Hormon Seks dan Penuaan Psikologis yang Sehat pada Wanita

Selain peran kunci mereka dalam reproduksi, estrogen memiliki efek di beberapa organ dalam
tubuh, seperti yang dikonfirmasi oleh identifikasi reseptor estrogen (ER) di banyak jaringan. Bukti
eksperimental telah menunjukkan bahwa estrogen memiliki dampak yang signifikan pada sistem saraf
pusat (SSP), dan pertanyaan kuncinya adalah sejauh mana penurunan kadar estrogen dalam darah
yang terjadi dengan bertambahnya usia, terutama sekitar dan setelah menopause, berdampak tentang
fungsi kognitif dan kesehatan psikologis wanita, khususnya tentang suasana hati. Ulasan ini akan
mempertimbangkan efek langsung dari perubahan menopause pada estrogen pada otak, termasuk
fungsi kognitif dan suasana hati. Jalur sekunder di mana faktor kesehatan yang dipengaruhi oleh
perubahan estrogen dapat berinteraksi dengan fungsi SSP, seperti faktor kardiovaskular, akan ditinjau
sejauh juga berdampak pada fungsi kognitif. Akhirnya, karena penurunan estrogen dapat
menyebabkan perubahan pada SSP, ada minat untuk mengklarifikasi apakah terapi hormon dapat
memberikan keseimbangan yang menguntungkan dan dampak terapi hormon pada kognisi juga akan
dipertimbangkan.

pengantar

Makalah ini membahas bukti tentang hubungan antara perubahan yang terkait dengan penurunan
hormon seks pada wanita, terkait dengan menopause dan dampak psikologis, dengan fokus pada
perubahan kognitif dan mood. Dimulai dengan efek kognitif, kami memeriksa bukti efek langsung
estrogen yang bersirkulasi pada sistem saraf, dalam kombinasi dengan efek hormon dan faktor lain
yang mungkin berubah pada saat yang sama atau dipengaruhi oleh perubahan estrogen, seperti
pelepasan gonadotropin. hormon (GnRH) dan faktor pertumbuhan seperti insulin (IGF). Kami
kemudian memeriksa bukti klinis dari berbagai metodologi untuk menyelidiki hubungan tahap
menopause, hormon yang bersirkulasi dan terapi hormonal dengan perubahan kognitif, dan risiko
demensia. Ini diikuti dengan diskusi serupa tentang bukti dampak hormonal pada depresi dan
kecemasan. Kami menyelesaikan dengan pemeriksaan efek kardiovaskular yang berfokus pada
dampak penyakit kardiovaskular pada kognisi, mengeksplorasi kemungkinan bahwa dampak hormon
seks pada kognisi, dalam beberapa kasus, dimediasi oleh efek pada suasana hati dan kesehatan
kardiovaskular.

Fungsi Menopause dan Kognitif

Studi ilmu saraf telah memberikan bukti bahwa estrogen mempengaruhi aspek biokimia otak dan
morfologi yang diketahui penting untuk fungsi kognitif (Sherwin, 1997). Namun, sementara bukti ini
cukup didukung dengan baik dalam model eksperimental, hubungan dengan fungsi saraf pada
manusia lebih sulit ditentukan karena bukti yang tidak konsisten tentang efek pengurangan estrogen
pada ukuran perhatian, konsentrasi, atau memori dalam studi klinis (Schmidt). et al., 2013). Jadi, satu
masalah yang menarik adalah pengaruh penipisan estrogen pada kognisi selama dan setelah
menopause dan, jika dikonfirmasi, mekanisme yang melaluinya hal itu terjadi. Oleh karena itu,
hubungan potensial perubahan hormonal menopause dengan fungsi otak dapat didekati dengan dua
cara: secara langsung, yaitu, efek pada sel saraf dan sistem, dan secara tidak langsung, yaitu, efek
perubahan hormonal pada fungsi yang dibuktikan, terutama kognisi dan suasana hati (Greendale et
al. ., 2011).

Selain itu, hormon seks memiliki pengaruh pada sistem lain yang berdampak pada fungsi otak,
khususnya pohon vaskular, yang menentukan kecukupan perfusi darah otak (Abe et al., 2006; Izumi et
 al., 2006). Bukti yang diamati dari dampak perubahan estrogen pada sistem vaskular terlihat jelas
pada gejala menopause umum seperti hot flushes, dan penelitian di bidang ini menunjukkan bahwa
gejala vasomotor mungkin mewakili faktor risiko khusus wanita untuk penurunan memori selama
transisi menopause (Maki , 2015).

Pengaruh Langsung Estrogen Beredar pada Sistem Saraf

Latar belakang yang mendukung aksi estrogen muncul dari bukti molekuler dan pengamatan yang
diperoleh dalam model eksperimental yang berbeda. Misalnya, terdapat banyak reseptor estrogen
(ER) di beberapa lokasi yang terkait dengan kognisi di SSP. Hal ini terutama diamati di area yang
berhubungan dengan memori verbal dan pengambilan, memori kerja, fungsi eksekutif, dan kontrol
perhatian, seperti hipokampus dan korteks prefrontal (Sherwin, 2006; Pompili et al., 2012).

Ada banyak pengetahuan yang menjelaskan bagaimana estradiol melakukan tindakan pelindung saraf
(Arevalo et al., 2015). Tindakan estrogen dapat terjadi melalui peningkatan kadar neurotransmitter,
yang dapat meningkatkan pertumbuhan neuron dan pembentukan sinapsis (McEwen, 2001; Hesson,
2012). Dalam konteks ini, eksperimen kultur sel telah menunjukkan bahwa estrogen mengubah sirkuit
sinaptik di hipotalamus, hipokampus, dan, baru-baru ini, neokorteks (Hara et al., 2015). Lebih penting
lagi, penelitian terbaru menunjukkan bahwa produksi lokal estradiol oleh sel saraf, sebagai hasil dari
aktivasi aromatase yang tersedia secara luas di otak, dapat membantu lebih lanjut dalam
mempertahankan neuroplastisitas (Azcoitia et al., 2017). Sebaliknya, penghambatan aromatase telah
terbukti mengganggu parameter elektrofisiologi memori pada tikus betina (Vierk et al., 2012). Ini
penting karena aksi lokal di otak mungkin tidak berhubungan dengan baik dengan tingkat sirkulasi
hormon (Giatti et al., 2015). Selain itu, aksi lokal estradiol berbeda antara pria dan wanita (Vierk et
al., 2012; Melcangi et al., 2016; Ruiz-Palmero et al., 2016).

Pengamatan pada manusia mendukung peran estrogen dengan fokus khusus pada peristiwa seputar
menopause. Konsepsi bahwa wanita memiliki peningkatan risiko penurunan kognitif dan Alzheimer's
Dementia (AD) dibandingkan dengan pria tersebar luas dalam literatur. Seperti yang disarankan di
atas, peningkatan risiko tersebut mungkin disebabkan oleh penurunan efek neuroprotektif estrogen
pada otak sekitar dan setelah menopause. Pandangan ini didukung oleh, misalnya, temuan yang
menunjukkan bahwa ovariektomi pada wanita pra-menopause secara signifikan meningkatkan risiko
perkembangan pria. t masalah memori dan AD di kemudian hari (Ryan et al., 2014). Dengan cara
yang sama, penelitian lain menunjukkan bahwa hipogonadisme yang diinduksi, baik dengan operasi
atau obat-obatan, disertai dengan beberapa penurunan kinerja kognitif yang terdeteksi (Schmidt et al.,
2013).

