1. Sjamsul Arief.

DETEKSI DINI KOLESTASIS NEONATAL EARLY DETECTION OF

NEONATAL CHOLESTASIS). Available from: URL: http//www.gfmer.ch.
(diunduh tanggal 11 Nopember 2008)

DETEKSI DINI KOLESTASIS NEONATAL

(EARLY DETECTION OF NEONATAL CHOLESTASIS)
Sjamsul Arief
Divisi Hepatologi Bagian Ilmu Kesehatan Anak
FK UNAIR / RSU Dr Soetomo - Surabaya
Korespondensi: Sjamsul Arief, dr, MARS, SpA(K). Divisi Hepatologi Bagian Ilmu Kesehatan
Anak FK UNAIR/RSU Dr Soetomo, Surabaya. Telepon: 031-5501681, 0811307430. e-mail:
sjamsul@pediatrik.com.

Salah satu fungsi utama dari hati adalah memproduksi dan mensekresi empedu. Kolestasis terjadi
bila terjadi hambatan aliran empedu dan bahan-bahan yang harus diekskresi hati. Tiga penyebab
utama kolestasis adalah sindroma hepatitis neonatal, obstruksi mekanik dan sindroma paucity
saluran empedu intrahepatal.1 Diagnosis dini kolestasis sangat penting karena terapi dan
prognosa dari masing-masing penyebab sangat berbeda.2 Pada atresia bilier, bila pembedahan
dilakukan pada usia lebih dari 8 minggu mempunyai prognosa buruk.3 Salah satu tujuan
diagnostik yang paling penting pada kasus kolestasis adalah menetapkan apakah gangguan aliran
empedu intrahepatik atau ekstrahepatik.
DEFINISI
Kolestasis adalah kegagalan aliran cairan empedu masuk duodenum dalam jumlah normal.
Gangguan dapat terjadi mulai dari membrana-basolateral dari hepatosit sampai tempat masuk
saluran empedu ke dalam duodenum.4 Dari segi klinis didefinisikan sebagai akumulasi zat-zat
yang diekskresi kedalam empedu seperti bilirubin, asam empedu, dan kolesterol didalam darah
dan jaringan tubuh. Secara patologi-anatomi kolestasis adalah terdapatnya timbunan trombus
empedu pada sel hati dan sistem bilier. 1,2,4
KLASIFIKASI
Secara garis besar kolestasis dapat diklasifikasikan menjadi:

1. Kolestasis ekstrahepatik, obstruksi mekanis saluran empedu ekstrahepatik

Secara umum kelainan ini disebabkan lesi kongenital atau didapat. Merupakan kelainan
nekroinflamatori yang menyebabkan kerusakan dan akhirnya pembuntuan

saluran empedu ekstrahepatik, diikuti kerusakan saluran empedu intrahepatik 1,2,4. Penyebab
utama yang pernah dilaporkan adalah proses imunologis, 9 infeksi virus terutama CMV10 dan Reo
virus tipe 3, asam empedu yang toksik, iskemia dan kelainan genetik11. Biasanya penderita
terkesan sehat saat lahir dengan berat badan lahir, aktifitas dan minum normal. Ikterus baru
terlihat setelah berumur lebih dari 1 minggu. 10-20% penderita disertai kelainan kongenital yang
lain seperti asplenia, malrotasi dan gangguan kardiovaskuler.4,9 Deteksi dini dari kemungkinan
adanya atresia bilier sangat penting sebab efikasi pembedahan hepatik-portoenterostomi (Kasai)
akan menurun apabila dilakukan setelah umur 2 bulan. 12 Pada pemeriksaan ultrasound terlihat
kandung empedu kecil dan atretik disebabkan adanya proses obliterasi, tidak jelas adanya
pelebaran saluran empedu intrahepatik. Gambaran ini tidak spesifik, kandung empedu yang
normal mungkin dijumpai pada penderita obstruksi saluran empedu ekstrahepatal sehingga tidak
menyingkirkan kemungkinan adanya atresi bilier.1,4
Gambaran histopatologis ditemukan adanya portal tract yang edematus dengan proliferasi
saluran empedu, kerusakan saluran dan adanya trombus empedu didalam duktuli. Pemeriksaan
kolangiogram intraoperatif dilakukan dengan visualisasi langsung untuk mengetahui patensi
saluran bilier sebelum dilakukan operasi Kasai.1,2,4,5

