dengan protein seluler urasil-DNA glikosilase
(UNG). (81) Konsekuensi biologis fenomena ini telah belum ditentukan. enzim lain yang terlibat
dengan modifikasi deoxyuracil (dUTP), deoxyuracil fosfatase (dUTPase), dinyatakan oleh dua
lentivirus yang tidak mengandung gen vpr: kuda menular virus anemia dan kucing
immunodeficiency virus. Hal ini diyakini bahwa dUTPase yang menghabiskannya dUTP dalam
sel sehingga mencegah konsekuensi buruk dari dUTP penggabungan ke DNA virus. (82)

Vpu

16-kD Vpu polipeptida adalah phosphoprotein membran integral yang terutama terlokalisasi
dalam membran internal sel. (83) Vpu dinyatakan dari mRNA yang juga mengkodekan env. Vpu
diterjemahkan dari mRNA ini pada tingkat sepuluh kali lipat lebih rendah dari Env karena Vpu
inisiasi terjemahan kodon tidak efisien. (84) Dua fungsi dari Vpu, turun-modulasi CD4 dan
peningkatan rilis virion, bisa genetik dipisahkan. (85)

Dalam sel yang terinfeksi HIV, kompleks membentuk antara reseptor virus, CD4, dan protein
envelope virus dalam retikulum endoplasma menyebabkan perangkap dari kedua protein untuk
dalam kompartemen ini. Pembentukan intraseluler kompleks Env-CD4 sehingga mengganggu
perakitan virion. Vpu membebaskan amplop virus dengan memicu degradasi ubiquitin-dimediasi
molekul CD4 kompleks dengan Env. (86)

Vpu juga meningkatkan pelepasan HIV dari permukaan sel yang terinfeksi. Dengan tidak adanya
Vpu, sejumlah besar virion dapat dilihat menempel pada permukaan sel yang terinfeksi. (87)

vif

Vif adalah polipeptida 23-kD yang sangat penting untuk replikasi HIV di limfosit darah perifer,
makrofag, dan garis sel tertentu. (88) Dalam kebanyakan baris sel, VIF tidak diperlukan,
menunjukkan bahwa sel-sel ini dapat mengekspresikan protein yang dapat melengkapi fungsi
VIF. baris sel ini disebut permisif untuk VIF mutan HIV. Virion yang dihasilkan dalam sel
permisif dapat menginfeksi sel-sel nonpermissive tetapi virus kemudian dihasilkan tidak
menular.

studi komplementasi menunjukkan bahwa adalah mungkin untuk mengembalikan infektivitas

mutan HIV VIF oleh ekspresi VIF di sel produser tetapi tidak dalam sel target. (89) Hasil ini
menunjukkan bahwa VIF harus hadir selama perakitan virion. Vif dimasukkan ke dalam virion
HIV. (90) Fenomena ini, bagaimanapun, mungkin tidak spesifik karena VIF juga dimasukkan ke
dalam retrovirus heterolog seperti virus murine leukemia. (91) Studi memproduksi HIV dari
heterokarion dihasilkan oleh fusi sel permisif dan non-permisif mengungkapkan bahwa sel-sel
non-permisif mengandung faktor antivirus alami yang diatasi dengan VIF. (92) Dukungan lebih
lanjut untuk model yang VIF adalah menangkal faktor selular antivirus berasal dari pengamatan
bahwa VIF protein dari lentivirus yang berbeda spesies tertentu. (93) Sebagai contoh, HIV VIF
dapat memodulasi infektivitas HIV-2 dan SIV dalam sel manusia sementara SIV VIF protein
tidak berfungsi dalam sel manusia. Pengamatan ini menunjukkan bahwa faktor selular, daripada
komponen virus, merupakan target aksi VIF. strain HIV vif-cacat bisa masuk sel tetapi tidak
dapat secara efisien mensintesis DNA provirus. (89) Tidak jelas apakah cacat VIF
mempengaruhi transkripsi terbalik per se, Uncoating virus, atau stabilitas keseluruhan kompleks
nukleoprotein virus. virion mutan vif telah benar dikemas core nukleoprotein seperti
diungkapkan oleh mikroskopis elektron analisis. (94)

Peraturan HIV Gene Expression

Regulasi ekspresi gen HIV dilakukan dengan kombinasi dari kedua faktor seluler dan virus. ekspresi
gen HIV diatur baik di transkripsi dan tingkat pasca-transkripsi. Gen HIV dapat dibagi ke dalam gen
awal dan gen-an. (68,69) Gen awal, tat, rev, dan nef, dinyatakan dalam cara Rev-independen. MRNA
yang mengkode akhir gen, gag, pol, env, vpr, vpu, dan vif membutuhkan Rev agar cytoplasmically
lokal dan dinyatakan.

Transkripsi provirus Genome

transkripsi HIV dimediasi oleh promotor tunggal di 5' LTR. Ekspresi dari 5' LTR menghasilkan
transkrip primer 9-kb yang memiliki potensi untuk mengkodekan semua sembilan gen HIV.
Transkrip primer kira-kira 600 basis lebih pendek dari provirus tersebut. Transkrip primer dapat
disambung menjadi satu dari lebih dari 30 spesies mRNA (95) Atau dikemas tanpa modifikasi
lebih lanjut menjadi partikel virion (untuk melayani sebagai RNA genom virus).