Bersama dengan pengamatan yang disebutkan di atas tentang efek trofik estradiol pada sirkuit
sinaptik, eksperimen klasik telah menunjukkan bahwa steroid ini meningkatkan sintesis choline
acetyltransferase (ChAT) di inti septum medial, nukleus basalis dari Meynert, dan korteks frontal
(Luine , 1985). Dampak potensial dari temuan ini harus ditafsirkan dalam istilah fungsi kunci
asetilkolin yang mapan yang merupakan neurotransmitter kunci dalam regulasi tingkat pengawasan,
perhatian dan aktivasi, dan dalam fungsi memori, terutama dalam memori kerja dan episodik
(Hasselmo, 2006). Efek sentral dari dampak antikolinergik umumnya dimanifestasikan dalam perilaku
dengan sindrom karakteristik seperti kehilangan ingatan dan perhatian, kebingungan bicara dan
ataksia, kebingungan, disorientasi, dan delirium, gangguan kognitif atau demensia (Campbell et al.,
2009). Hipotesis alternatifnya adalah bahwa itu bukan penurunan estrogen, tetapi peningkatan GnRH
secara bersamaan bertanggung jawab untuk neurodegenerasi (Skinner et al., 2009). Ada reseptor
GnRH di hipokampus manusia, dan GnRH kemungkinan besar akan meningkat sebagai akibat dari
pengurangan umpan balik negatif estrogen setelah menopause. Untuk menentukan apakah
peningkatan kadar gonadotropin berpengaruh pada risiko DA, analog GnRH (GnRHa) digunakan
pada model tikus transgenik yang sudah tua. GnRHa menghasilkan penurunan akut pada produksi
hormon ovarium yang mengarah ke status yang mirip dengan menopause. Penurunan LH oleh GnRHa
mengakibatkan pelemahan deposisi amiloid-beta dibandingkan dengan hewan yang diobati dengan
plasebo. Juga, pengurangan ini berkorelasi dengan peningkatan kognisi (Casadesus et al., 2006).
Terlepas dari data yang mendukung peran gonadotropin, sebagian besar bukti terkumpul berkaitan
dengan efek perlindungan yang dimediasi oleh estrogen.

Selain itu, insulin dan faktor pertumbuhan seperti insulin 1 (IGF1) dapat memainkan peran utama
sebagai pengatur pertumbuhan dan regenerasi di SSP. Misalnya, telah dihipotesiskan bahwa paparan
estradiol dapat mendukung aksi IGF1 yang, pada gilirannya, meningkatkan kinerja ERα untuk waktu
yang lama, sehingga mendukung perlindungan fungsi hipokampus. Secara khusus, estrogen mengatur
berbagai proses terkait insulin dengan korelasi kognitif (transpor glukosa, glikolisis aerobik, dan
fungsi mitokondria). Akibatnya, penurunan estrogen yang bersirkulasi selama menopause paralel
dengan penurunan bioenergetik otak dan bergeser ke fenotipe yang terganggu secara metabolik
(Rettberg et al., 2014).

Studi Klinis

Keluhan memori sering menjadi perhatian pada orang yang berusia lebih dari 50 tahun, tetapi masalah
kognitif pada wanita menopause jauh lebih luas dan memengaruhi fungsi kognitif secara umum.
Memori merupakan fungsi yang paling banyak dipelajari, mungkin karena lebih jelas terpengaruh dan
berpotensi untuk memprediksi perkembangan penyakit Alzheimer (AD) (Parikh et al., 2014; Mueller
et al., 2015). Studi telah membahas perubahan subtipe memori seperti ingatan verbal dan memori
kerja, kecepatan pemrosesan, perhatian dan fungsi eksekutif, penalaran, kesulitan dalam
berkonsentrasi, dan proses pembelajaran.

Dampak pengurangan estrogen yang bersirkulasi pada kerusakan kognitif telah banyak diteliti pada
tingkat klinis. Efek dari perubahan alami pada estrogen dan dampak intervensi seperti terapi hormon
akan dibahas secara terpisah pada bagian berikut.

Studi tentang Hubungan antara Estrogen dan Kesehatan Kognitif pada Wanita Peri dan Pasca
Menopause

Berbagai metodologi telah digunakan untuk memeriksa masalah ini. Pertama, studi longitudinal atau
kohort telah mengamati dan mengukur kognisi dan status hormonal dan / atau status menopause
selama periode waktu pada wanita yang sama — yaitu, desain di dalam peserta, sehingga wanita yang
sama dinilai pada titik waktu yang berbeda. Kedua, studi cross-sectional telah dilakukan di mana data
mendalam tentang kelompok besar wanita diperiksa pada satu titik waktu dengan perbandingan antara
wanita dengan status menopause yang berbeda, atau korelasi antara wanita dengan status hormonal
dan kognitif. Terakhir, studi intervensi, seperti uji coba terkontrol secara acak, telah meneliti dampak
dari deplesi estrogen yang diinduksi (misalnya, pada wanita yang menjalani prosedur klinis) atau
terapi hormonal (HT) pada kognisi.

Belajar kelompok

Investigasi Kesehatan Wanita Kinmen (KIWI) (Fuh et al., 2006) adalah studi longitudinal berbasis
populasi wanita pedesaan di Taiwan. Selama masa tindak lanjut selama 18 bulan, 114 dari 495 wanita
berkembang menjadi peri-menopause. Wanita yang memakai HT atau yang memiliki riwayat
histerektomi dikeluarkan dari penelitian. Pengukuran memori verbal dan visual, kefasihan verbal dan
tes Pembuatan Jejak (keduanya secara umum diterima sebagai indikator fungsi eksekutif) dan rentang
digit (dengan rentang ke depan menunjukkan memori jangka pendek langsung dan rentang mundur
menunjukkan memori kerja) digunakan untuk menilai kinerja kognitif. Skor kognitif sedikit
meningkat untuk pengenalan visual, kefasihan verbal, membuat jejak A dan B, dan rentang digit ke
depan untuk wanita yang tetap sebelum menopause. Bagi mereka yang menjadi peri-menopause,
pembuatan jejak A dan B, dan rentang digit ke depan juga meningkat. Namun, mengingat pengaruh
normal dari efek latihan pada peserta yang sehat, peningkatan bukanlah hal yang aneh. Perbandingan
penting di sini adalah perbedaan efek longitudinal antara wanita yang bertahan sebelum menopause
dan mereka yang menjadi peri-menopause. Para peneliti mengontrol setiap perbedaan usia,
pendidikan dan kinerja awal, dan tidak menemukan perbedaan antara dua kelompok wanita di masa
tindak lanjut kecuali dalam kefasihan verbal, di mana ada penurunan yang signifikan untuk wanita
peri-menopause. Sementara hati-hati dibangun untuk mengontrol efek kohort yang mungkin ada
dalam studi cross-sectional, dan penggunaan kesenjangan waktu yang terbatas antara pengujian (20
bulan) untuk memastikan wanita dinilai sebelum menopause dan sekitar waktu menopause dimulai,
ini berarti bahwa penelitian ini dilakukan selama periode waktu terbatas yang mungkin tidak cukup
lama untuk efek negatif dari mengurangi estrogen pada kognisi menjadi jelas. Dalam hal kesehatan
yang dipersepsikan sendiri oleh wanita, persentase wanita dengan kesehatan yang sangat baik atau
baik menurun setelah menopause (70,2 vs. 57%), sedangkan mereka yang mengira kesehatannya
buruk meningkat dari 2,6 menjadi 4,4%. Para penulis menunjukkan bahwa durasi rata-rata peri-
menopause hampir 4 tahun.