2. Kolestasis intrahepatik a. Saluran Empedu

Digolongkan dalam 2 bentuk, yaitu: (a) Paucity saluran empedu, dan (b) Disgenesis saluran
empedu. Oleh karena secara embriologis saluran empedu intrahepatik (hepatoblas) berbeda
asalnya dari saluran empedu ekstrahepatik (foregut) maka kelainan saluran empedu dapat
mengenai hanya saluran intrahepatik atau hanya saluran ekstrahepatik saja. 4 Beberapa kelainan
intrahepatik seperti ekstasia bilier dan hepatik fibrosis kongenital, tidak mengenai saluran
ekstrahepatik.13 Kelainan yang disebabkan oleh infeksi virus CMV, sklerosing kolangitis,
Caroli’s disease mengenai kedua bagian saluran intra dan ekstra-hepatik.4,9,10 Karena primer tidak
menyerang sel hati maka secara umum tidak disertai dengan gangguan fungsi hepatoseluler.
Serum transaminase, albumin, faal koagulasi masih dalam batas normal. Serum alkali fosfatase
dan GGT akan meningkat. Apabila proses berlanjut terus dan mengenai saluran empedu yang
besar dapat timbul ikterus, hepatomegali, hepatosplenomegali, dan tanda-tanda hipertensi
portal.14,15
Paucity saluran empedu intrahepatik lebih sering ditemukan pada saat neonatal dibanding
disgenesis, dibagi menjadi sindromik dan nonsindromik. Dinamakan paucity apabila didapatkan
< 0,5 saluran empedu per portal tract.4 Contoh dari sindromik adalah sindrom Alagille, suatu
kelainan autosomal dominan disebabkan haploinsufisiensi pada gene JAGGED 1. 16 Sindroma ini
ditemukan pada tahun 1975 merupakan penyakit multi

organ pada mata (posterior embryotoxin), tulang belakang (butterfly vertebrae), kardiovaskuler
(stenosis katup pulmonal), dan muka yang spesifik (triangular facial yaitu frontal yang dominan,
mata yang dalam, dan dagu yang sempit). 17,18 Nonsindromik adalah paucity saluran empedu tanpa
disertai gejala organ lain. Kelainan saluran empedu intrahepatik lainnya adalah sklerosing
kolangitis neonatal, sindroma hiper IgM, sindroma imunodefisiensi yang menyebabkan
kerusakan pada saluran empedu.4,19
b. Kelainan hepatosit
Kelainan primer terjadi pada hepatosit menyebabkan gangguan pembentukan dan aliran empedu.
Hepatosit neonatus mempunyai cadangan asam empedu yang sedikit, fungsi transport masih
prematur, dan kemampuan sintesa asam empedu yang rendah sehingga mudah terjadi
kolestasis.1,2,4 Infeksi merupakan penyebab utama yakni virus, bakteri, dan parasit. Pada sepsis
misalnya kolestasis merupakan akibat dari respon hepatosit terhadap sitokin yang dihasilkan
pada sepsis.20
Hepatitis neonatal adalah suatu deskripsi dari variasi yang luas dari neonatal hepatopati, suatu
inflamasi nonspesifik yang disebabkan oleh kelainan genetik, endokrin, metabolik, dan infeksi
intra-uterin. Mempunyai gambaran histologis yang serupa yaitu adanya pembentukan
multinucleated giant cell dengan gangguan lobuler dan serbukan sel radang, disertai timbunan
trombus empedu pada hepatosit dan kanalikuli. Diagnosa hepatitis neonatal sebaiknya tidak
dipakai sebagai diagnosa akhir, hanya dipakai apabila penyebab virus, bakteri, parasit, gangguan
metabolik tidak dapat ditemukan.1,2,4,5
Tabel 1. Kolestasis pada neonatus

A. Saluran empedu ekstrahepatik

Biliary atresia
Choledochal cyst dan choledochocele
Biliary hipoplasia
Choledocholithiasis
Bile duct perforation
Neonatal sclerosing cholangitis

B. Saluran empedu intrahepatik

Syndromic paucity (sindrom Alagille, mutasi pada
JAGGED1)
Nonsyndromic paucity
Hypothyroidism
Bile duct dysgenesis
Congenital hepatic fibrosis
Ductal plate malformation
Polycystic kidney disease
Caroli’s disease
Hepatic cyst
Cystic fibrosis
Langerhans’ cell histiocytiosis
Hyper-IgM syndrome

