Øvrehus et al.

Clin Proteom (2015) 00:21

DOI 10,1186 / s12014-015-9092-7

PENELITIAN Akses terbuka

proteomik kemih pada penyakit ginjal kronis:

diagnosis dan risiko perkembangan luar
albuminuria
Marius A Øvrehus 1,2, petra Zürbig 3, Bjørn E Vikse 4,5 dan Stein saya Hallan 1,2,6 *

Abstrak
Latar Belakang: Kontras antara prevalensi tinggi penyakit ginjal kronis (CKD) dan rendah insiden stadium akhir penyakit ginjal menyoroti
kebutuhan untuk biomarker baru perkembangan luar pengujian albuminuria. proteomik kemih adalah metode yang menjanjikan, tetapi lebih studi
berfokus pada tingkat perkembangan dan pasien dengan nefropati hipertensi diperlukan.

hasil: Kami menganalisis sampel urin dengan elektroforesis kapiler digabungkan ke massa-spektrometer dari 18 pasien dengan baik ditandai dengan CKD
stadium 4-5 (di antaranya enam dengan nefropati hipertensi) dan 17 kontrol yang sehat. skor klasifikasi berdasarkan panel dikembangkan sebelumnya dari
273 peptida kemih dihitung dan dibandingkan dengan urine albumin hasil dipstick. proteomik kemih diklasifikasikan CKD dengan sensitivitas 0,95 dan
spesifisitas 1,00. Secara keseluruhan diagnostik akurasi (area di bawah kurva ROC) adalah 0,98, yang lebih baik daripada untuk albuminuria (0,85, p = 0,02).
Hasil untuk nefropati hipertensi yang mirip dengan diagnosis CKD lainnya. Menambahkan skor proteomik untuk model albuminuria ditingkatkan deteksi
cepat penurunan fungsi ginjal (> 4 ml / menit / 1,73 m 2 per tahun) secara substansial: daerah di bawah kurva ROC meningkat 0,762-0,909 ( p = 0,042), dan
38% dari pelanjut cepat yang benar direklasifikasi ke risiko yang lebih tinggi dan 55% dari pelanjut lambat yang benar direklasifikasi ke kategori risiko
rendah. Mengurangi ekskresi jenis kolagen I-III, uromodulin, dan indikator lainnya peradangan interstitial, fibrosis dan disfungsi tubular dikaitkan dengan
diagnosis CKD dan perkembangan yang cepat. Pasien dengan nefropati hipertensi ditampilkan temuan yang sama seperti jenis lain CKD.

kesimpulan: analisis proteomik kemih memiliki akurasi diagnostik yang tinggi untuk CKD, termasuk nefropati hipertensi, dan identifikasi sangat
ditingkatkan dari pasien dengan cepat penurunan fungsi ginjal di luar pengujian albuminuria.

Kata kunci: penyakit ginjal kronis, hipertensi nefropati, Urine, Albuminuria, Proteomika, perkembangan Penyakit

Latar Belakang
penyakit ginjal kronis (CKD) memiliki prevalensi tinggi dan merupakan
beban besar morbiditas dan perawatan kesehatan biaya [ 1 . 2 ]. Diagnosis
dan pementasan didasarkan pada esti- dikawinkan tingkat filtrasi
glomerulus (eGFR) dan derajat albuminuria, yang saat ini kami penanda
yang paling dapat diandalkan cepat penurunan fungsi ginjal [ 3 ]. Namun,
akurasi diagnostik albuminuria untuk CKD hanya moderat dengan
kebanyakan studi melaporkan daerah di bawah
* Korespondensi: stein.hallan@ntnu.no
6 Pusat ginjal Translational Medicine, University of California San Diego (UCSD), La
ROC kurva mulai 0,80-0,85 [ 4 - 8 ], Jadi memprediksi yang pasien CKD akan
memiliki perkembangan penyakit lebih cepat tetap menjadi masalah klinis
utama. Muncul tes berbasis gen-biasanya melaporkan risiko relatif dari
1,2-1,4 untuk penyakit polygenetic seperti hipertensi dan CKD, yang
membuat mereka sebagian besar tidak berguna sebagai diagnos- alat tic [ 9 ].
teknologi baru lainnya memungkinkan kita untuk mendeteksi sejumlah besar
protein dan metabolit dalam urin, dan teknologi ini mungkin memiliki potensi
yang lebih besar karena mereka fokus pada produk akhir proses biologis.
Studi eral Sev- memiliki proteomik urin digunakan untuk tujuan diagnostik di
glomerulonefritis [ 10 ], Kanker ginjal [ 11 ] Dan transplantasi ginjal [ 12 ], Tapi
ada panggilan yang kuat

Jolla, USA
Daftar lengkap informasi penulis tersedia di akhir artikel

© 2015 Øvrehus et al. Artikel ini didistribusikan di bawah ketentuan Creative Commons Atribusi 4.0 License International ( http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ),
Yang memungkinkan penggunaan tak terbatas, distribusi, dan reproduksi dalam media apapun, asalkan Anda memberikan kredit sesuai dengan penulis asli (s) dan
sumber, menyediakan link ke lisensi Creative Commons, dan menunjukkan jika perubahan yang dilakukan. Creative Commons Public Domain Dedication pengabaian
( http://creativecommons.org/ domain publik / zero / 1.0 / ) Berlaku untuk data yang tersedia dalam artikel ini, kecuali dinyatakan lain.
Øvrehus et al. Clin Proteom (2015) 00:21 Halaman 2 dari 9