Studi Penn Ovarian Aging (POAS) longitudinal 14 tahun (Epperson et al., 2013) meneliti wanita yang
pra-menopause dan berusia 35-47 tahun pada awal penelitian, dengan penilaian kira-kira setiap tahun.
Dengan penilaian ke-14, sebagian besar wanita pascamenopause, dengan tahap menopause dinilai
pada setiap kunjungan, menggunakan kategori stadium menopause yang ditentukan menurut standar
(Gracia et al., 2005). Perbedaan di seluruh tahap menopause disesuaikan untuk usia, etnis, BMI,
pendidikan dan kinerja tugas dasar, dan pengurangan yang signifikan baik dalam ukuran penarikan
langsung maupun tertunda ditemukan. Menggunakan tahap menopause sebagai lawan waktu sebagai
faktor pengukuran berulang memungkinkan para peneliti ini untuk mengungkapkan perbedaan dalam
efek kognitif pada berbagai tahap perkembangan menopause, seperti ingatan langsung menurun pada
tahap pasca-menopause tetapi penurunan ingatan verbal yang tertunda terjadi pada awal transisi. Ada
 dampak tahap menopause pada ukuran kecepatan pemrosesan (tes substitusi simbol digit) dan
kecepatan pemrosesan sensorimotor (tugas menyalin simbol) tetapi ini hanya signifikan pada model
yang tidak disesuaikan, menunjukkan bahwa usia, pendidikan, etnis, dan BMI (sebagai proxy untuk
faktor kesehatan seperti hipertensi, diabetes, dan penyakit pembuluh darah) merupakan prediktor yang
lebih penting dari kecepatan pemrosesan daripada tahap menopause. Dalam model yang tidak
disesuaikan, estradiol yang lebih tinggi dikaitkan dengan kinerja memori yang lebih baik, tetapi tidak
begitu data disesuaikan untuk kovariat usia, pendidikan, etnis, dan BMI.

Studi longitudinal lainnya, Seattle Midlife Women's Health Study (SMWHS), mengeksplorasi fungsi
memori dan menemukan bahwa hal itu lebih terkait erat dengan kesehatan yang dirasakan, suasana
hati yang tertekan atau stres daripada peri-menopause atau usia (Woods et al., 2000).

Studi Observasi Lintas Bagian

The Study of Women's Health Across the Nation (SWAN) (Santoro dan Sutton-Tyrrell, 2011) adalah
studi longitudinal multi-pusat multi-etnis yang dirancang untuk mengkarakterisasi perubahan
fisiologis dan psikososial yang terjadi selama transisi menopause dan untuk mengamati pengaruhnya
tentang faktor kesehatan dan risiko selanjutnya untuk penyakit terkait usia. Dalam studi tersebut, total
3.302 wanita terdaftar di tujuh lokasi klinis antara tahun 1996 dan 1997. Pada saat pendaftaran, wanita
dalam masa pra-menopause, tidak menggunakan hormon dan berusia antara 42 dan 52 tahun. Peserta
mengidentifikasi dirinya sebagai Afrika-Amerika (28%), Kaukasia (47%), Cina (8%), Hispanik (8%),
atau Jepang (9%). SWAN memiliki fokus multi-disiplin dan dengan demikian telah mengulangi
pengukuran kesehatan tulang, faktor risiko kardiovaskular, faktor psikososial, dan hormon ovarium.

Luetters et al. (2007) melakukan analisis cross-sectional terhadap kohort yang konsisten dari 1.657
wanita dalam kohort SWAN yang status menopause dinilai bersama dengan kadar hormonal, estradiol
dan hormon perangsang folikel (FSH). Sampel wanita dikelompokkan menurut tahap menopause, dan
fungsi kognitif mereka dievaluasi. Mengingat bahwa penelitian sebelumnya masih samar-samar dalam
hal apakah penurunan estrogen alami melalui tahap menopause terkait dengan penurunan kognitif,
penelitian cross-sectional ini berusaha untuk menentukan sejauh mana tahap menopause yang
ditentukan oleh menstruasi terkait dengan fungsi kognitif, tetapi juga apakah gejala menopause ,
seperti hot flushes atau kurang tidur, memediasi hubungan apa pun. Studi ini juga meneliti sejauh
mana kesulitan kognitif terkait dengan kadar estradiol atau FSH. Para peneliti menilai ingatan verbal
langsung dan tertunda, memori kerja, dan kecepatan pemrosesan dan tidak menemukan hubungan
dengan tahap menopause atau tingkat hormon setelah faktor sosiodemografi, kesehatan yang
dirasakan sendiri, dan kemungkinan gejala menopause disesuaikan. Ini tidak berubah ketika kadar
estradiol atau FSH dimasukkan dalam analisis. Para penulis membahas kemungkinan keterbatasan
penggunaan tahap menopause yang ditentukan oleh menstruasi dalam analisis tersebut, mengingat
bahwa tidak ada penurunan monotonik kadar estradiol di seluruh tahap. Misalnya, ada periode yang
signifikan pada tahap peri-menopause dengan estradiol yang meningkat dibandingkan dengan wanita
sebelum dan sesudah menopause (Santoro et al., 1996).
 Secara bersama-sama dengan hasil penelitian terkontrol dengan baik lainnya termasuk penelitian di
mana lebih banyak pengukuran hormon pada wanita yang sama diambil sebelum hingga pasca
menopause di kesenjangan waktu yang terbatas antara pengujian (20 bulan) untuk memastikan wanita
dinilai sebelum menopause dan sekitar waktu menopause dimulai, ini berarti bahwa penelitian ini
dilakukan selama periode waktu terbatas yang mungkin tidak cukup lama untuk efek negatif dari
mengurangi estrogen pada kognisi menjadi jelas. Dalam hal kesehatan yang dipersepsikan sendiri oleh
wanita, persentase wanita dengan kesehatan yang sangat baik atau baik menurun setelah menopause
(70,2 vs. 57%), sedangkan mereka yang mengira kesehatannya buruk meningkat dari 2,6 menjadi
4,4%. Para penulis menunjukkan bahwa durasi rata-rata peri-menopause hampir 4 tahun.