C. Hepatocytes
Sepsis-associated cholestasis
Neonatal hepatitis
Viral infections
Hepatitis B
Cytomegalovirus (juga menginfeksi
cholangiocytes)
Herpes viruses (simplex and HHV-6 and 8)
Adenovirus
Enterovirus
Parovirus B19
Toxoplasmosis
Syphilis
Progressive familial intrahepatic cholestasis
syndromes
PFIC-1: mutation in FIC1, ? aminophospholipid
transporter
PFIC-1: mutation in BESP, the canalicular bile salt
export pump
PFIC-1: mutation in MDR3, canalicular
phospholipid flippase
Bile acid synthetic defects
Urea cycle defects
Ormithine transcarbamylase deficiency
Carbomoyl phosphate synthetase deficiency
Tyrosinemia
Fatty acid oxidation disorders

Mithocondrial enzymopathies
Peroxisomal disorders(zellweger
syndrome)
Carbohydrate disorders
Galactosemia
Hereditary fructose intolerance
Glycogen storage disease
Lipid storage disorders
Niemann-Pick cell disease
Gaucher’s disease
Wolman’s disease
α1-Antitrypsin deficiency
Neonatal hemochromatosis
Total parenteral nutrition-
associated cholestasis
MANIFESTASI KLINIS
Tanpa memandang etiologinya, gejala klinis utama pada kolestasis bayi adalah ikterus, tinja
akholis, dan urine yang berwarna gelap. Selanjutnya akan muncul manifestasis klinis lainnya,
sebagai akibat terganggunya aliran empedu dan bilirubin.
Dibawah ini bagan yang menunjukkan konsekuensi akibat terjadinya kolestasis.
.
Gambar 1. Manifestasi klinis kolestasis

KOLESTASIS

REGURGITASI/ RETENSI EMPEDU

PENURUNAN ALIRAN EMPEDU KE USUS

SIROSIS BILIER PROGRESIF

As. Empedu 􀃄pruritus

􀃄hepatotoksik
Kolesterol 􀃄xanthelasma,
hiperkolesterolemia
Bilirubin 􀃄ikterus
Tembaga 􀃄hepatotoksik

Konsentrasi asam empedu intraluminal turun

Hipertensi portal

malabsorbsi

Diare, kalsium turun

Defisiensi
Vitamin
Larut
Lemak

Malnutrisi hambatan pertumbuhan

A: rabun senja
D: kelainan tulang metabolik
E: degenerasi neuromuskuler
K: hipoprothrombinemia

DIAGNOSIS
Tujuan utama evaluasi bayi dengan kolestasis adalah membedakan antara kolestasis intrahepatik
dengan ekstrahepatik sendini mungkin. Diagnosis dini obstruksi bilier ekstrahepatik akan
meningkatkan keberhasilan operasi. Kolestasis intrahepatik seperti sepsis, galaktosemia atau
endrokinopati dapat diatasi dengan medikamentosa.1,2,4,5
Anamnesis

a. Adanya ikterus pada bayi usia lebih dari 14 hari, tinja akolis yang persisten harus dicurigai
adanya penyakit hati dan saluran bilier.1,2,4

b. Pada hepatitis neonatal sering terjadi pada anak laki-laki, lahir prematur atau berat badan
lahir rendah. Sedang pada atresia bilier sering terjadi pada anak perempuan dengan berat
badan lahir normal, dan memberi gejala ikterus dan tinja akolis lebih awal.5-7,9

c. Sepsis diduga sebagai penyebab kuning pada bayi bila ditemukan ibu yang demam atau
disertai tanda-tanda infeksi.20

