MODELING HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR AKTIVITAS

SENYAWA TURUNAN ASAM ELAGAT SEBAGAI INHIBITOR

ALZHEIMER

PROPOSAL PENELITIAN

Oleh:
FIRLIA NUR FADILA
17030234034

UNIVERSITAS NEGERI SURABAYA

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
JURUSAN KIMIA
PRODI KIMIA
2019
 HALAMAN PENGESAHAN

MODELING HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR AKTIVITAS

SENYAWA TURUNAN ASAM ELAGAT SEBAGAI INHIBITOR
ALZHEIMER

Oleh:

Firlia Nur Fadila

NIM 17030234034

PROPOSAL SKRIPSI

Telah disetujui untuk menjadi mahasiswa bimbingan skripsi

Dosen Pembimbing,
Tanda Tangan

(Dr. I Gusti Made Sanjaya, M.Si.)

NIP. 196512041993021001
 BAB I
PENDAHULUAN
A. Latar Belakang
Penyakit alzheimer (AD) adalah gangguan neurodegeneratif yang
sangat lazim di kalangan lansia. AD ditandai dengan gangguan progresif
dalam berbagai hal fungsi perilaku dan kognitif [ CITATION DJS03 \l 1057 ].
Penyakiti ini menyebabkan gangguan penurunan fisik yang mempengaruhi
daya ingat atau kepikunan pada orang tua usia lajut atau lebih dari 65
tahun tetapi juga dapat menyerang orang tua berusia 40 tahun. Kepikunan
seringkali dianggap biasa dialami oleh lansia sehingga alzheimer
seringkali tak terdeteksi [ CITATION Kem16 \l 1057 ].
Sebanyak 46 juta jiwa di dunia mengidap penyakit alzheimer
Berdasarkan hasil Susenas tahun 2014, jumlah lansia di Indonesia
mencapai 20,24 juta orang, dengan peningkatan persentase penyakit
alzheimer per tahun adalah: 0,5% pada usia 69 tahun, 1% pada usia 70-74
tahun, 2% pada usia 75-79 tahun, 3% pada usia 80-84 tahun, dan 8% pada
usia lebih dari 85 tahun [ CITATION Kem16 \l 1057 ].
Penyebab penyakit alzheimer diakrenakan terjadinya mutasi gen
amyloid precursor protein (APP), presenilin-1 (PS1), dan presenilin-2
(PS2) [ CITATION SJa08 \l 1057 \m HWK06] yang mana jika terjadi mutasi
berlebih akan meningkatkan penumpukan β-amiloid (Aβ) [ CITATION
SSB06 \l 1057 \m BJM03] . Penumpukan Aβ yang semakin banyak dapat
menyebabkan gangguan neurodegeneratif. Aβ masuk ke dalam neuronal
dan glial membran bilayer menghasilkan radikal bebas oxygen-dependent
yang menyebabkan oksidasi protein dan peroksidasi lipid, akibatnya Aβ
dapat mengakumulasi H2O2 pada kultur neuron hippokampus dan pada
kultur neuroblastoma. Karena lipid terperoksidasi, maka membran neuron
mengalami gangguan homeostatis lipid neuron dan hilangnya fungsi
neuron. Hilangnya integritas membran akibat radikal bebas yang
dihasilkan oleh Aβ akan mengarah pada disfungsi seluler, seperti inhibisi
dari ion-motive ATPase, inhibisi sistem pengambilan glutamat dari sel
glial Na+-dependent sebagai konsekuensi dari eksitasi neuron reseptor N-
methyl-D-aspartate (NMDA) yang dapat menyebabkan hilangnya sinap
pada neuron, hilangnya homeostatis kalsium, hilangnya fungsi transporter
protein, gangguan signaling pathway, serta aktivasi faktor transkripsi
nuklear serta jalur apoptosis [CITATION Swe09 \l 1057 \m YHS02].
Radikal bebas yang dihasilkan akibat penumpukan Aβ dapat
ditanggulangi dengan adanya antioksidan. Antioksidan adalah subtansi
yang dapat menunda, mencegah, menghilangkan kerusakan oksidatif pada
