RESPONS IMUN TERHADAP TUMOR Selama lebih dari satu abad telah dikemukakan bahwa fungsi

fisiologis sistem imun adaptif adalah untuk mencegah pertumbuhan berlebihan sel yang bertransformasi
dan menghancurkan sel-sel tersebut sebelum mereka menjadi tumor yang berbahaya. Pengendalian dan
eliminasi sel ganas oleh sistem imun disebut sebagai immune surveillance. Banyak bukti yang
mendukung ide bahwa immune surveillance terhadap tumor, pen ting untuk mencegah pertumbuhan
tumor ( Gambar 10-1). Tetapi fakta bahwa tumor ganas yang sering dijumpai berkembang pada individu
yang imunokompeten menunjukkan bahwa imunitas tumor sering tidak mampu untuk mencegah
pertumbuhan tumor atau dengan mudah dikalahkan oleh tumor yang bertumbuh dengan cepat.
Selanjutnya, salah satu sifat penting kanker adalah kemampuan untuk menghindar dari perusakan oleh
sistem imun. Kenyataan ini menyebabkan tumbuhnya pemahaman bahwa respons imun terhadap
tumor seringkali didominasi oleh toleransi dan regulasi, dan bukan oleh imunitas yang efektif. Bidang
imunologi tumor memusatkan perhatian terhadap pencarian jenis antigen tumor di mana sistem imun
bereaksi terhadapnya dan yang menentukan sifat respons imun, serta untuk pengembangan strategi
bagaimana meningkatkan imunitas antitumor secara maksimal.
Antigen Tumor

Tumor ganas mengekspresikan berbagai jenis molekul yang mungkin dapat dikenali oleh sistem imun
sebagai antigen asing (Gambar 10-2). Jika sistem imun mampu bereaksi terhadap tumor pada seorang
individu, tumor tersebut pasti mengekspresikan antigen yang dilihat sebagai antigen asing (nonselj) oleh
sistem imun individu tersebut. Antigen tumor umum dapat digolongkan ke dalam beberapa kelompok:

• Produk berbagai gen yang bermutasi. Pengurutan (sequencing) gen tumor yang terbaru
mengungkapkan bahwa pada tumor manusia yang sering dijumpai terdapat banyak sekali mutasi
berbagai gen yang tidak berperan pada perkembangan tumor dan dinamakan "mutasi penumpang"
(passenger mutations). Produk gen yang berubah ini dapat merangsang respons imun adaptif terhadap
tumor pasien tersebut. Pada tumor eksperimental yang diinduksi oleh karsinogen kimiawi atau radiasi,
antigen tumor juga merupakan mutan protein seluler normal. Pada hakekatnya setiap gen dapat
bermutasi secara acak pada tumor yang berbeda.

• Produk onkogen atau gen penekan tumor (tumor suppressor genes) yang bermutasi. Beberapa antigen
tumor adalah hasil mutasi atau translokasi onkogen atau gen penekan tumor (tumor suppresor genes)
dan diperkirakan terlibat dalam transformasi keganasan, dinamakan sebagai mutasi pengemudi (driver
mutations). Jenis mutasi ini dapat menyandi protein yang dilihat sebagai antigen asing. Protein baru
yang dihasilkan melalui translokasi titik belah (breakpoints) juga dapat berperan sebagai antigen tumor.
• Protein yang diekspresikan secara tidak lazim. Pada beberapa tumor manusia, antigen yang dapat
menirnbulkan respons imun tampaknya merupakan protein normal (tidak bermutasi) yang ekspresinya
mengalami disregulasi pada tumor. Autoantigen yang secara struktural normal tersebut tidak akan
menimbulkan respons imun, namun karena ekspresi yang tidak lazim, membuat mereka menjadi
imunogenik. Misalnya protein diri (self protein) yang hanya diekspresikan pada embrio tidak akan
memicu toleransi pada orang dewasa; dengan demikian, bila protein yang sama diekspresikan pada
tumor maka kemungkinan dapat dikenali sebagai antigen asing oleh sistem imun.

• Antigen viral. Pada tumor yang disebabkan oleh virus onkogenik, antigen tumor mungkin merupakan
produk virus.