d. Adanya riwayat keluarga menderita kolestasis, maka kemungkinan besar merupakan suatu
kelainan genetik/metabolik (fibro-kistik atau defisiensi α1-antitripsin).1,2,4,5
Pemeriksaan fisik
Pada umumnya gejala ikterik pada neonatus baru akan terlihat bila kadar bilirubin sekitar 7
mg/dl. Secara klinis mulai terlihat pada bulan pertama. Warna kehijauan bila kadar bilirubin
tinggi karena oksidasi bilirubin menjadi biliverdin. Jaringan sklera mengandung banyak elastin
yang mempunyai afinitas tinggi terhadap bilirubin, sehingga pemeriksaan sklera lebih sensitif.4,5
Dikatakan pembesaran hati apabila tepi hati lebih dari 3,5 cm dibawah arkus kota pada garis
midklavikula kanan. Pada perabaan hati yang keras, tepi yang tajam dan permukaan noduler
diperkirakan adanya fibrosis atau sirosis. Hati yang teraba pada epigastrium mencerminkan
sirosis atau lobus Riedel (pemanjangan lobus kanan yang normal). Nyeri tekan pada palpasi hati
diperkirakan adanya distensi kapsul Glisson karena edema. Bila limpa membesar, satu dari
beberapa penyebab seperti hipertensi portal, penyakit storage, atau keganasan harus dicurigai.
Hepatomegali yang besar tanpa pembesaran organ lain dengan gangguan fungsi hati yang
minimal mungkin suatu fibrosis hepar kongenital. Perlu diperiksa adanya penyakit ginjal
polikistik. Asites menandakan adanya peningkatan tekanan vena portal dan fungsi hati yang
memburuk. Pada neonatus dengan infeksi kongenital, didapatkan bersamaan dengan mikrosefali,
korioretinitis, purpura, berat badan rendah, dan gangguan organ lain.1,2,4,5
Alagille mengemukakan 4 keadaan klinis yang dapat menjadi patokan untuk membedakan antara
kolestasis ekstrahepatik dan intrahepatik. Dengan kriteria tersebut kolestasis intrahepatik dapat
dibedakan dengan kolestasis ekstrahepatik ± 82% dari 133 penderita. 31 Moyer menambah satu
kriteria lagi gambaran histopatologi hati.
Tabel 2. Kriteria klinis untuk membedakan intrahepatik dan ekstraheptik
Data klinis Kolestasis Kolestasis Kemaknaan
Ekstrahepatik Intrahepatik (P)
Warna tinja 79% 26% ≤ 0.001
selama dirawat 21% 74%
- Pucat
- Kuning
Berat lahir (gr) 3226 ± 45* 2678 ± 55* ≤ 0.001
Usia tinja akolik 16 ± 1.5* 30 ± 2* ≤ 0.001
(hari)
Gambaran klinis 13 47 ≤ 0.001
hati 12 35
63 47
− Normal 24 6

−
Hepatomegali**:

Konsistensi
normal
Konsistensi padat
Konsistensi keras
Biopsi hati*** 94% 47%
86% 30%
− Fibrosis porta 63% 1%
− Proliferasi duktuler