molekul target, seperti lemak dan protein. Antioksidan merupakan suatu
inhibitor dari proses oksidasi bahkan pada konsentrasi yang relatif kecil,
dan memiliki peran fisiologis yang beragam dalam tubuh. Antioksidan
yang digunakan dalam sistem biologis berfungsi untuk mengatur kadar
radikal bebas agar kerusakan pada molekul penting dari tubuh tidak terjadi
dan tercipta sistem perbaikan yang diperlukan untuk mempertahankan
kelangsungan hidup dari sel [ CITATION SPu12 \l 1057 ].
Antioksidan dapat diperoleh dari tanaman yang mengandung senyawa
polifenol. Senyawa tanin merupakan senyawa polifenol, tanin terhidrolisis
memiliki sifat antioksidan [ CITATION Sud86 \l 1057 ] . Turunan senyawa
tanin terhidrolisis yaitu gallotanin yang merupakan komposisi gabungan
dari karbohidrat dengan asam galat. Dua asam galat akan membentuk tanin
terhidrolisis yang bisa disebut ellagitanin. Ellagitanin sederhana disebut
juga ester asam hexahydroxydiphenic (HHDP). Senyawa ini dapat
terpecah menjadi asam galat jika dilarutkan di udara. Asam elagat
merupakan hasil sekunder yang terbentuk pada hidrolisis beberapa tanin
yang merupakan ester asam heksaoksidifenat [ CITATION JBH84 \l 1057 ] .
Adapun pula senyawa turunan dari asam elagat yang memiliki sifat
antioksidan yaitu 3,4,3’-tri-O-metilelagat yang telah diisolasi dari kulit
batang gowok (Syzygium polycephalum Miq.) asal Ngawi, Jawa Timur,
Indonesia [ CITATION Tuk181 \l 1057 ] , ellagic acid 4-O-α-L-
arabinofuranoside, dan ellagic acid 3-O- α-L-rhamnopyranoside dari
tanaman Potentilla anserina L. [ CITATION Tos17 \l 1057 ].
 Protein 2BP4 merupakan protein yang dapat mengikat seng pada
penyakit alzheimer akibat aktivitas β-amiloid. Pengikatan ini
menghasilkan plak dan radikal bebas yang akan membuat disfungsi neuron
dan kognitif. Untuk itu diperlukan peningkatan aktivitas inhibitor yang
mempuyai sifat antioksidan untuk menangkal radikal bebas akibat protein
tersebut. Inhibitor antioksidan dari turunan senyawa asam elagat yang
terdapat pada tumbuhan tanaman Potentilla anserina L. [ CITATION Tos17 \l
1057 ] dan batang gowok (Syzygium polycephalum Miq.) [ CITATION
Tuk181 \l 1057 ].
B. Rumusan Masalah
Berdasarkan latara belakang, maka rumusan masalah yang diajukan
sebagai berikut:
1. Bagaimana potensi senyawa turunan asam elagat sebagai inhibitor
penyakit alzheimer melalui pemodelan menggunakan metode
hubungan kuantitatif struktur aktivitas (QSAR) dengan metode
Hansch-Fock?
2. Bagaimana aktivitas dan penambatan senyawa turunan asam elagat
terhadap protein 2BP4 sebagai inhibitor penyakit alzheimer melalui
metode penambatan molekul?
C. Tujuan Penelitian
Berdasarkan rumusan masalah yang telah diuraikan, maka penilitian
ini memiliki tujuan yaitu:
1. Untuk mengetahui potensi senyawa turunan asam elagat sebagai
inhibitor penyakit alzheimer melalui pemodelan menggunakan metode
hubungan kuantitatif struktur aktivitas (QSAR) dengan metode
Hansch-Fock.
2. Untuk mengetahui aktivitas dan penambatan senyawa turunan asam
elagat terhadap protein 2BP4 sebagai inhibitor penyakit alzheimer
melalui metode penambatan molekul.