untuk lebih banyak studi klinis yang relevan dan ing phenotyp- lebih baik [ 13 tingkat mereka dari tekanan darah, hemoglobin, fosfat, hormon paratiroid
]. Meskipun membuat naik 30% dari kasus ESRD di Amerika Serikat dan
Eropa, nefropati hipertensi mengejutkan understudied, dan analisis
proteomik belum pernah dilakukan [ 14 ]. Diagnosis Mu nephropa-
hipertensi didasarkan pada karakteristik klinis tidak spesifik, dan
patofisiologi entitas berdasarkan klinis-luas ini tidak dijelaskan dengan
baik dan dapat berbeda dari apa yang telah dijelaskan dalam
eksperimental dan studi berdasarkan biopsi. Studi kami menggambarkan
karakteristik fenotipe, suku pro gression, dan hasil dalam tidak dipilih
pasien rawat jalan CKD Norwegia, dan menghubungkannya dengan
temuan eomic urin mereka prot-, dengan perhatian khusus secara klinis
(PTH) dan penanda lain dari ure- mia menunjukkan bahwa mereka cukup
baik dirawat dan dalam keadaan metabolik yang dapat diterima. eGFR
rata-rata pada inklusi adalah 17 ml / menit / 1,73 m 2 dalam kasus CKD, dan
penurunan rata-rata mereka fungsi ginjal selama 1-11 tahun terakhir
sebelum masuknya sangat mirip dengan penurunan selama dua setengah
tahun berikutnya inklusi [ - 8.1 ml / min / 1.73 m 2 /
tahun ( ± 8.4) vs - 8,8 ml / menit / 1,73 m 2 / tahun ( ± 7,6), p  = 0,75, berdasarkan
rata-rata 8,9 dan 2,2 pengukuran per subjek]. Oleh karena itu kami menggunakan
data dari periode observasi keseluruhan untuk menunjukkan tingkat mereka

diag- nefropati hipertensi berhidung. kemajuan. Kontrol tidak menunjukkan penurunan yang signifikan dalam fungsi
ginjal selama 2 tahun, dan kami menampilkan karakteristik dasar untuk pelanjut
cepat (eGFR penurunan> 4 ml / menit / 1,73 m 2 per tahun) dibandingkan
progressor lambat (eGFR penurunan ≤ 4 ml / menit / 1,73 m 2

hasil
Delapan belas tahap CKD 4-5 pasien dengan berbagai diagnosis ginjal
dimasukkan: delapan dengan glomerulo- nefritis / diabetes nefropati,
enam dengan nefropati hipertensi dan empat kasus dengan penyebab
lain-lain CKD (lithium nefropati, penyakit Alport, nefritis stitial antar kronis ,
dan siklosporin A toksisitas). Tujuh belas kontrol yang sehat juga
disertakan. ics demograph- dasar dan status ginjal dijelaskan dalam
Tabel  1 . Seperti yang diharapkan, diabetes, penyakit jantung, dan ginjal
terkait ables variabel- secara substansial lebih buruk dalam kelompok
CKD, tapi
per tahun). Pasien dengan hipertensi nefropati typi- Cally memiliki usia yang
lebih tinggi, kurang albuminuria, dan penurunan sedikit lebih lambat fungsi ginjal
dibandingkan dengan pasien dengan glo- merulonephritis dan diabetes nefropati.
Pada 2012, tiga pasien CKD berada di dialisis, empat telah ditransplantasikan,
dan enam meninggal.
Urin analisis proteomik terdeteksi 4276 protein ent berbeda-, dan
informasi dari 273 dari mereka diubah menjadi skor klasifikasi untuk setiap
mata pelajaran dengan nilai di atas telah ditetapkan 0,343 cutoff
menunjukkan

Karakteristik Tabel 1 Baseline peserta

kelompok besar tingkat perkembangan diagnosis CKD

Sehat (17) CKD (18) Cepat (13) Lambat (22) HN (6) GN / DN (8) Lainnya (4)

Usia 47,8 (10,6) 63,7 (16,3) 63,8 (18,3) 51,5 (13,0) 77,8 (4,9) 61,6 (12,3) 47,0 (20,3)

Jenis kelamin laki-laki (%) 58,8 72.2 84,6 54,5 100 87.5 0.0

Diabetes mellitus (%) 0.0 33.3 38,5 4,5 33,3 * 37,5 0.0

Penyakit kardiovaskular (%) 0.0 55,6 53,8 13,6 83.3 37,5 50,0

eGFR (ml / menit / 1,73 m 2) 87.2 (5.4) 17,4 (7,2) 16,6 (6,9) 71,0 (30,2) 16,7 (8,6) 19,6 (7,7) 14,0 (1,4)

eGFR (ml / menit / 1,73 m 2) - 0,3 (1,4) - 6,7 (5.1) - 8.9 (4.6) - 0,6 (1,4) - 5,8 (1,9) - 6.4 (5.1) - 8.8 (8.4)
penurunan per tahun

Albuminuria (dipstick) Jejak /

+ (%) 17,7 22.2 23.1 18.2 33.3 25,0 0.0

+ + / +++ (%) 0.0 55,6 61,6 9.1 33.3 62,5 75.0

Sistolik BP (mmHg) 131,8 (14,3) 144.2 (24,6) 144,1 (28,5) 134,8 (15,5) 142,2 (21,1) 146.6 (32,5) 142,3 (20,0)

Hb (g / dl) 14,2 (1,3) 11,6 (1,5) 11,5 (1,3) 13,6 (1,7) 11,2 (1,7) 11,9 (1,6) 11,8 (1,1)