Studi Penn Ovarian Aging (POAS) longitudinal 14 tahun (Epperson et al., 2013) meneliti wanita yang
pra-menopause dan berusia 35-47 tahun pada awal penelitian, dengan penilaian kira-kira setiap tahun.
Dengan penilaian ke-14, sebagian besar wanita pascamenopause, dengan tahap menopause dinilai
pada setiap kunjungan, menggunakan kategori stadium menopause yang ditentukan menurut standar
(Gracia et al., 2005). Perbedaan di seluruh tahap menopause disesuaikan untuk usia, etnis, BMI,
pendidikan dan kinerja tugas dasar, dan pengurangan yang signifikan baik dalam ukuran penarikan
langsung maupun tertunda ditemukan. Menggunakan tahap menopause sebagai lawan waktu sebagai
faktor pengukuran berulang memungkinkan para peneliti ini untuk mengungkapkan perbedaan dalam
efek kognitif pada berbagai tahap perkembangan menopause, seperti ingatan langsung menurun pada
tahap pasca-menopause tetapi penurunan ingatan verbal yang tertunda terjadi pada awal transisi. Ada
dampak tahap menopause pada ukuran kecepatan pemrosesan (tes substitusi simbol digit) dan
kecepatan pemrosesan sensorimotor (tugas menyalin simbol) tetapi ini hanya signifikan pada model
yang tidak disesuaikan, menunjukkan bahwa usia, pendidikan, etnis, dan BMI (sebagai proxy untuk
faktor kesehatan seperti hipertensi, diabetes, dan penyakit pembuluh darah) merupakan prediktor yang
lebih penting dari kecepatan pemrosesan daripada tahap menopause. Dalam model yang tidak
disesuaikan, estradiol yang lebih tinggi dikaitkan dengan kinerja memori yang lebih baik, tetapi tidak
begitu data disesuaikan untuk kovariat usia, pendidikan, etnis, dan BMI.

Studi longitudinal lainnya, Seattle Midlife Women's Health Study (SMWHS), mengeksplorasi fungsi
memori dan menemukan bahwa hal itu lebih terkait erat dengan kesehatan yang dirasakan, suasana
hati yang tertekan atau stres daripada peri-menopause atau usia (Woods et al., 2000).

Studi Observasi Lintas Bagian

The Study of Women's Health Across the Nation (SWAN) (Santoro dan Sutton-Tyrrell, 2011) adalah
studi longitudinal multi-pusat multi-etnis yang dirancang untuk mengkarakterisasi perubahan
fisiologis dan psikososial yang terjadi selama transisi menopause dan untuk mengamati pengaruhnya
tentang faktor kesehatan dan risiko selanjutnya untuk penyakit terkait usia. Dalam studi tersebut, total
3.302 wanita terdaftar di tujuh lokasi klinis antara tahun 1996 dan 1997. Pada saat pendaftaran, wanita
dalam masa pra-menopause, tidak menggunakan hormon dan berusia antara 42 dan 52 tahun. Peserta
mengidentifikasi dirinya sebagai Afrika-Amerika (28%), Kaukasia (47%), Cina (8%), Hispanik (8%),
atau Jepang (9%). SWAN memiliki fokus multi-disiplin dan dengan demikian telah mengulangi
pengukuran kesehatan tulang, faktor risiko kardiovaskular, faktor psikososial, dan hormon ovarium.
 Luetters et al. (2007) melakukan analisis cross-sectional terhadap kohort yang konsisten dari 1.657
wanita dalam kohort SWAN yang status menopause dinilai bersama dengan kadar hormonal, estradiol
dan hormon perangsang folikel (FSH). Sampel wanita dikelompokkan menurut tahap menopause, dan
fungsi kognitif mereka dievaluasi. Mengingat bahwa penelitian sebelumnya masih samar-samar dalam
hal apakah penurunan estrogen alami melalui tahap menopause terkait dengan penurunan kognitif,
penelitian cross-sectional ini berusaha untuk menentukan sejauh mana tahap menopause yang
ditentukan oleh menstruasi terkait dengan fungsi kognitif, tetapi juga apakah gejala menopause ,
seperti hot flushes atau kurang tidur, memediasi hubungan apa pun. Studi ini juga meneliti sejauh
mana kesulitan kognitif terkait dengan kadar estradiol atau FSH. Para peneliti menilai ingatan verbal
langsung dan tertunda, memori kerja, dan kecepatan pemrosesan dan tidak menemukan hubungan
dengan tahap menopause atau tingkat hormon setelah faktor sosiodemografi, kesehatan yang
dirasakan sendiri, dan kemungkinan gejala menopause disesuaikan. Ini tidak berubah ketika kadar
estradiol atau FSH dimasukkan dalam analisis. Para penulis membahas kemungkinan keterbatasan
penggunaan tahap menopause yang ditentukan oleh menstruasi dalam analisis tersebut, mengingat
bahwa tidak ada penurunan monotonik kadar estradiol di seluruh tahap. Misalnya, ada periode yang
signifikan pada tahap peri-menopause dengan estradiol yang meningkat dibandingkan dengan wanita
sebelum dan sesudah menopause (Santoro et al., 1996).

Secara bersama-sama dengan hasil penelitian terkontrol dengan baik lainnya termasuk penelitian di
mana lebih banyak pengukuran hormon pada wanita yang sama diambil sebelum hingga pasca
menopause di Studi longitudinal yang dibahas di atas, temuan dari studi SWAN menunjukkan bahwa
tidak ada efek langsung dari menopause atau estrogen yang bersirkulasi pada kognisi untuk tindakan
yang digunakan. Satu-satunya efek yang jelas dalam studi yang terkontrol dengan baik adalah efek
penurunan kefasihan verbal di Fuh et al. (2006). Sebagian besar penelitian telah berfokus pada
memori verbal (segera dan tertunda) dan kecepatan pemrosesan, yang sesuai mengingat efek usia
yang umum ditemukan pada keduanya, tetapi juga bukti ER spesifik di hipokampus. Namun,
beberapa penelitian telah berfokus pada fungsi eksekutif, yang mengejutkan mengingat bukti ER di
korteks prefrontal. Dari tes yang dilakukan oleh studi yang ditinjau, hanya kefasihan verbal dan fungsi
eksekutif uji tap Trail Making. Namun, komponen jalur fungsi eksekutif dihitung dengan mengurangi
waktu yang dibutuhkan untuk menyelesaikan tes A dari waktu yang dibutuhkan untuk menyelesaikan
tes B, untuk mengurangi waktu psikomotorik dari waktu ekstra yang dibutuhkan peserta untuk
bergantian antara angka dan huruf, yaitu untuk menghambat rekan yang lebih unggul dan
memperbarui tempat seseorang secara berurutan, komponen eksekutif. The Fuh et al. (2006) studi
tidak melakukan ini. Dengan demikian, tampaknya penelitian lebih lanjut tentang peran tahap
menopause dan pengaruh estrogen terhadap fungsi eksekutif, yang mengontrol kovariat yang sesuai,
masih diperlukan.

Intervensi: Dampak HT pada Kognisi

Terapi hormon sebagian besar terdiri dari estrogen, karena gejala menopause pada dasarnya berasal
dari efek penghentian estrogen pada jaringan target yang berbeda. Namun demikian, siklus ovarium
yang normal mencakup sekresi progesteron secara teratur selama fase luteal. Progesteron memiliki
efek menetralkan terhadap proliferasi endometrium; untuk alasan ini progestogen ditambahkan ke
formulasi HT untuk melindungi endometrium. Jadi, pedoman merekomendasikan bahwa wanita
 dengan rahim menggunakan estrogen plus progestogen, yang dapat digabungkan dalam berbagai
bentuk. Dan karena itu, dampak HT pada kesehatan juga harus mempertimbangkan efek spesifik dari
estrogen dan progestogen dibandingkan dengan efek estrogen saja.