D. Manfaat Penelitian
 Pemodelan QSAR turunan senyawa asam elagat sebagai inhibitor
penyakit alzheimer dan penambatan molekul pada protein 2BP4
diharapkan dapat memberi manfaat:
1. Memberi acuan turunan senyawa asam elagat yang akan diuji secara
in-vitro untuk aktivitas inhibitor penyakit alzhemier.
2. Memberi informasi dalam pembuatan obat baru sebagai inhibitor
penyakit alzheimer.
E. Definisi Operasional, Asumsi, dan Pembatasan Masalah
1. Definisi Operasional
Deifnisi operasional diberikan untuk menghindari perbedaan
penafsiran. Adapun definisi operasional dalam penelitian ini meliputi:
a. Aktivitas
Suatu senyawa kimia mempunyai aktivitas biologis yang
merupakan fungsi dari struktur kimianya dan tempat obat
berinteraksi pada sistem biologis dengan mekanisme tertentu.
b. In Silico
Teknik pengujian identifikasi bagaimana target protein 2BP4
berinteraksi dengan 3 ligan turunan senyawa asam elagat
menggunakan simulasi yang dilakukan pada komputer dan
bioinformatik. Metode in silico tidak membutuhkan waktu yang
lama dan biaya yang mahal sehingga metode ini banyak digunakan
untuk pemodelan QSAR dan penambatan molekular.
c. QSAR
Kajian yang mempelajari korelasi secara kuantitatif antara
struktur molekul dan nilai aktivitas biologis yang terukur secara
eksperimen dan menjabarkan suatu model persamaan yang
menghubungkan ketergantungan harga aktivitas suatu senyawa
secara eksperimen struktur model.
d. Pendekatan Hansch-Fock
Struktur senyawa dapat dipresentasikan sebagai parameter
fisik dan kimiawi. Hansch dan Fock mengemukakan konsep bahwa
hubungan struktur kimia dan aktivitas suatu turunan senyawa asam
 elagat dapat dinyatakan dengan cara kuantitatif melalui parameter
sifat kimia fisika dari substituen yanitu parameter hidrofobik,
elektronik, dan efek sterik.
e. Penambatan Molekular
Penambatan molekular adalah terbentuknya ikatan antara
ligan dari turunan senyawa asam elagat dengan protein 2BP4 yang
dapat menghambat aktivitas protein dengan cara meningkatkan
aktivitas ligan.
f. Turunan Asam Elagat
Turunan senyawa asam elagat adalah asam elagat yang
memiliki gugus fungsi tabahan. Asam elagat merupakan metabolis
sekunder dari tanin terhidrolisis, yang memiliki struktur C14H6O8.
g. Inhibitor
Inhibitor adalah suatu senyawa yang dapat menurunkan
aktivitas senyawa yang berikatan dengannya. Ligan dari turunan
senyawa asam elagat jika berikatan dengan protein 2BP4 akan
berperan sebagai inhibitor yang menurunkan aktivitas dari protein
tersebut.
h. Protein 2BP4
Protein 2BP4 merupakan protein yang dapat mengikat seng
pada penyakit alzheimer akibat aktivitas β-amiloid. Pengikatan ini
menghasilkan plak dan radikal bebas yang akan membuat disfungsi
neuron dan kognitif.
2. Asumsi
Senyawa turunan asam elagat memiliki struktur inti yang sama,
yaitu C14H6O8
3. Batasan Masalah
a. Turunan senyawa asam elagat belum banyak ditemukan.

BAB II
 KAJIAN PUSTAKA
A. Alzheimer
Penyakit alzheimer (AD) adalah gangguan neurodegeneratif yang
sangat lazim di kalangan lansia. AD ditandai dengan gangguan progresif
dalam berbagai hal fungsi perilaku dan kognitif [ CITATION DJS03 \l 1057 ].
Penyakiti ini menyebabkan gangguan penurunan fisik yang mempengaruhi
daya ingat atau kepikunan pada orang tua usia lajut atau lebih dari 65
tahun tetapi juga dapat menyerang orang tua berusia 40 tahun. Kepikunan
seringkali dianggap biasa dialami oleh lansia sehingga alzheimer
seringkali tak terdeteksi [ CITATION Kem16 \l 1057 ].
B. Protein 2BP4
Protein 2BP4 merupakan protein yang dapat mengikat seng pada
penyakit alzheimer akibat aktivitas β-amiloid. Pengikatan ini
menghasilkan plak dan radikal bebas yang akan membuat disfungsi neuron
dan kognitif.
C. Senyawa Asam Elagat
Asam elagat merupakan hasil sekunder yang terbentuk pada hidrolisis
beberapa tanin yang merupakan ester asam heksaoksidifenat [ CITATION
JBH84 \l 1057 ]. Adapun pula senyawa turunan dari asam elagat yang
memiliki sifat antioksidan yaitu 3,4,3’-tri-O-metilelagat yang telah
diisolasi dari kulit batang gowok (Syzygium polycephalum Miq.) asal
Ngawi, Jawa Timur, Indonesia [ CITATION Tuk181 \l 1057 ], ellagic acid 4-
O-α-L-arabinofuranoside, dan ellagic acid 3-O- α-L-rhamnopyranoside
dari tanaman Potentilla anserina L. [ CITATION Tos17 \l 1057 ].
D. QSAR
Kajian yang mempelajari korelasi secara kuantitatif antara struktur
molekul dan nilai aktivitas biologis yang terukur secara eksperimen dan
menjabarkan suatu model persamaan yang menghubungkan
ketergantungan harga aktivitas suatu senyawa secara eksperimen struktur
model.
 Kerangka Konseptual