K (mmol / l) 4.1 (0.3) 4,5 (0,6) 4.6 (0.6) 4.2 (0.4) 4.6 (0.6) 4.7 (0.5) 4.2 (0.7)

Ca (mmol / l) 2.3 (0.1) 2.3 (0.1) 2.3 (0.2) 2.3 (0.1) 2.3 (0.2) 2.3 (0.1) 2.2 (0,02)

P (mmol / l) 1.1 (0.1) 1,4 (0,5) 1,5 (0,5) 1.1 (0.2) 1,6 (0,7) 1,3 (0,4) 1,4 (0,3)

Urea (mmol / l) 6.1 (1.1) 23,5 (8,5) 24,1 (8,3) 10,0 (8,2) 26,0 (10,7) 22,9 (5,8) 21,3 (10,3)

PTH (pmol / l) 3,5 (0,7) 28,2 (23,4) 30,5 (27,0) 7.2 (10.3) 25,3 (17,4) 29,3 (36,0) 30,0 (15,1)

Bikarbonat (mmol / l) 24,9 (2,4) 20,8 (2,3) 21,0 (2,4) 24,0 (3,0) 20,7 (2,9) 21,0 (2,2) 20,5 (1,9)

Data yang berarti (1SD) atau persentase. pelanjut cepat: eGFR menurun lebih dari 4 ml / min / 1.73m2 per tahun. pelanjut lambat: eGFR menurun kurang dari 4 ml / menit / 1,73 m 2 per tahun.

GN glomerulonefritis, DN nefropati diabetik, HN nefropati hipertensi, Lain diagnosis CKD lainnya.

*  Satu pasien memenuhi kriteria diabetes sebelum studi inklusi dan lain memiliki nephrosclerosis hanya dalam biopsi ginjalnya.
Øvrehus et al. Clin Proteom (2015) 00:21 Halaman 3 dari 9

probabilitas tinggi untuk CKD [ 10 ]. Skor rata-rata pada pasien CKD dan
kontrol adalah 0,71 dan - 0,31, masing-masing ( p   <0,001), menunjukkan
diskriminasi secara keseluruhan sangat baik. Kotak-dan-kumis plot pada
Gambar.  1 menunjukkan tion distribu- dari skor proteomik oleh diagnosis
CKD. Skor sification Clas- lebih tinggi dari cut-off value pada semua pasien
CKD, kecuali untuk satu pasien dengan nefropati hipertensi. The proteomik
skor memiliki sensitivitas 95% dan spesifisitas 100% menggunakan standar
cut-off dari 0,343, dan akurasi diagnostik keseluruhan juga [daerah yang
sangat baik di bawah kurva ROC 0,977 (95% confidence interval (CI)
0,930-1,000) ] (Gambar.  2 ). analisis ROC tes dipstick urine untuk
albuminuria memberikan AUC dari 0.850 (95% CI 0,730-0,970), yang
merupakan signifikan menurunkan diag- akurasi nostic ( p  = 0,02).
1.5
skor U-Proteomika
Angka  3 sebuah acara hubungan berkelanjutan antara proteomik urine
mencetak gol dan penurunan fungsi ginjal. Fungsi Kid- ney memburuk
secara substansial di ics proteom- skor berkisar 0,0-0,5, sedangkan
asosiasi agak datar untuk skor di atas 0,5 dengan penurunan eGFR dari 7
ml / menit / 1,73 m 2 per tahun. Hubungan yang sesuai untuk albuminuria
ditunjukkan pada Gambar.  3 b. penurunan fungsi ginjal per tahun
meningkat dengan nilai yang lebih tinggi dari albuminuria, tapi angka itu
juga menunjukkan variasi substansial dalam penurunan fungsi ginjal dalam
setiap tingkat albuminuria. Albuminuria memiliki area di bawah kurva ROC
dari 0,762 untuk mendeteksi subyek dengan cepat penurunan fungsi ginjal
(lebih dari 4 ml / menit / 1,73 m 2 per tahun). Sesuai hasil untuk skor
proteomik urine adalah 0,864. Add ing skor proteomik untuk model
albuminuria, yang merupakan evaluasi klinis yang relevan, secara
signifikan meningkatkan akurasi diagnostik untuk AUC 0,909 (p = 0,042
dibandingkan dengan albuminuria saja). Selanjutnya, analisis reklasifikasi
menunjukkan bahwa dua dari lima pelanjut cepat dengan risiko diprediksi
menengah yang (benar) reclas- sified ke dalam kelompok risiko tinggi,
sementara satu dari lima adalah

Sebuah
0
-. 5

-5
GFR menurun per tahun (ml / min / 1.73m2)
-1

- 10

kontrol GN / DN HN CKD lainnya

Gambar. 1 proteomik Urine klasifikasi skor (CKD273) oleh diagnosis CKD. GN / DN: pasien
- 15

dengan glomerulonefritis atau diabetes nefropati; HN: pasien dengan nefropati hipertensi.
nilai negatif menunjukkan subyek sehat yang normal, dan 0,343 telah digunakan sebagai
cut-off untuk CKD ( garis putus-putus) [ 10 ].
- 20
- 25

-1 -. 5 0 .5 1

skor U-Proteomika (CKD273)

1.00

b
0
0,75

-5
GFR menurun per tahun (ml / min / 1.73m2)
Kepekaan

0,50

- 10
0.25

- 15
0.00

- 20

0.00 0.25 0,50 0,75 1.00

1-Kekhususan
- 25

U-Proteomika AUC: 0,977 U-Dipstick AUC: 0.850

Negatif 1+ 2+ 3+

Gambar. 2 Karakteristik penerima Operasi (ROC) analisis proteomik urin (CKD273 classifier) U-Proteinuria (dipstick)