Mekanisme lmun Penolakan Tumor Prinsip mekanisme imun eradikasi tumor adalah pembunuhan sel
tumor oleh CTL yang spesifik untuk antigen tumor. Sebagian besar antigen tumor yang menimbulkan
respons imun pada individu yang terkena tumor adalah protein sitosolik atau protein inti yang disintesa
secara endogen dan dipresentasikan sebagai peptida yang berikatan dengan MHC kelas I. Olehkarena itu
antigen ini dikenali oleh CTL CDS+ terbatas MHC kelas I, yang berfungsi membunuh sel yang
menghasilkan antigen tersebut. Peranan CTL pada reaksi penolakan tumor telah dibuktikan dengan jelas
pada hewan coba: transplan tumor dapat dihancurkan dengan mentransfer sel T CDS+ yang bersifat
reaktif terhadap tumor ke hewan yang mempunyai tumor tersebut. Penelitian pada beberapa tumor
manusia menunjukkan bahwa infiltrasi banyak CTL meramalkan perjalanan klinis yang lebih baik
daripada tumor dengan sedikit CTL. Respons CTL terhadap tumor dipicu oleh pengenalan antigen tumor
yang disajikan oleh antigen-presenting cells (APCs) inang. APC menangkap sel tumor atau antigennya
lalu menyajikan antigen tersebut kepada sel T (Gambar 10-3). Pada hakekatnya, tumor dapat berasal
dari semua jenis sel berinti, dan seperti halnya semua sel berinti, mereka mengekspresikan molekul
MHC kelas I, tapi seringkali mereka tidak mengekspresikan kostimulator atau MHC kelas II. Akan tetapi,
kita tahu bahwa aktivasi sel T CDS+ naif supaya berproliferasi dan diferensiasi menjadi CTL aktif
memerlukan pengenalan antigen (peptida yang berikatan dengan MHC kelas I MHC) pada sel dendritik
dan juga kostimulasi dan/atau pertolongan dari sel T CD4+ terbatas- MHC kelas II (lihat bab 5).
Selanjutnya, bagaimanakah sel tumor yang berbeda-beda jenisnya dapat merangsang respons CTL?
Jawaban yang paling mungkin adalah bahwa sel tumor atau proteinnya ditangkap oleh sel dendritik
inang, dan antigen tumor tersebut diproses dan disajikan oleh molekul MHC kelas I sel dendritik inang
terse but. Proses ini dinamakan presentasi-silang (cross-presentation) atau cross-priming, dan telah
dibahas pada Bab 3 (lihat Gambar 3-16). Se! dendritik juga dapat menyajikan peptida yang ditangkapnya
dari antigen tumor pada molekul MHC kelas II. Jadi antigen tumor dapat dikenali oleh sel T CDS+ dan sel
T CD4+. Pada saat yang sama ketika sel dendritik menyajikan antigen tumor, mereka mengekspresikan
kostimulator yang memberikan sinyal untuk aktivasi sel T. Belum diketahui
Penghindaran Respons lmun oleh Tumor Respons imun seringkali gaga! untuk mengontrol pertumbuhan
tumor karena tumor berkembang untuk menghindar dari pengenalan imun atau menahan m ekanisme
efektor imun. Sistem imun menghadapi tantangan menakutkan dalam melawan tumor ganas, karena
supaya efektif respons imun hams membunuh semua sel tumor, sedangkan tumor dapat tumbuh

Penghindaran Respons lmun oleh Tumor

Respons imun seringkali gaga! untuk mengontrol pertumbuhan tumor karena tumor berkembang untuk
menghindar dari pengenalan imun atau menahan m ekanisme efektor imun. Sistem imun menghadapi
tantangan menakutkan dalam melawan tumor ganas, karena supaya efektif respons imun hams
membunuh semua sel tumor, sedangkan tumor dapat tumbuh

Tumor menggunakan beberapa mekanisme untuk menghindari destruksi oleh sistem imun ( Gambar 10-
4):

• Beberapa tumor menghambat ekspresi antigen yang menjadi sasaran serangan sistem imun. Tumor
ini disebut sebagai varian yang kehilangan antigen (antigen loss variants). Jika antigen yang hilang
tersebut tidak terlibat dalam pemeliharaan sifat-sifat keganasan tumor tersebut, maka sel tumor varian
tersebut akan terus tumbuh dan menyebar.

• Tumor lain ada yang menghambat ekspresi MHC kelas I, sehingga mereka tidak dapat menyajikan
antigen kepada sel T CDS+. Se! NK mengenali molekul yang diekspresikan oleh sel tumor, namun tidak
pada sel normal, dan sel NK akan teraktivasi jika sel targetnya tidak mempunyak molekul MHC kelas I.
Oleh karena itu sel NK mempunyai mekanisme untuk membunuh sel tumor-negatif MHC kelas I (class I
MHC-negative tumors).
• Tumor mengikat jalur yang menghambat aktivasi sel T. Beberapa tumor mengekspresikan ligan untuk
reseptor penghambat sel T misalnya PD-1. Tumor juga mungkin hanya memicu sedikit produksi
kostimulator B7 pada APC, menyebabkan kecenderungan pengikatan yang lebih memilih reseptor
penghambat CTL-4 pada sel T daripada reseptor perangsang CD28 (Bab 9). Hasil akhirnya adalah
penurunan aktivasi sel T setelah pengenalan antigen tumor. Beberapa jenis tumor dapat memicu sel T
regulator, yang juga menekan respons imun anti tumor.

• Terdapat tumor lain yang dapat mensekresi sitokin imunosupresif, misalnya transforming growth
factor /3, atau mernicu sel T regulator yang menekan respons imun.