FAKTA
1. Penyakit alzheimer disebabkan oleh
penumpukan beta-amiloid.
2. Terdapat turunan senyawa asam elagat
dalam tanaman Potentilla anserina L.
dan batang tanaman gowok.
HARAPAN
Diperoleh hasil kuantitaif
struktur aktivitas yang menyatakan
bahwa turunan senyawa asam
elagat dapat menjadi inhibitor
penyakit alzheimer

RUMUSAN MASALAH
1. Bagaimana potensi senyawa turunan asam elagat sebagai inhibitor penyakit
alzheimer melalui pemodelan menggunakan metode hubungan kuantitatif struktur
aktivitas (QSAR) dengan metode Hansch-Fock?
2. Bagaimana aktivitas dan penambatan senyawa turunan asam elagat terhadap
protein 2BP4 sebagai inhibitor penyakit alzheimer melalui metode penambatan
molekul?

LANDASAN TEORI PENELITIAN SEBELUMNYA

1. Penyakit alzheimer disebabkan oleh
mutasi gen amyloid precursor protein
( APP), presenilin-1 ( PS1), dan
presenilin-2 ( PS2) (Jayadev, Steinbart,
Chi, & al., 2008; Klaf ki, Stauf enbiel,
Kornhuber, & Wiltf ang, 2006).
2. Protein 2BP4 merupakan protein yang
dapat mengikat seng pada penyakit
alzheimer akibat aktivitas ?-amiloid.
Pengikatan ini menghasilkan plak dan
radikal bebas yang akan membuat
disfungsi neuron dan kognitif .
3. Penumpukan beta-amiloid yang
semakin banyak dapat menyebabkan
gangguan neurodegeneratif.
Beta-amiloid dapat menghasilkan
radikal bebas oxygen-dependent
(Richardsz, Sweet, Sadock, Sadock,
& Ruiz, 2009; Checler, 2002).
4. Antioksidan merupakan senyawa
inhibitor dari proses oksidasi dan
pengatur kadar radikal bebas
(Purwaningsih, 2012).
1. Antioksidan dapat diperoleh dari
tanaman yang mengandung senyawa
polif enol. Senyawa tanin merupakan
senyawa polif enol, tanin terhidrolisis
memiliki sif at antioksidan
(Sudjadi, 1986)
2. Senyawa turunan dari asam elagat
yang memiliki sif at antioksidan yaitu
3,4,3'-tri-O-metilelaghasil isolasi dari
kulit batang gowok (Syzygium
polycephalum M iq.) (Tukiran,
Wardana, Hidayati, & Shimizu, 2018),
ellagic acid 4-O-alf a-L-arabinof uran
oside, dan ellagic acid 3-O- alf a-L-
rhamnopyranoside dari tanaman
Potentilla anserina L.
(Morikawa, Imura, Akagi, Muraoka, &
Ninomiya, 2017).