​dan albuminuria (dipstick) untuk mendiagnosis pasien dengan CKD. AUC daerah di bawah Gambar. 3 Hubungan antara penurunan fungsi ginjal per tahun (%) dan skor proteomik
kurva. kemih ( Sebuah) dan dipstick albuminuria ( b).
Øvrehus et al. Clin Proteom (2015) 00:21 Halaman 4 dari 9

(Salah) direklasifikasi ke kelompok risiko rendah. Untuk pelanjut lambat, jenis I, II, dan III sangat berkurang dan peringkat di atas dengan OR khas
tiga dari empat dengan risiko menengah yang (benar) direklasifikasi ke 0,01 (yaitu jika konsentrasi kolagen menurun dengan 1 SD risiko meningkat
dalam kelompok risiko rendah (Tabel  2 ). 100 kali) dan daerah ROC dari 0,95 (yaitu tes dengan benar
mengklasifikasikan 95% pasangan dengan dan tanpa hasil). Tidak ada
intensitas proteomik dari protein urin yang paling penting diberikan pada hubungan yang ditemukan untuk kolagen tipe IV, yang merupakan glo-
Tabel  3 untuk kelompok diagnostik yang berbeda dibandingkan dengan merulus basement jenis membran yang dominan. tingkat urin dari CD99,
kontrol yang sehat. Asosiasi protein urin spesifik untuk diagnosis CKD dan uromodulin,
cepat penurunan fungsi ginjal diberikan dalam Tabel  4 . Data disajikan natrium / kalium-ATPase mengangkut
sebagai standar beta-koefisien, yaitu efek pada hasil per 1 perubahan SD gamma rantai, dan osteopontin juga berkurang pada pasien CKD. Kecuali
untuk memfasilitasi perbandingan, dan sebagai daerah di bawah kurva untuk osteopontin, protein ini juga sangat terkait dengan penurunan cepat
ROC. Fragmen dari kolagen dalam fungsi ney kid-. Protein darah yang berasal sistemik yang biasanya
lebih rendah peringkat dengan ROC daerah-under-kurva di bawah 0,80,
dan albumin menduduki peringkat nomor 15 untuk penurunan ginjal yang
cepat.
Tabel reklasifikasi 2 Risiko saat menambahkan urine skor proteomik untuk
albuminuria untuk memprediksi risiko fungsi ginjal yang cepat penurunan
Diskusi
Kami menemukan bahwa skor proteomik klasifikasi kemih berdasarkan 273
risiko diprediksi untuk memiliki penurunan fungsi ginjal
yang cepat protein yang berbeda memiliki akurasi diagnostik lebih baik secara signifikan
untuk penyakit ginjal kronis dibandingkan minuria albu-. Menambahkan skor
0-9% 10-49% 50-100% Total (%)
proteomik untuk albuminuria, prediksi kami saat ini terbaik dari prognosis
Subyek dengan cepat fungsi ginjal penurunan Model ginjal, meningkatkan deteksi pasien dengan perkembangan yang cepat
dengan albuminuria 0,0% 38,5% 61,6% 100.0 substansial. Mengurangi ekskresi jenis fragmen kolagen I- III merupakan
Model dengan albuminuria + 7.7 15.4 76,9 100.0 salah satu kontributor paling penting untuk temuan ini.
proteomik

Subyek tanpa cepat fungsi ginjal penurunan Model dengan

albuminuria 0.0 90,9 9.1 100.0

Lebih dari 150 artikel telah dipublikasikan pada proteomik kemih dan
Model dengan albuminuria + 68,2 22,7 9.1 100.0
ginjal selama 10 tahun terakhir, proporsi stantial sub menjadi artikel
proteomik
review. studi awal

Tabel 3 amplitudo dari protein urin yang paling penting dengan diagnosis klinis

informasi peptida SwissProt nama amplitudo Berarti perubahan Fold

nama peptida kontrol HN GN + DN Lainnya kontrol HN GN + DN Lainnya

Alpha-1-antitrypsin A1AT_HUMAN 39 11.031 21.119 21.236 1 282,5 540,9 543,9

Serum albumin ALBU_HUMAN 0 23.348 78.627 13.663

apolipoprotein AI APOA1_HUMAN 47 127.871 110.906 38,500 1 2,713.9 2,353.8 817,1

Na / K-transp. rantai gamma ATPase ATNG_HUMAN 1984 396 322 450 1 0,2 0,2 0,2

Beta-2-mikroglobulin B2MG_HUMAN 0 239.173 677.860 207.089

antigen CD99 CD99_HUMAN 1.357 0 28 129 1 0.0 0.0 0,1

Kolagen alpha-1 (I) rantai CO1A1_HUMAN 3078 1533 1.123 2455 1 0,5 0,4 0,8

Kolagen alpha-1 (II) rantai CO2A1_HUMAN 3190 1.344 500 1367 1 0,4 0,2 0,4

Kolagen alpha-1 (III) rantai CO3A1_HUMAN 2338 1.064 717 1246 1 0,5 0,3 0,5

Alpha-2-HS-glikoprotein FETUA_HUMAN 43 12.128 14.441 6950 1 283,7 337,8 162.5

rantai alpha fibrinogen FIBA_HUMAN 965 14.993 2308 6477 1 15,5 2.4 6.7

osteopontin OSTP_HUMAN 410 0 0 39 1 0.0 0.0 0,1

Membran terkait progesteron komponen PGRC1_HUMAN 536 1017 8 502 1 1,9 0.0 0,9
reseptor 1
reseptor polimer-imunoglobulin PIGR_HUMAN 1624 583 584 740 1 0,4 0,4 0,5

Transthyretin (prealbumin) TTHY_HUMAN 15 22.299 53.034 22.292 1 1,471.6 3,499.9 1,471.2

Uromodulin UROM_HUMAN 2.525 89 136 176 1 0.0 0,1 0,1

VGF protein Neurosecretory VGF_HUMAN 1.770 9796 6140 5644 1 5.5 3,5 3.2

HN nefropati hipertensi, GN glomerulonefritis, DN nefropati diabetik.