− Trombus empedu
intraportal

*Mean±SD; **Jumlah pasien; ***Modifikasi Moyer

PENUTUP
Deteksi dini dari kolestasis neonatal merupakan tantangan bagi dokter dan dokter spesialis anak.
Kunci utama adalah kesadaran adanya kolestasis pada bayi yang mengalami ikterus pada usia diatas 2
minggu. Dengan ditemukannya peningkatan kadar bilirubin terkonyugasi maka proses diagnosa untuk
mencari penyebab harus segera dilakukan agar mendapatkan hasil yang optimal dalam pengobatan
maupun pembedahan. Kegagalan dalam deteksi dini etiologi kolestasis menyebabkan terlambatnya
tindakan sehingga mempengaruhi prognosis.1,2,4,5
12
KEPUSTAKAAN
1 1. Roberts EA. The jaundiced baby. In: Deirdre A Kelly. Disease of the liver and biliary system 2nd Ed. Blackwell
Publishing 2004, 35-73.
2 2. A-Kader HH, Balisteri WF. Neonatal cholestasis. In: Behrman, Kliegman, Jenson. Nelson Textbook of Pediatrics 17th
Ed. Saunders, 2004;1314-19.
3 3. Mieli-Vergani G, Howard ER, Portmann B, et al. Late referral for biliary atresia-missed opportunities for effective
surgery. Lancet i. 1989:421-423.
4 4. Karpen SJ. Update on the etiologies and management of neonatal cholestasis. Clin Perinatol. 2002;29:159-80.
5 5. Suchy FJ. Approach to the infant with cholestasis. In: Suchy FJ Liver disease in children. St Louise: Mosby-Yearbook.
1994:399-55.
6 6. Yoon PW, Bresee JS, Olney RS, et al. Epidemiology of biliary atresia: A population-based study. Pediatrics.
1997;99:376.
7 7. Dick MC, Mowat AP. Hepatitis syndrome in infancy-an epidemiologic survey with 10 year follow up. Arch Dis Child.
1985;60:512-16.
8 8. Arief S. The profile of cholestasis in infancy. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2004;39:suppl 1 S188.
9 9. Haber BA. Biliary atresia. Gastroenterol Clin North Am. 2003;32:891-911.
10 10. Hart MH, Kaufmann SS, Vanderhoof JA et al. Neonatal hepatitis and extrahepatic biliary atresia associated with
cytomegalovirus infection in twins. Am J Dis Children. 1991;145:302-305.
11 11. Tyler KL, Sokol RJ, Oberhaus SM, et al. Detection of reovirus RNA in hepatobiliary tissues from patients with
extrahepatic biliary atresia and choledocal cyst. Hepatology. 1998;27:1475-82.
12 12. Charder C, Carton M, Spire-Bendelac N, et al. Is the Kasai operation still indicated in children older than 3 months old
diagnosed with biliary atresia? J Pediatr. 2001;138:224-28.
13 13. Alvarez F, Bernard O, Brunelle F, et al. Congenital hepatic fibrosis in children. J Pediatr. 1981;99:370-375.
14 14. Hatoff DE, Hardison WGM. Induced synthesis of alkaline phosphatase by bile acids in rat liver cell culture.
Gastroenterology. 1979;77:1062-67.
15 15. Bulle F, Mavier P, Zafrani ES, et al. Mechanism of γ-glutamyltranspeptidase release in serum during intrahepatic
cholestasis in rat: A histochemical, biochemical and molecular approach. Hepatology. 1990;11:545-550.
16 16. Crosnier C, Driancourt C, Raynaud N, et al. Mutations in the JAGGED1 gene are predominantly sporadic in Alagille
syndrome. Gastroenterology. 1999;116:1141-48.
17 17. Alagille D, Odievre M, Gautier M, et al. Hepatic ductular hypoplasia associated with characteristic facies, vertebral
malformations, retarded physical, mental, and sexual development, and cardiac murmur. J Pediatr. 1975;86:63-71.
18 18. Alagille D, Estrada A, Hadchousel M, et al. syndromic paucity of interlobular bile ducts (Alagille syndrome or
arteriohepatic dysplacia): Review of 80 cases. J Pediatr. 1987;110:195-200.
19 19. Levy J, Espanol-Boren T, Thomas C, et al. Clinical spectrum of X-linked hyper-IgM syndrome. J Pediatr. 1997;131:47-
54.
20 20. Moseley RH. Sepsis-associated cholestasis. Gastroenterology. 1997;112:302-06.
21 21. Arrese M, Ananthananarayanan M, Suchy FJ. Hepatobiliay transport: Mechanism of development and cholestasis.
Pediatr Res. 1998;44:141.
22 22. Schachter D. Fluidity and function of hepatocyte plasma membranes. Hepatology. 1984;4:146-151.
23 23. Kawata S, Imai Y, Inada M et al. Selective reduction of hepatic cytochrome P-450 content in patient with intrahepatic
cholestasis. A mechanism for impairment of microsomal drug oxidation. Gastroenterology. 1987;92:299-303.
24 24. Bove KE. Liver disease caused by disorders of bile acid synthesis. Clin Liver Dis. 2000;4:831-48.
25 25. Koopen NR, Muller M, Vonk RJ, et al. Molecular of cholestasis: Causes and consequences of impaired bile formation.
Biochim Biophys Acta. 1998;1408:1-17.
26 26. Janssens AR, Bosman FT, Ruiter DJ, van den Hamer CJA. Immunohistochemical demonstration of the cystoplasmic
copper-associated protein in the liver in primary biliary cirrhosis: Its identification as metallothionein. Liver. 1984;4:139-
147.
27 27. Keppler D, Hagmann W, Rapp S, et al. The relation of leukotrienes to liver injury. Hepatology. 1985;5:883-891.
28 28. Spector AA, Yorek MA. Membrane lipid composition and cellular function. J Lipid Res. 1985;26:1015-35.
29 29. Innes GK, Nagafuchi Y, Fuller BJ, et al. Increased expression of major histocompability antigens in the liver as a result
of cholestasis. Transplantation.1988;45:749-752.
30 30. Eisenburg J. Cholestasis guiding symptom in liver disease, pathogenesis and clinical pictures. Munich. 1996:5-20.
31 31. Alagille D. Cholestasis in the newborn and infant. In: Alagille D, Odievre M. Liver and biliary tract disease in children.
Paris: Flammarion. 1992:426-38.
13