Studi observasi dan, baru-baru ini, uji coba terkontrol secara acak telah memberikan pengetahuan
klinis terkini. Bentuk spesifik HT, termasuk preparat hormon, baik estrogen sendiri atau
dikombinasikan dengan progestogen, dan rute pengobatan, baik oral maupun transdermal juga telah
diteliti. Sebuah studi intervensi yang signifikan adalah Studi Memori Inisiatif Kesehatan Wanita
(Coker et al., 2010). Disusun sebagai studi tambahan dari uji coba terkontrol acak Inisiatif Kesehatan
Wanita, studi memori bertujuan untuk mengevaluasi efek penggantian dengan estrogen plus
progestogen pada kejadian demensia atau gangguan kognitif ringan dibandingkan dengan plasebo
(Shumaker et al., 2003). Pada penghentian awal penelitian setelah tindak lanjut rata-rata 4,05 tahun,
66% wanita didiagnosis dengan kemungkinan demensia pada kelompok pengobatan vs 34% pada
kelompok plasebo (interval kepercayaan 95%; P = 0,01). Rasio bahaya adalah 2.05. Insiden gangguan
kognitif ringan tidak berbeda antar kelompok. Data ini dikuatkan oleh studi MRI di mana volume otak
regional diukur pada subset dari 1.403 wanita, termasuk daerah hipokampus dan frontal dengan
resonansi magnetik rata-rata 3,0 tahun pasca-percobaan (Resnick et al., 2009). Penggunaan hormon,
baik CEE sendiri atau terkait dengan medroxyprogesterone acetate (MPA), dikaitkan dengan atrofi
otak yang lebih besar, efeknya lebih jelas pada wanita yang telah menunjukkan beberapa defisit
kognitif sebelum memulai HT (Resnick et al., 2009). Sebuah studi terkait, Women's Health Initiative
Study of Cognitive Aging menganalisis dampak HT pada kerja, memori verbal dan figural, kecepatan
pemrosesan, perhatian, fungsi eksekutif, penalaran spasial, dan kinerja motorik. Mereka menemukan
bahwa kombinasi estrogen + formulasi progesteron memiliki dampak negatif pada memori verbal
tetapi hanya setelah HT jangka panjang, tanpa menunjukkan dampak kognitif lain. Estrogen sendiri
dikaitkan dengan pemrosesan spasial yang lebih rendah tetapi efek ini berkurang setelah durasi terapi
yang lebih lama (Resnick et al., 2004).

Ada perdebatan tentang apakah dampak yang tidak menguntungkan tersebut mungkin disebabkan
oleh usia yang relatif lanjut, 65 tahun atau lebih, dari peserta Studi Memori Inisiatif Kesehatan
Wanita. Interpretasi dari penurunan respons neuron terhadap estrogen dengan bertambahnya usia atau
ketidakmampuan hormon untuk membalikkan kehilangan saraf dan / atau disfungsi, yang mungkin
terjadi selama masa antara menopause dan awal pengobatan, tidak dapat diabaikan. Efek ini diperiksa
dalam Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS), uji coba terkontrol secara acak lainnya
yang memiliki studi tambahan, KEEPS-Cog. Wanita dalam penelitian ini berusia lebih muda, rata-rata
berusia 52,6 tahun, dan 1,4 tahun sejak menopause. Sebanyak 693 wanita diacak untuk est oral harian
rogens (CEE) atau estradiol transdermal, dalam kedua kasus terkait dengan progesteron termikronisasi
(12 hari per bulan), atau plasebo. Hasil utama adalah efek pada pemeriksaan Kondisi Mental Mini
yang Dimodifikasi. Sekali lagi, HT tidak dikaitkan dengan manfaat yang jelas, meskipun berbeda
dengan hasil Studi Memori Inisiatif Kesehatan Wanita, tidak ada bahaya yang ditemukan kali ini
(Gleason et al., 2015).

Studi Memori Inisiatif Kesehatan Wanita dari Wanita Muda (Coker et al., 2010) memiliki tujuan yang
sama. Kognisi dinilai pada wanita yang telah terdaftar dalam studi Inisiatif Kesehatan Wanita ketika
mereka berusia 50-55 tahun. Ketika 7,2 tahun telah berlalu sejak akhir percobaan, perempuan dinilai
 melalui telepon, usia rata-rata mereka adalah 67,2 pada saat itu. Adapun KEEPS-Cog, tidak ada
perbedaan substansial yang ditemukan antara wanita yang menerima hormon dan kontrol yang diobati
dengan plasebo (Espeland et al., 2013).

Studi yang secara eksplisit meneliti dampak tahun sejak menopause pada efek kognitif HT dengan
estradiol dilakukan oleh Dunkin et al. (2005, 2006). Dunkin dkk. (2006) meninjau literatur
berdasarkan usia wanita yang terlibat dalam uji coba HT dan menentukan bahwa studi di mana wanita
berusia di atas 65 tahun umumnya gagal menemukan manfaat kognitif, atau telah menemukan
kelemahan kognitif HT, sedangkan studi yang menggunakan peserta yang lebih muda lebih cenderung
menemukan efek positif. Memang, dalam rancangan acak terkontrol plasebo Dunkin et al. (Dunkin et
al., 2005), para peneliti ini menemukan bahwa wanita pascamenopause baru-baru ini diuntungkan
lebih banyak dalam hal fungsi eksekutif daripada wanita dengan waktu yang lebih lama sejak
menopause, dari Intervensi estradiol transdermal 10 minggu. Beberapa kelompok terakhir justru
menunjukkan penurunan fungsi eksekutif. Sementara studi ini menunjukkan hubungan yang
signifikan antara tahun-tahun sejak menopause dan dampak kognitif dari terapi estradiol, dengan
wanita yang lebih muda menunjukkan efek positif yang lebih besar, mereka tidak berusaha untuk
menguraikan usia dan tahun sejak menopause. Namun demikian, bukti dari studi longitudinal Cache
County yang memeriksa HT (Zandi et al., 2002) menemukan bahwa peningkatan risiko DA yang
biasanya ditemukan pada wanita dibandingkan dengan pria tidak ditemukan pada wanita yang telah
memulai HT pada usia yang lebih awal dan telah menggunakannya. selama sekitar 10 tahun. Usia
rata-rata wanita dalam penelitian ini adalah 73 tahun, dan pengguna HT saat ini yang belum
memulainya pada tahap awal tidak menunjukkan penurunan risiko DA.