Øvrehus et al. Clin Proteom (2015) 00:21 Halaman 5 dari 9

Tabel 4 protein urin spesifik yang terdaftar oleh asosiasi dan akurasi diagnostik untuk CKD dan cepat penurunan fungsi ginjal

protein peptida diagnosis CKD Cepat fungsi ginjal menurun

Terdeteksi
Nilai P OR nilai P ROC Rank (StdX) OR (StdX) ROC Ranking

Kolagen alpha-1 (I) rantai 33 0,002 0,03 0,941 1 0.004 0,101 0,853 3

antigen CD99 1 0.004 0,001 0,918 2 0,028 0.008 0.832 5

Uromodulin 3 0.007 0,001 0,98 3 0,019 0,025 0,846 4

Sodium / kalium-mengangkut ATPase rantai gamma 1 0,002 0.032 0,954 4 0,016 0,002 0.93 2

Kolagen alpha-1 (II) rantai 1 0,002 0,04 0,948 5 0,001 0,063 0.93 1

Kolagen alpha-1 (III) rantai 15 0,002 0,112 0,882 6 0.013 0,195 0,837 6

VGF protein Neurosecretory 1 0.008 37 0,876 7 0,017 4.58 0,825 7

osteopontin 2 0,016 0,018 0,863 8 0.99 0,5 18

Kolagen alpha-2 (I) rantai 4 0,012 0,172 0,848 9 0,069 0,35 0,724 13
Transthyretin (prealbumin) 2 0,086 ns 0,892 10 0,062 5.51 0.82 11

Beta-2-mikroglobulin 1 0,065 ns 0,859 11 0,358 1,39 0,811 17

Alpha-2-HS-glikoprotein 2 0,05 ns 0.84 12 0,07 2,33 0.86 12

Alpha-1-antitrypsin 3 0,168 ns 0,871 13 0.047 11.11 0,811 10

reseptor polimer-imunoglobulin 1 0.02 0,337 0,77 14 0,097 0,48 0,706 16
apolipoprotein AI 1 0,172 ns 0.85 15 0.047 9.45 0,822 9

Membran terkait progesteron komponen reseptor 1 1 0,056 0,441 0,801 16 0,103 0,429 0,731 14

Albumin 1 0,397 ns 0,845 17 0,17 1,77 0,745 15

rantai alpha fibrinogen 2 0,156 ns 0,722 18 0,03 9 0,822 8

Nama protein dan jumlah peptida tertentu terdeteksi dari protein ini diberikan. Data yang diberikan hanya untuk peptida terbaik per protein. Odds rasio didasarkan pada analisis regresi logistik disesuaikan. peptida
dengan p nilai-nilai <0,10 atau dengan minat khusus (albumin) dimasukkan. Menampilkan data p nilai dan rasio odds untuk hasil terkait dengan satu perubahan standar deviasi dari protein untuk meningkatkan
komparabilitas (analisis regresi logistik; OR StdX tidak dapat dihitung untuk semua asosiasi). Area di bawah kurva ROC juga diberikan. Peringkat terpisah untuk diagnosis CKD dan cepat penurunan fungsi ginjal (> 4
ml / menit / 1,73 m 2 per tahun) mewakili jajaran rata-rata untuk p nilai-nilai, standar OR dan ROC.

ns tidak signifikan.