The ltrs terdiri dari tiga subregion ditunjuk U3, R, dan U5. (96) Daerah ini diberi nama karena
lokasi mereka dalam transkrip primer HIV. Wilayah U3 (untuk unik 3' urutan) adalah sekitar
450-pasangan basa (bp) panjang dan terletak di ujung 5' dari masing-masing LTR. Wilayah U3
mengandung sebagian besar unsur DNA cis-acting, yang merupakan situs mengikat faktor
transkripsi seluler. Wilayah tengah masing-masing LTR berisi R 100-bp (untuk diulang urutan)
wilayah. Transkripsi dimulai di dasar pertama dari wilayah R dan polyadenylation terjadi segera
setelah dasar terakhir dari R. Wilayah U5 (untuk yang unik 5' urutan) adalah 180-bp panjang dan
berisi Tat mengikat situs dan urutan kemasan HIV. 3' akhir U5 didefinisikan oleh lokasi situs
mengikat lysyl tRNA. The lysyl tRNA bertindak sebagai primer untuk transkripsi terbalik.

Peraturan Transkripsi

The LTR HIV mengandung DNA situs mengikat untuk beberapa faktor transkripsi seluler. Kunci
di antara DNA situs yang diperlukan untuk aktivasi transkripsi provirus HIV mengikat orang-
orang untuk keluarga NF-kappa B faktor transkripsi. (97) Dua situs NF-kappa B yang berdekatan
yang hadir di wilayah U3 dari HIV-1 LTR. NF-kappa B protein memungkinkan virus untuk
menjadi responsif terhadap keadaan aktivasi sel T yang terinfeksi. Stimulasi reseptor sel T (TCR)
menyebabkan bentuk tidak aktif dari NF-kappa B, terlokalisasi dalam sitoplasma, akan
translokasi ke nukleus di mana ia menginduksi ekspresi dari serangkaian gen aktivasi spesifik sel
T. NF-kappa B dan aktivasi berikutnya dari transkripsi HIV juga dapat diinduksi oleh alpha
faktor sitokin tumor necrosis (TNF alpha) (98) Dan interleukin-1 (IL-1). (99) The LTR HIV juga
berisi situs mengikat untuk transkripsi konstitutif faktor SP-1, Let, dan Ets, bersama dengan situs
mengikat untuk transkripsi diinduksi faktor NF-AT dan AP-1. (100.101) Lef dan NF-Pada
merupakan faktor-faktor tertentu T sel. SP-1 mengikat situs penting untuk fungsi promotor HIV.

Aktivasi awal dari LTR HIV merupakan konsekuensi dari faktor transkripsi seluler diinduksi dan
konstitutif. Aktivasi LTR oleh faktor transkripsi seluler terutama mengarah ke generasi transkrip
singkat. (40) Ini transkrip pendek disebabkan sebagian oleh unsur terletak hanya hilir dari lokasi
inisiasi transkripsi, yang dikenal sebagai inducer transkrip singkat (IST). (102) Beberapa
transkrip lengkap, namun, yang dihasilkan dan memungkinkan produksi protein Tat. The Tat
protein kemudian berinteraksi dengan elemen TAR untuk lebih meningkatkan tingkat transkripsi
RNA virus. The Tat protein dengan demikian memainkan peran kunci dalam aktivasi dan
pemeliharaan tingkat tinggi transkripsi dari DNA provirus.

mRNA Penyambungan dan Lokalisasi Seluler

Primer HIV-1 transkrip berisi beberapa donor sambatan (situs sambatan dan akseptor sambatan
(3' 5' ) situs sambatan), yang dapat diproses untuk menghasilkan lebih dari 30 mRNA alternatif.
(95) Banyak dari mRNA yang polisistronik; yaitu, mereka mengandung kerangka pembacaan
terbuka lebih dari satu protein. MRNA polisistronik biasanya mengekspresikan produk gen
tunggal. Terbuka pilihan reading frame diatur oleh efisiensi dari kodon inisiasi dan kedekatan
inisiasi kodon ke ujung 5' dari mRNA. (103) HIV-1 mRNA jatuh ke dalam tiga kelas ukuran
(lihatGambar 1):

1. RNA Unspliced. Transkrip primer 9-kb unspliced dapat dinyatakan untuk menghasilkan
Gag dan Gag-Pol prekursor protein atau dikemas ke dalam virion untuk melayani sebagai
RNA genom.
2. Tidak lengkap disambung RNA. mRNA ini menggunakan situs sambatan donor terletak
terdekat ujung 5' dari HIV RNA genom dalam kombinasi dengan salah satu akseptor
sambatan terletak di wilayah tengah virus. RNA ini berpotensi dapat mengekspresikan
Env, VIF, Vpu, Vpr, dan bentuk single-ekson dari Tat. Ini mRNA heterogen adalah 4
sampai 5-kb panjang dan mempertahankan intron kedua HIV.
3. Sepenuhnya disambung RNA. mRNA ini telah disambung keluar baik intron dari HIV
dan memiliki potensi untuk mengekspresikan Rev, Nef, dan bentuk dua ekson dari Tat.
Ini mRNA heterogen tidak memerlukan ekspresi protein Rev.

Biasanya, RNA intron yang mengandung harus benar-benar disambung sebelum mereka dapat
keluar inti. Peraturan ini sangat penting karena mencegah penjabaran urutan intronic terkandung
dalam mRNA sebagian disambung. The Rev protein mengikat RNA virus yang mempertahankan
intron urutan, dan mengarahkan ekspor mereka dari inti. ekspor ini memungkinkan RNA virus
yang tidak konvensional untuk memotong normal "check point" RNA splicing. MRNA virus
sepenuhnya disambung keluar inti dengan menggunakan jalur ekspor diikuti oleh mayoritas
mRNA seluler. tingkat ambang Rev diperlukan untuk mengekspor intron yang mengandung
mRNA HIV, menjelaskan mengapa mereka menyandikan virus produk gen terlambat.
Sebaliknya, protein yang dikodekan oleh mRNA sepenuhnya disambung, Nef, Tat, dan Rev,
dapat diproduksi segera, dan dengan demikian awal produk gen virus.