Akumulasi bukti ini telah membuat beberapa peneliti mengusulkan periode kritis untuk pelindung
saraf terkait HT (Resnick dan Henderson, 2002; Schneider, 2004). Genazzini dkk. (2007)
menyarankan mekanisme dimana penuaan mempengaruhi ER, dan ko-aktivator ER seperti faktor
pertumbuhan, neurotransmitter, dan neuromodulator. Misalnya, mereka merujuk pada peningkatan
ekspresi Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) pada tikus muda sebagai respons terhadap
estrogen, tetapi penurunan ekspresi BDNF pada tikus yang lebih tua. Mengingat bahwa BDNF telah
dikaitkan dengan pemeliharaan plastisitas otak di otak yang menua pada hewan dan manusia, ini
menggambarkan masalah tersebut. Sebuah tinjauan oleh Maki (2013) meneliti berbagai desain studi
untuk menyusun temuan tentang masalah ini, melakukan meta-analisis jika sesuai. Dia menyimpulkan
bahwa studi observasional dan studi neuroimaging memberikan bukti yang dapat dipercaya bahwa
penggunaan HT dini melindungi fungsi kognitif dan penggunaan selanjutnya tidak, atau merugikan.
RCT menunjukkan manfaat atau penggunaan awal estrogen tetapi tidak untuk estrogen + progesteron,
terlepas dari waktu dan ditentukan bahwa secara keseluruhan ada bukti manfaat kognitif dan
penurunan risiko DA di mana HT diambil dalam 5 tahun pertama setelah periode menstruasi terakhir
bila regimen tidak terus menerus estrogen + progesteron. Namun, penulis ini juga menyoroti
kemungkinan bahwa hubungan tersebut mungkin terkait dengan kesehatan otak wanita dibandingkan
dengan usia reproduksi mereka, mengingat bahwa data dari Studi Memori Inisiatif Kesehatan Wanita
menunjukkan kehilangan hipokampus terbesar pada wanita dengan skor kognisi awalnya rendah
( Resnick et al., 2009).
 Beberapa penelitian menunjukkan bahwa, terlepas dari bukti yang diperoleh dalam penelitian acak,
durasi terapi mungkin terlewatkan sebagai variabel. Kebanyakan studi hanya mengikuti partisipan
selama beberapa tahun. Menanggapi ketidakpastian ini, durasi HT digunakan sebagai variabel dalam
kohort Prancis yang dinilai untuk fungsi kognitif. HT ditemukan terkait dengan kinerja yang lebih
baik di beberapa domain kognitif, seperti kefasihan verbal, memori visual, dan kecepatan
psikomotorik, tetapi hanya jika perawatan berlangsung lebih dari 10 tahun (Ryan et al., 2009).
Namun, jika data disesuaikan dengan usia, tingkat pendidikan, usia menopause, gejala depresi, dll.,
Tidak ada efek HT yang tetap signifikan. Kesimpulan ini selanjutnya didukung dalam studi terbaru
lainnya di Finlandia (Imtiaz et al., 2017); dalam studi kohort ini, wanita menerima HT dari nol (tidak
pernah menerimanya) hingga lebih dari 5 tahun dan temuan keseluruhan tidak memberikan bukti kuat
untuk efek perlindungan HT berbasis estradiol terhadap penurunan kognitif.

Sebuah studi lebih lanjut oleh Erickson et al. (2007) meneliti masalah ini secara eksplisit dalam
kaitannya dengan penilaian kognitif dan atrofi regional menggunakan morfometri berbasis voxel rinci
dari MRI scan, memungkinkan analisis variasi sistematis materi abu-abu dan putih di daerah otak
yang signifikan. Mereka membandingkan kelompok durasi pengobatan HT perempuan,
diseimbangkan untuk jumlah yang menggunakan estrogen yang berlawanan atau tidak, pada tes fungsi
eksekutif, Tugas Penyortiran Kartu Wisconsin, kinerja yang sebelumnya telah terbukti terkait dengan
materi abu-abu korteks prefrontal. Mereka juga menggunakan tes kognisi umum, Pemeriksaan
Kondisi Mental Mini yang Dimodifikasi. Kelompok durasi adalah (i) tidak pernah menggunakan HT
(ii) sampai 10 tahun (iii) 11-15 tahun (iv) 16+ tahun, dengan usia rata-rata 69,61 tahun. Mengingat
bahwa latihan fisik dan estrogen memiliki tindakan yang sama pada pertumbuhan neurotrofik dan
vaskularisasi, dan tindakan BDNF dipengaruhi oleh estrogen dan olahraga di hipokampus, dengan
manusia menunjukkan konsentrasi reseptor BDNF terbesar di lobus frontal, Erickson et al. (2007)
berhipotesis bahwa estrogen dan olahraga dapat berinteraksi secara positif mempengaruhi jaringan
otak manusia di lobus frontal dan juga kognisi. Mereka menemukan bahwa durasi HT hingga 10
tahun dikaitkan dengan kinerja yang lebih baik pada Tugas Penyortiran Kartu Wisconsin dan dengan
materi abu-abu yang tersisa di korteks prefrontal, dibandingkan dengan kelompok lain, menyesuaikan
usia, usia menopause, status sosial ekonomi dan pendidikan. Namun, durasi HT yang lebih lama dari
10 tahun dikaitkan dengan kerusakan prefrontal yang lebih besar dan penurunan yang lebih besar
dalam ukuran fungsi eksekutif. Yang penting, tingkat kebugaran fisik (diukur dengan VO2 max)
berinteraksi dengan durasi sehingga tingkat kebugaran yang lebih tinggi memperbaiki efek negatif
dari durasi HT yang lebih lama dan meningkatkan efek positif dari durasi yang lebih pendek baik
dalam kinerja maupun morfometri otak. Bukti interaksi antara terapi estrogen dan olahraga /
kebugaran pada kognitif dan kesehatan otak ini penting, dan mendukung peran intervensi gaya hidup
sehat bersama HT. Namun, efeknya khusus untuk fungsi eksekutif dan tidak terjadi untuk ukuran
kognisi umum.

Untuk meringkas, dan konsisten dengan kesimpulan dari kelompok lain (Henderson dan Popat, 2011),
bukti paling kuat tampaknya mendukung gagasan bahwa HT tidak diindikasikan untuk pengobatan
penurunan kognitif atau demensia, dan bahwa ketidakkonsistenan hasil mungkin terkait dengan
kontrol variabel perancu, waktu (onset dan durasi) penggunaan HT dan rejimen pengobatan. Maki
(2013) menunjukkan bahwa ada dukungan tentatif untuk efek menguntungkan bagi wanita
histerektomi yang diobati dengan estrogen saja, dan Erickson et al. (2007) menyarankan durasi lebih
dari 10 tahun tidak menguntungkan tetapi manfaat HT atau efek negatif berinteraksi dengan
 kebugaran fisik dan kesehatan. Konsep masa kritis pengobatan pada awal pasca-menopause
tampaknya mapan setidaknya tidak merugikan kognisi. Namun, penelitian masih belum cukup untuk
memperjelas keadaan apa, untuk wanita mana, dan untuk berapa lama HT harus diresepkan untuk
manfaat kognitif maksimum dan / atau efek negatif kognitif minimum. Studi di mana kesehatan otak
yang mendasari atau kebugaran fisik perempuan dianggap sebagai variabel, tampaknya cara yang
berguna untuk bergerak maju.

Suasana hati dan Kognisi

Pengaruh suasana hati, terutama suasana hati yang tertekan dan kecemasan, pada kognisi didukung
oleh bukti yang cukup besar di semua usia, tetapi dampak depresi yang lebih besar pada kognisi
diakui untuk orang tua. Memang, tingkat gejala depresi dan kecemasan yang lebih tinggi secara
langsung berkaitan dengan kinerja kognitif yang lebih buruk karena kedua gangguan tersebut sering
kali disertai dengan gejala defisit perhatian dan konsentrasi. Ada dukungan yang cukup besar untuk
depresi sebagai faktor risiko gangguan kognitif, dengan Chung et al. (2015) menemukan hubungan
antara riwayat depresi mayor seumur hidup dan deposisi beta amiloid pada individu dengan gangguan
kognitif ringan (MCI). Selain pengaruh depresi pada kognisi, depresi biasanya terlibat sebagai faktor
risiko yang signifikan untuk demensia pada orang dewasa yang lebih tua (da Silva et al., 2013) sejauh
itu mungkin merupakan gejala prodromal dari beberapa jenis demensia (Panza et al., 2010). Artinya,
depresi dapat menjadi faktor risiko demensia dan indikator awal demensia yang baru jadi (Fiske et al.,
2009). Kecemasan dan depresi memengaruhi kinerja kognitif di semua usia, dengan kecemasan
jangka panjang menjadi faktor risiko depresi. Namun, stres juga memiliki efek negatif jangka panjang
pada kognisi, terutama fungsi eksekutif. Stres mempengaruhi struktur otak dan fungsi kognitif yang
serupa (terutama memori) dengan bertambahnya usia, misalnya, hipokampus atau lobus frontal,
dengan efek stres psikologis dimediasi oleh efek aksi hormon stres seperti glukokortikoid (Bunce et
al., 2008).