difokuskan pada gagal ginjal akut [ 15 ], Transplantasi penolakan [ 12 ],
Karsinoma ginjal [ 11 ], Obstruktif nephrop- Athy [ 16 ], Dan glomerulonefritis hasil untuk pasien dengan Athy nephrop- hipertensi. Hal ini, sejauh yang
[ 17 . 18 ]. biomarker yang berbeda dan panel biomarker telah kepekaan
menunjukkan dan spesifitas berkisar 0,45-0,98. Bagaimana- pernah,
banyak penelitian telah didasarkan pada jumlah kecil, telah terjadi
kurangnya informasi klinis yang relevan, dan hasilnya sulit untuk
mereproduksi karena ikatan difficul- dan variasi teknik analisis dan
persiapan sampel. Selain itu, banyak penelitian sejauh ini telah dilakukan
dalam pengaturan dengan sedikit relevansi klinis, misalnya pasien sudah
didiagnosis dengan tes sederhana dan lebih murah (s-kreatinin, u-dipstick,
suara ultra, dll). tes proteomik kemih telah oleh karena itu tidak datang ke
dalam praktek klinis.
Namun, baru-baru ini Baik et al. mempelajari penyakit ginjal kronis dengan
elektroforesis kapiler digabungkan ke spektrometri massa (CE-MS) [ 10 ].
Mereka menemukan akurasi diagnostik yang sangat tinggi
(area-under-ROC-kurva 0,955) ketika menguji 379 subyek sehat
dibandingkan 230 pasien CKD (mayoritas memiliki glomerulonefritis dan
diabetes nefropati). CE-MS telah muncul sebagai nique tech- menjanjikan
dengan stabil dan direproduksi hasil dari waktu ke waktu dan dalam kohort
yang berbeda [ 17 . 19 - 21 ]. Studi kami juga menemukan
akurasi diagnostik yang sama tinggi (AUC 0,977), dan kami memperluas
kita tahu, laporan pertama pada proteomik kemih untuk diagnosa pada
kelompok ing besar dan increas- pasien dengan CKD disebabkan oleh
nefropati hipertensi.
Sebuah pertanyaan adalah apakah proteomik kemih dapat meningkatkan
penanganan klinis pasien melampaui apa yang sible pos- dengan tes
diagnostik saat ini. CE-MS proteomik kemih berdasarkan baru-baru ini
ditemukan memiliki kemampuan yang lebih baik untuk memprediksi pasien
dengan diabetes mellitus akan maju ke diabetes nefropati selama 5 tahun ke
depan dibandingkan dengan mikroalbuminuria pengujian (daerah di bawah
kurva ROC 0,93 dan 0,67, masing-masing) [ 22 ]. Menggunakan metode
analisis yang sama, kami menemukan bahwa urine ics proteom- pengujian
dalam kombinasi dengan albuminuria mampu mengklasifikasikan pelanjut
cepat dibandingkan pelanjut lambat sig- nificantly lebih baik dari albuminuria
saja. Kami menemukan bahwa proteomik urine kontribusi informasi tambahan
yang penting, yaitu meningkat area di bawah kurva ROC di besarnya 0,15
melampaui apa yang dicapai dengan albuminuria. Biasanya bahkan faktor
risiko utama seperti kolesterol HDL memberikan nilai tambah hanya marjinal
ketika dievaluasi dengan ROC (delta AUC 0,01) [ 23 ]. Selanjutnya,
Øvrehus et al. Clin Proteom (2015) 00:21
sebagian besar dari kelompok besar pasien ing perlahan progress- yang
telah ditugaskan risiko menengah perkembangan direklasifikasi ke kelompok
risiko rendah. penurunan tersebut dari jumlah kasus positif palsu adalah tant
impor- dalam pengaturan penyaringan CKD potensial. Meskipun kami
memiliki beberapa kasus negatif lebih palsu, peningkatan kuat dari kasus
positif benar terlihat, dan reklasifikasi menyebabkan peningkatan secara
keseluruhan manfaat terhadap risiko. Akhirnya, studi sebelumnya telah
menggunakan mencetak proteomik dari
0,323 sebagai cut-off untuk mendiagnosis CKD [ 10 ], Tetapi penelitian kami
menunjukkan bahwa risiko untuk dipercepat ginjal fungsi kerugian dimulai dengan skor
di atas 0,0.
akumulasi yang berlebihan dari matriks ekstraseluler dan fibrosis
selanjutnya adalah anism mech- patofisiologi umum terlibat dalam banyak
jika tidak semua jenis penyakit ginjal yang progresif. Jika peristiwa yang
memicu tidak dihapus, epi- thelial tubular sel akan transisi ke mal lebih
mesenchy- seperti jenis sel memulai proses interstitial kronis dengan
peningkatan produksi kolagen tipe 1 dan tipe III [ 24 ]. Kedua eksperimental
dan studi manusia telah nyarankan- gested tahap awal dengan
peningkatan produksi matriks ekstraselular diikuti oleh ketidakseimbangan
antara enzim colla- gen degradasi (matriks-metaloproteinase, MMP) dan
inhibitor jaringan mereka (inhibitor jaringan metalloproteinase, TIMPs)
yang mengarah ke mengurangi dation degra-, mendukung pengembangan
fibrosis tubulointerstitial [ 24 . 25 ]. Studi sebelumnya telah menemukan
korelasi antara peningkatan kadar urin dari prokolagen III, yang mungkin
merupakan penanda peningkatan produksi kolagen, dan sejauh mana
fibrosis interstitial [ 26 ]. Hal ini tidak nec- essarily bertentangan dengan
temuan kami di urin dari pelanjut CKD cepat dalam jumlah berkurang dari
jenis kolagen I-III fragmen, yang lebih mungkin adalah penanda berkurang
kerusakan kolagen, daripada produksi kolagen meningkat. Mengurangi
kolagen kemih telah ditemukan secara konsisten pada pasien CKD
menggunakan teknologi CE-MS yang sama seperti dalam penelitian kami [ 10memiliki akurasi diagnostik sangat tinggi untuk buminuria macroal-