Usulan pengujian turunan senyawa asam elagat sebagai inhibitor dengan energi tertinggi
pada penyakit alzheimer paling sesuai menggunakan metode HF
 BAB III
METODE PENELITIAN
A. Jenis Penelitian
Jenis penelitian ini adalah penelitian eksperimen secara teori
menggunakan komputasi.
B. Sasaran Penelitian
Sasaran dalam penelitian ini adalah turunan senyawa asam elagat.
C. Lokasi dan Waktu
Penelitian ini rencananya akan dilakukan di laboratorium kimia
komputasi, jurusan kimia, FMIPA, Unesa pada bulan Februari 2020
sampai selesai.
D. Alat dan Bahan Penelitian
1. Alat Penelitian
a. Hardware
Spesifikasi laptop yang akan digunakan pada penelitian ini
adalah prosesor intel core i3, harddisk 500 GB, harddisk
eksternal 500 GB, dan RAM 2 GB.
b. Software
Sistem operasi menggunakan Windows 7. Untuk modeling
awal menggunakan software Avogadro, perhitungan QSAR
molekul menggunakan GAMESS yang diselesaikan dengan
CADD, penambatan molekular dan visualisasinya
menggunakan AutodockTools-1.5.6 dan Discovery Studio
2019 Client. Software Avogadro digunakan untuk membuat
input file GAMESS, selanjutnya GAMESS digunakan untuk
melakukan perhitungan komputasi kimia dengan menggunakan
metode kimia kuantum Hansch-Fock (HF), simulasi QM/MD
(Quantum Mechanic/Molecular Dynamic), dan perhitungan
menggunakan 3-21G basis set. Software AutodockTools-1.5.6
digunakan untuk menentukan posisi ligan yang sesuai dengan
reseptornya serta menghitung nilai afinitas terendah dengan
penentuan parameter dalam penambatan molekular. Hasilnya
 akan divisualisasikan pada software Discover Studio 2019
Client. Perhitungan statistik QSAR menggunakan software
SPSS dengan analisa regresi multilinier dan non linier.
2. Bahan Penelitian
Struktur molekul 3D protein 2BP4, struktur 3D ligan turunan
senyawa asam elagat, serta beberapa data aktivitas biologi senyawa
beserta strukturnya.
E. Variabel Penelitian
1. Variabel bebas: strruktur ligan turunan senyawa asam elegat,
2. Variabel kontrol: protein target, yaitu 2BP4, metode parameter
fisikokimia, basis set, dan parameter penambatan molekular.
3. Variabel terikat: model QSAR, dan nilai docking turunan senyawa
asam elagat.
F. Rancangan Penelitian
Penelitian ini menggunakan rancangan seperti berikut:
P1 O1

RANDOM P2 O2

P3 O3
Keterangan:
R = random : protein 2BP4
P = Perlakuan : turunan asam elagat 1, 2, dan 3 sebagai ligan
O = Observasi : model persamaan Hansch-Fock dan nilai docking
G. Proses Penelitian
1. QSAR
a. Modeling senyawa awal
Membuat struktur 3D dari turunan senyawa asam elagat
dengan bentuk serta konfigurasi yang tepat menggunakan
software Avogadro.
b. Optimasi geometri
Mengoptimasi struktur dengan menjalankan optimasi
geometri terhadap ikatan-ikatan senyawa tersebut.
 c. Perhitungan prediktor
Perhitungan ini terkait sifat fisikokimia sesuai dengan
pendekatan Hansch-Fock dengan menggunakan software
GAMESS.
d. Analisis statistik
Analisis regresi multilinier dengan pendekatan Hansch-
Fock melalui bantuan software SPSS untuk sifat fisikokimia
dari setiap masing-masing turunan senyawa asam elagat.
Analisis ini dilakukan untuk memperoleh hasil aktivitas teoritis
dengan model persamaan QSAR terbaik.
2. Penambatan Molekular
a. Reparasi dan optimasi protein target
Protein target 2BP4 dipisahkan dengan ligan, molekul air,
dan residunya menggunakan software Discovery Studio 2019
Client. Selanjutnya dioptimasi dengan software Autodock
dengan menambahkan molekul hidrogen polar dan parameter
grid box untuk menentuka lokasi penambatan ligan dengan
protein. Hasil tersebut kemudian disimpan dalam format
(.pdbqt).
b. Reparasi dan optimasi ligan
Struktur 3D dari ligan turunan senyawa asam elagat dibuat
menggunakan ChemBioDraw 12.0 kemudian divisualisasikan
dalam ChemBio3D 12.0 dan disimpan dalam format (.mol).
Dikonversikan pada software Discovery Studio 2019 Client
dengan format (.pdb) dan dioptimasi dengan software
Autodock, hasil optimasi disimpan dalam format (.pdbqt).
c. Penambatan molekular menggunakan software Autodock
Struktur 3D dari turunan senyawa asa elagat dan protein
target yang telah dioptimasi kemudian dihitung nilai afinitas
terendahnya dengan penentuan parameter dalam penambatan
molekular menggunakan software Autodock.
H. Kerangaka Operasional
1. Penentuan model persamaan QSAR

Turunan senyawa asam elagat

1. Optimasi geometri
2. Input f ile GAMESS
3. Perhitungan optimasi dan
energi HF
Nilai parameter f isikokimia
4. Analisis statistik regresi
multilinier
Model persamaan terbaik