Korelasi mood depresi dengan hampir setiap indikator fungsi memori, misalnya, dalam studi
longitudinal yang dibahas di atas (Woods et al., 2000), menimbulkan pertanyaan penting dan
membuka pintu bagi tindakan tidak langsung estrogen pada kognisi melalui mereka yang terkenal.
hubungan dengan keadaan mood. Pengaruh fungsi ovarium pada suasana hati telah diklaim secara
luas dalam literatur untuk waktu yang cukup lama. Masalahnya menarik dalam dirinya sendiri, tetapi
juga dalam hal pengaruhnya terhadap kognisi di kemudian hari. Artinya, suasana hati dapat bertindak
sebagai efek tidak langsung dari perubahan hormon seks pada kognisi seiring bertambahnya usia.
Dengan demikian, keluhan kognitif pada masa peri-menopause mungkin setidaknya sebagian
diakibatkan oleh pengaruh kecemasan peri-menopause atau gejala depresi pada otak (Greendale et al.,
2011).

Penelitian telah menunjukkan bahwa tingkat prevalensi gangguan mood seumur hidup secara
signifikan lebih besar pada wanita dibandingkan pada pria, kira-kira dua kali lebih sering (Walf dan
Frye, 2006; Ter-Horst et al., 2009). Data menunjukkan bahwa estrogen, atau ketidakhadirannya,
sangat terkait dengan regulasi suasana hati dan perilaku, serta dalam patobiologi gangguan mood
(Halbreich dan Kahn, 2001). Jadi interaksi estrogen dengan sistem serotonergik (Amin et al., 2006)
telah digunakan untuk mengusulkan estradiol sebagai agen pelindung terhadap perubahan mood yang
 berhubungan dengan penarikan serotonin (Wharton et al., 2012). Karena korelasi antara depresi dan
serotonin, pengobatan estrogen dapat memiliki efek menguntungkan untuk menahan perubahan
suasana hati.

Pengamatan klinis juga menunjukkan bahwa estrogen memainkan peran penting dalam munculnya
dan perjalanan gangguan mood pada wanita. Perbedaan gender dalam gangguan mood hadir
sepanjang umur, tetapi periode fluktuasi hormonal atau ketidakstabilan estrogen (yaitu, pra-
menstruasi, pasca-melahirkan, peri-menopause) terkait dengan peningkatan kerentanan terhadap
gangguan mood di antara wanita yang rentan (Halbreich dan Kahn, 2001).

Gangguan mood lazim selama transisi menopause, dengan angka prevalensi 16,5% untuk suasana hati
depresi pada wanita selama paruh baya (Prairie et al., 2015). Studi SWAN menemukan bahwa wanita
dua hingga empat kali lebih mungkin mengalami episode depresi selama transisi menopause
dibandingkan selama periode pra-menopause (Bromberger et al., 2011). Peneliti lain telah melaporkan
temuan serupa (Soares, 2010). Interaksi estrogen yang diketahui dengan serotonin dan monoamina
lainnya memberikan rasionalitas biokimia terhadap temuan klinis (Warnock et al., 2017). Masalah
suasana hati ditemukan meningkat pada mereka yang memiliki riwayat gangguan suasana hati, tetapi
juga dapat terjadi secara de novo sebagai akibat dari perubahan hormonal. Dalam kebanyakan kasus,
periode kerentanan terhadap masalah suasana hati (Alexander et al., 2007) mereda ketika tingkat
hormonal stabil dan wanita memasuki menopause penuh. Dapat dipahami bahwa fluktuasi
hormonallah yang lebih langsung menentukan perubahan mood (Wharton et al., 2012).

HT dan Mood

Pengaruh hormonal yang jelas dalam fluktuasi mood telah mendorong postulasi HT sebagai obat yang
berguna. Satu studi sentral baru-baru ini adalah KEEPS-Cog yang disebutkan sebelumnya, uji coba
acak multisenter yang, selain efek kognitif, menilai dampaknya pada suasana hati, termasuk depresi
dan kecemasan. Estrogen oral (CEE), tetapi tidak estradiol transdermal, secara efektif mengurangi
skor depresi dan kecemasan selama 48 bulan pengobatan (Gleason et al., 2015). Alasan untuk
perbedaan antara perawatan tetap sulit dipahami, meskipun ada kemungkinan bahwa tingkat estradiol
sirkulasi yang dipertahankan menurunkan ER di daerah otak yang bersangkutan. Efek estrogen dalam
KEEPS-Cog ini lebih jauh menegaskan studi sebelumnya tentang ukuran dan relevansi yang berbeda,
seperti yang ditunjukkan dalam beberapa ulasan (Schmidt et al., 2000; Soares et al., 2001; Schiff et
al., 2005). Fischer dkk. (2014) meninjau lima RCT yang menyelidiki dampak HT pada suasana hati,
yang semuanya menunjukkan manfaat pengobatan. Tiga dari studi hanya melibatkan estradiol,
sedangkan dua menemukan efek untuk kedua estrogen saja atau dengan jumlah progesteron (MPA)
yang berbeda dan studi lebih lanjut menemukan penurunan depresi dan kecemasan setelah 3 bulan
estradiol transdermal dengan atau tanpa norethisterone. Oleh karena itu, meskipun ada kesan efek
positif pada suasana hati HT, mekanismenya perlu penyelidikan lebih lanjut, dengan pertanyaan yang
tersisa adalah sejauh mana perbaikan suasana hati merupakan efek langsung, atau tidak langsung
melalui efek HT pada gejala menopause lain yang menyusahkan seperti gangguan tidur. atau muka
memerah. Selain itu, hubungan kompleks depresi dengan kognisi juga menunjukkan bahwa pengaruh
HT pada depresi sebagai mediator yang mungkin dari pengaruh yang diamati pada kognisi juga dapat
diperiksa dalam penelitian di masa depan, daripada sebagai efek terpisah. fek.
Dampak Tidak Langsung pada Kognisi melalui Pengaruh Pengurangan Hormon Seks pada Kesehatan
Kardiovaskular

Penyakit kardiovaskular merupakan masalah kesehatan yang penting di seluruh dunia karena penyakit
tersebut merupakan penyebab utama kematian bagi pria dan wanita. Angka morbiditas dan mortalitas
lebih tinggi pada pria sebelum menopause, sedangkan setelah usia ini, angka ini bertemu.

Seperti diulas di Navarro-Pardo et al. (2017), estrogen bertindak untuk meningkatkan profil lipid,
meningkatkan aktivitas vasodilatasi dan antioksidan, mendukung kesehatan vaskular. Sebaliknya,
menopause menyebabkan pembalikan dari semua efek ini, meningkatkan risiko kardiovaskular.
Kerusakan pembuluh darah merupakan masalah penting yang harus dipertimbangkan saat menilai
dampak menopause pada kognisi, misalnya, perubahan pembuluh darah yang terkait dengan gejala
vasomotor yang terjadi selama dan setelah menopause. Studi SWAN mengevaluasi apakah penurunan
kecepatan pemrosesan kognitif yang diamati selama peri-menopause mungkin dipengaruhi oleh
adanya hot flushes. Selain itu, kecemasan dan gejala depresi juga dipertimbangkan dalam penelitian
ini. Hanya efek kecil yang ditemukan, terkait dengan kecemasan dan gejala depresi, tetapi tidak ada
interaksi dengan gejala vasomotor (Luetters et al., 2007).