. 19 - 21 ]. tingkat yang lebih rendah aktivitas MMP kemih juga telah
ditemukan di progresif dibandingkan dengan pasien yang stabil dengan
diabetes nefropati [ 27 ]. Berpotensi ini bisa bermanfaat bagi
pengembangan biomarker CKD masa depan sion progres- cepat, dan
data kami menunjukkan bahwa ini bisa tahan selama pasien bersayap
nefropati hiper juga. Namun, telah ada laporan yang saling bertentangan
tentang topik yang kompleks ini [ 28 ], Dan pengaruh CKD-mineral
tulang-gangguan juga telah diusulkan.
Beberapa temuan protein urin lain dalam penelitian kami juga
mendukung on-akan peradangan interstitial, fibrosis dan kerusakan
tubular dengan hasil yang sama di CKD nosis diag-, termasuk nefropati
hipertensi. Uromodu- lin secara eksklusif diproduksi dalam sel-sel tubular
di asenden tebal loop Henle dan semakin ditemukan terkait dengan
penyakit ginjal [ 29 ]. tingkat urin rendah
Halaman 6 dari 9
berhubungan dengan perkembangan yang cepat dari CKD dan telah ditemukan dalam
kasus-kasus dengan tubular atrofi dan fibrosis [ 30 .
31 ] Antigen CD99 dinyatakan dalam sebagian besar jaringan, termasuk
dida- lamnya ginjal, dan penting untuk kemampuan cocytes leu- untuk
ekstravasate ke interstitium sebagai bagian dari proses inflamasi [ 32 ].
tingkat urin rendah telah dikaitkan dengan penyakit ginjal pada kohort lain
juga, tetapi alasan patofisiologi untuk ini adalah jelas. Pontin osteo-, yang
diekskresikan ketika sel-sel di tubulus distal stres [ 33 ], Juga berkurang
dalam urin dari pasien CKD. Osteopontin terlibat dalam renovasi dari
matriks ekstraselular dan penghambatan apoptosis [ 34 ]. Temuan ILAR
sim- telah dilaporkan dari pasien IgA, sedangkan pasien dengan
glomerulonefritis membranosa dan mini nefropati perubahan mal yang
biasanya memiliki lar tubu- ringan dan kerusakan interstitial dilaporkan
memiliki tingkat urin yang normal [ 35 ]. Beberapa protein yang ditemukan
lebih dalam sampel urin CKD kami biasanya diserap kembali di tubulus
proksimal. Oleh karena itu temuan kami sejalan dengan laporan
sebelumnya dan sangat menunjukkan adanya kerusakan interstitial dan
tubular di sebagian besar jenis CKD, termasuk non-biopsi diverifikasi
nefropati hipertensi. pasien tersebut sering diklaim hanya memiliki
normalisasi mal usia pengurangan terkait GFR, tapi setidaknya ketika
eGFR bawah 30 ml / menit / 1,73 m 2 mereka tampaknya menjadi
penderitaan dari jalur patofisiologi umum ditemukan di sebagian besar
jenis maju CKD. Studi saat ini memiliki beberapa keterbatasan. Pertama,
jumlah peserta adalah agak rendah, yang dapat menyebabkan hilangnya
presisi dan risiko tipe 2 kesalahan. Sek- ond, kami membandingkan
pasien dengan stadium CKD agak maju dengan subyek sehat, sehingga
perbedaan antara kelompok yang mungkin besar. Juga, kami mengukur
albuminuria oleh dipstick, yang kurang tepat dari uri- nary albumin /
kreatinin rasio. Namun, asosiasi tes dipstick dengan kedua mortalitas,
morbiditas kardiovaskular dan perkembangan CKD telah baik divalidasi
dalam studi internasional yang besar [ 36 ]. Juga, tongkat dip- modern
(area-under-ROC-kurva 0.99) [ 37 ], Yang sering kisaran bunga untuk
memprediksi tingkat perkembangan dalam praktek klinis. Juga, ukuran
ideal GFR penurunan akan ketat calon, yaitu setelah sion inclu-. Namun,
waktu pengamatan panjang dengan beberapa pengukuran atinine CRE
memberikan ukuran yang lebih kuat dari GFR menurun, dan analisis
sensitivitas tambahan berdasarkan GFR menurun setelah dasar,
meskipun dengan jects sub lebih sedikit dan pengukuran karena kematian
dan mulai terapi pengganti ginjal, memberi hasil yang sama
(menambahkan proteomik urine skor untuk tes dipstik meningkat daerah
di bawah kurva ROC 0,91-0,97). Salah satu kekuatan dari penelitian ini
adalah bahwa hal itu didasarkan pada kohort pasien secara klinis relevan
dan baik dijelaskan. CE-MS
Øvrehus et al. Clin Proteom (2015) 00:21
metode untuk urin analisis proteomik memiliki sensitivitas yang tinggi dan
reproduktifitas [ 38 ]. Hal ini juga tidak sensitif terhadap senyawa ing interfer-
dan memungkinkan pengukuran kelimpahan relatif dari peptida menggunakan
standar internal (yaitu pengukuran semi-kuantitatif dengan koefisien coeffi-
sangat rendah variasi dikombinasikan dengan manusia besar database yang
peptidome kemih memungkinkan identifikasi perubahan signifikan dalam
biomarker).
Kesimpulannya, sebuah panel protein urin mampu untuk secara akurat
mendiagnosis CKD, dan dalam kombinasi dengan albuminuria secara
signifikan lebih baik untuk mendeteksi pasien dengan penurunan fungsi ginjal
yang cepat dari albuminuria saja. tingkat urin berkurang dari jenis kolagen I
dan III, uro- modulin, antigen CD99 dan osteopontin, semua terlibat dalam
proses fibrosis-mempromosikan seperti deposisi matriks ekstraselular,
peradangan dan mengurangi kerusakan kolagen, yang ditemukan pada
pasien CKD kami. eomics urin prot- dilakukan sama baiknya pada pasien
dengan nefropati sive hyperten- seperti pada pasien dengan penyebab CKD