2. Penambatan molekular

Senyawa dengan model terbaik Struktur kristal protein 2BP4

1. Dioptimasi
2. Disimpan dalamf ormat (.pdbqt)
3. Dihitung dengan parameter
docking
File (.dlg)

4. Dianalisis hasil docking

Energi ikat
5. Divisualisasi kompleks hasil docking
menggunakan sof tware Discovery
Studio 2019 Client
Posisi ligan pada target

I. Teknik Analisis Data

Teknik analisis data yang digunakan adalah analisis statistik dan
deskripsi kuantitatif. Analisis statistik regresi multilinier degan
pendekatan HF menggunakan software SPSS untuk menguji sifat
fisikokimianya. Hasil regresi dari turunan senyawa asam elegat
digunakan untuk menentuka persamaan model terbaik dengan
 memperhatikan standar kriteria perbandingan model, yaitu: nilai sisaan
(s), koefisien determinasi (R2), predicted residual sun of squares
(PRESS) sebagai uji validasi untuk memilih persamaan model terbaik.
Kriteria model terbaik adalah R2 besar, PRESS dan sisaan kecil. Model
yang baik akan dapat digunakan jika memenuhi asumsi kenormalan
sisaan dan keaditifan model. Untuk deskriptif kuantitatif, akan
diperoleh data hasil docking dari turunan senyawa asam elagat.

DAFTAR PUSTAKA
Basser, S. S., Yousem, D. M., & C. Cristinzio, e. a. (2006). Familial risk for
alzheimer’s disease alters: fMRI activation patterns. Brain, 1229-1239.
Checler, Y. H. (2002). Amyloid precursor protein, presenilins, and α-synuclein:
molecular pathogenesis and pharmacological application in alzheimer
disease. Pharmacol Rev., 469-525.
Harborne, J. B. (1984). Phytochemical Methods: A Guide to Modern Techniques
of Plant Analysis Second Edition. New York: Chopman and Hall.
Jayadev, S., Steinbart, E., Chi, Y., & al., e. (2008). Conjugal alzheimer disease:
risk in children when both parents have alzheimer disease. Arch Neurol,
373-378.
Kemenkes. (2016). Menkes: Lansia yang Sehat, Lansia yang Jauh dari Dimensia.
Jakarta: Kementrian Kesehatan Republik Indonesia.
Klafki, H. W., Staufenbiel, M., Kornhuber, J., & Wiltfang, a. J. (2006).
Therapeutic approaches to alzheimer’s disease. Brain, 2840-2855.
Morikawa, T., Imura, K., Akagi, Y., Muraoka, O., & Ninomiya, d. K. (2017).
Ellagic acid glycosides with hepatoprotective activity from traditional
Tibetan medicine Potentilla anserina. J Nat Med.
Purwaningsih, S. (2012). Aktivitas antioksidan dan komposisi kimia keong matah
merah (cerithidea obtusa). Ilmu Kelautan, 39-48.
Rapport, B. J. (2003). Does this patient have alzheimer disease?: diagnosing and
treating dementia. Cleveland Clinic Journal of Medicine, 726-776.
Richardsz, S. S., Sweet, R. A., Sadock, B. J., Sadock, V. A., & Ruiz, a. P. (2009).
Dementia. Comprehensive text book of psychiatry volume 1. 9th ed., 1176-
1185.
Selkoe, D. J., & Schenk, D. (2003). Alzheimer's disease: molecular understanding
predicts amyloid-based therapeutics. Annu Rec Pharmacol Toxicol, 545-
548.
Sudjadi. (1986). Metode Pemisahan. Yogyakarta: Kanisius.
Tukiran, Hidayati, N., Wardana, A. P., & Shimizu, K. (2018). An Ellagic Acid
Derivative and Its Antioxidant Activity of Chloroform Extract of Steam
Bark os Syzygium polychepalum Miq. (Myrtaceae). Indonesia Journal of
Chemistry, 26-34.
Tukiran, Wardana, A. P., Hidayati, N., & Shimizu, d. K. (2018). An Ellagic Acid
Derivative and Its Antioxidant Activity of Chloroform Extract of Stem
Bark of Syzygium polycephalum Miq. (Myrtaceae). Indonesia Journal of
Chemistry, 26-34.