Efek jangka panjang yang mungkin juga telah ditingkatkan. Hipotesis bahwa menopause dapat
mempercepat aterosklerosis dan akibatnya meningkatkan risiko kardiovaskular di masa depan,
memiliki korelasi dalam hal fungsi kognitif. Faktor vaskular terlibat dalam kira-kira setengah dari
semua kasus demensia, mungkin karena mereka menunjukkan dampak kumulatif dari faktor-faktor
yang sangat berbeda sepanjang umur (Bowler, 2005; Sonnen et al., 2007; Gorelick et al., 2011). Di
luar demensia, faktor vaskular juga dikaitkan dengan perubahan kognitif pada orang tua yang sehat.
Kembali ke studi longitudinal awal, Wilkie dan Eisdorfer (1971) menunjukkan bahwa “Kehadiran
sejumlah besar lansia dengan penyakit kardiovaskular menunjukkan bahwa dasar penurunan kognitif
yang terkait dengan penuaan setelah kematangan harus dianggap sekunder untuk beberapa proses
patologis, dan tidak hanya sebagai proses penuaan "normal" (p962) dan studi longitudinal seperti
Okonkwo et al. (2011) menunjukkan bahwa indeks kardiovaskular seperti variabilitas dalam tekanan
darah dan curah jantung memprediksi penurunan perhatian, fungsi eksekutif dan fungsi psikomotor
selama 36 bulan, tetapi pengukuran tekanan darah istirahat dasar tidak. Demikian juga, Singh-Manoux
et al. (2003) menunjukkan prediksi fungsi kognitif yang buruk dari kejadian angina pektoris, infark
miokard, semua penyakit jantung koroner dan klaudikasio intermiten, 11 tahun sebelum tindakan
kognitif.

Gagasan tentang periode kritis untuk efek kognitif positif atau penghindaran dampak negatif pada
kognisi atau peningkatan risiko demensia dicerminkan dalam penyelidikan HT di mana HT terbukti
bermanfaat pada periode peri- dan pasca-menopause awal, tetapi tidak dalam wanita yang lebih tua
atau mereka yang mungkin sudah memiliki aterosklerosis lanjut (Hodis et al., 2016; Savolainen-
Peltonen et al., 2016). Temuan paralel ini lebih jauh menunjukkan peran efek estrogen pada sistem
kardiovaskular sebagai mediator dalam dampak pada kesehatan dan perubahan fungsi kognitif.
 Dengan demikian, hubungan antara kesehatan kardiovaskular dan kesehatan kognitif didukung
dengan baik, tetapi studi yang meneliti dampak HT pada kesehatan kardiovaskular sebagai mediator
dari setiap dampak menguntungkan pada kognisi diperlukan.

Kesimpulan

Kehadiran ER telah dikonfirmasi di lokasi otak yang berbeda terkait dengan kognisi, terutama untuk
memori verbal dan pengambilan, memori kerja, fungsi eksekutif dan perhatian, seperti hipokampus
dan korteks prefrontal, yang mengarah pada alasan bahwa perubahan tingkat estrogen akan terjadi.
menghasilkan efek langsung di otak dan sesuai dengan fungsi kognitif. Lebih lanjut, interaksi estrogen
dengan jalur serotonergik juga memberikan fokus untuk menjelaskan perubahan mood peri-
menopause.

Penghentian estrogen saat menopause juga dapat memiliki dampak spesifik pada pohon vaskular dan
dengan demikian memiliki efek sekunder pada kognisi seperti penurunan memori melalui gejala
vasomotor.

Berbagai metodologi telah digunakan untuk mempelajari efek ini, seperti studi longitudinal, cross-
sectional, dan intervensi, termasuk uji coba terkontrol secara acak. Dalam meninjau beberapa studi
ini, disimpulkan bahwa efek menopause pada fungsi kognitif tidak jelas karena serangkaian variabel
perancu yang ditemukan berpengaruh. Ketika perancu seperti usia dikendalikan, efek yang paling
dapat diandalkan adalah untuk ukuran yang berkaitan dengan fungsi eksekutif, kefasihan verbal.

Penelitian tentang terapi hormonal (HT) pada wanita menopause juga telah ditinjau. Perbedaan HT
mengenai timeline terapi (onset dan durasi), komposisi, cara pemberian, dan efek interaksi dengan
variabel lain (seperti perbedaan usia, pendidikan, dan kinerja baseline) memiliki pengaruh yang
signifikan. tidak berdampak dan membuat perbandingan langsung di antara studi menjadi sulit.

Disimpulkan bahwa HT tidak memiliki dampak yang jelas pada kognisi, termasuk memori episodik
atau fungsi eksekutif dan tidak direkomendasikan sebagai jalur pengobatan atau pencegahan untuk
penurunan kognitif atau demensia pada wanita yang lebih tua. Tidak ada cukup bukti untuk
mendukung adanya jendela peluang segera setelah menopause, tetapi efek HT netral (pada kognisi)
meluas selama beberapa tahun setelah menopause. Saran tentang efek menguntungkan pada fungsi
kognitif dalam beberapa tahun pertama setelah menopause mungkin menyiratkan beberapa
pengurangan risiko terkait penurunan kognitif dan demensia. Meskipun ada perkembangan yang
berguna, misalnya, interaksi dampak HT dengan manfaat latihan fisik, konsekuensi kognitif pada usia
lanjut masih kurang diperhatikan.

Di sisi lain, gangguan mood dua kali lebih sering pada wanita dibandingkan pada pria, dan perubahan
estrogen mungkin terlibat karena perbedaan muncul dari menarke melalui usia reproduksi, termasuk
periode ketidakstabilan estrogenik. Komponen penting dari kesejahteraan, kesehatan yang dirasakan
sendiri, tampaknya berubah secara signifikan dari pra-ke-pasca-menopause. Estrogen berinteraksi
dengan sistem serotonergik sehingga estradiol dapat memiliki efek perlindungan terhadap perubahan
suasana hati, yang dapat berimplikasi pada penurunan hormon seks pasca menopause dalam episode
terkait suasana hati rendah dan depresi. Terkait korelasi depresi-serotonin ini, HT bisa memberikan
efek menguntungkan pada gangguan mood, meski mekanismenya perlu diteliti lebih lanjut. Suasana
hati dan kecemasan yang tertekan memiliki pengaruh negatif pada kognisi, terutama pada fungsi
memori, terutama bagi orang tua. Depresi adalah faktor risiko atau gejala prodromal yang terkenal
untuk gangguan kognitif dan demensia.

Efek kardiovaskular dari pengurangan estrogen, termasuk peningkatan risiko kardiovaskular,

tampaknya bertindak sebagai jalur sekunder di mana penurunan hormon seks ini berdampak pada
kognisi, misalnya, mengingat bahwa efek vaskular terlibat dalam setidaknya setengah dari semua
kasus demensia dan banyak proses penuaan lainnya.