lainnya. Penelitian lebih lanjut dengan calon desain menggunakan baru alat
ini berpotensi berguna sangat diperlukan.
metode
Kami termasuk pasien CKD berturut-turut dengan eGFR bawah 30 ml /
menit / 1,73 m 2 belum pada terapi ginjal pengganti (RRT), dari klinik rawat
jalan di St Olav talization tal, Trondheim, Norwegia, pada bulan Desember
2009-Februari
2010. Sampel nyaman orang sehat yang bekerja di departemen kami tidak
minum obat apapun dan tanpa sejarah CKD, penyakit kardiovaskular atau
diabetes, dimasukkan sebagai kontrol. Usia, jenis kelamin, diagnosis
CKD, dan tekanan darah dicatat dalam semua peserta. Darah diambil
untuk evaluasi standar fungsi ginjal. Sebuah sampel urin pagi kedua diuji
dengan tongkat dip-, dan kemudian segera dibekukan untuk - 20 dan
selanjutnya ke - 80 ° C dalam waktu 24 jam. pengukuran kreatinin tersedia
sebelum inklusi dan selama 2,5 tahun follow-up periode dicatat untuk
menghitung eGFR penurunan per tahun dengan menggunakan
persamaan CKD-EPI [ 39 ]. analisis regresi linier individu eGFR penurunan
dilakukan untuk membandingkan penurunan fungsi ginjal sebelum dan
sesudah sion inclu-. Tekanan darah diukur sebagai rata-rata dari dua
terakhir dari tiga pengukuran pada inklusi. sampel urin disiapkan seperti
yang dibahas sebelumnya [ 10 ]. Secara singkat, setelah pengenceran
dengan urea, droxyde ammoniumhy-, dan natrium dodesil sulfat, yang
aliquot 0,7-ml urine yang ultrafiltered untuk menghilangkan protein dari
massa molekul tinggi (> 20 kDa), dihilangkan garamnya, liofilisasi, dan
disimpan pada - 20 ° C. Sampel disuspensi dalam air kelas HPLC sesaat
sebelum analisis spektrometri kapiler electropho- resis / massa. analisis
CE-MS dilakukan dengan P / ACE MDQ sistem elektroforesis kapiler
(Beckman Coulter, Brea, CA, USA) ditambah pada
Halaman 7 dari 9
line untuk instrumen mikro-TOF-MS (Bruker Daltonics, Bremen, Jerman) [ 40
].
Untuk pengolahan data, massa spektral ion puncak wakili ing molekul
identik di negara berbeda muatan yang deconvoluted menjadi massa
tunggal dengan menggunakan software Mosaiques Visu [ 41 ]. Untuk
normalisasi analitis dan urine dilusi varians, MS intensitas sinyal yang
dinormalisasi relatif terhadap 29 peptida standar internal yang umumnya
pengirimannya pra di setidaknya 90% dari semua sampel urin dengan
kecil standar deviasi relatif. Untuk kalibrasi, regresi linier dilakukan. Semua
peptida terdeteksi diendapkan, cocok, dan dijelaskan dalam database
Microsoft SQL (Microsoft, California).
Sebelumnya CE-MS pengukuran sampel urine telah mengakibatkan
maksimal 5010 peptida yang berbeda, yang menggambarkan kemih
proteome berat molekul rendah manusia [ 42 ]. The CKD273-classifier
adalah dukungan vec- mesin tor (SVM) model klasifikasi berbasis [ 43 - 45 ],
Yang memungkinkan klasifikasi sampel dalam ruang parameter dimensi
tinggi menggunakan MosaCluster soft gudang (versi 1.7.0) [ 46 ].
Menerapkan CKD273-classifier data CE-MS sampel tidak diketahui,
MosaCluster cal- culated klasifikasi skor, berdasarkan amplitudo dari 273
peptida CKD biomarker. Klasifikasi itu per- dibentuk dengan menentukan
jarak Euclidian (didefinisikan sebagai skor klasifikasi SVM) dari vektor
273-dimensi ke 272-dimensi maksimal marjin pesawat hiper, yang
didefinisikan sebelumnya [ 10 ]. Cut-off dari skor klasifikasi sebelumnya
ditentukan dari hasil penemuan biomarker kohort di Baik et al. [ 10 ]. Pasien
dengan sampel urin yang memiliki skor kation classifi- melebihi 0,343
diklasifikasikan sebagai CKD273 kasus classifier positif dan pasien
dengan sampel urin mencetak bawah 0,343 diklasifikasikan sebagai
kontrol CKD273-classifier [ 10 ]. perbedaan kuantitatif protein individual
antara kasus (glomerulonefritis / diabetes nefropati, nefropati hipertensi,
atau diagnosis CKD lainnya) dan subjek kontrol dihitung. Statistik pada
signifikansi cal diasumsikan pada p disesuaikan <0,05 dengan uji Wilcox.
Semua data dikalibrasi dan dijelaskan ke Mosaiques basis data kemih
manusia [ 47 ]. Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan Stata 13,1
software (StataCorp, TX, USA). Penurunan fungsi ginjal dari waktu ke
waktu dibandingkan dengan analisis regresi linear. skor proteomik berarti
dalam kelompok-kelompok yang berbeda dibandingkan dengan uji t dua
sampel. Stata fungsi “roccomp” digunakan untuk tes untuk ROC daerah
kesetaraan model berbasis regresi logistik (misalnya model dasar
termasuk albuminuria dibandingkan model yang ditingkatkan termasuk
albuminuria ditambah skor proteomik). Kami juga menggunakan Stata
fungsi “incrisk” dari Longton dan Pepe, yang merupakan kumpulan dari
langkah-langkah peningkatan kinerja membandingkan model dasar
dibandingkan model ditingkatkan. pengujian signifikansi sulit di
Øvrehus et al. Clin Proteom (2015) 00:21
risiko reklasifikasi, tetapi ini berguna untuk ing didemonstrasikan bagaimana
model prediksi risiko yang berbeda mengubah estimasi risiko pada subyek
dengan dan tanpa hasil [ 48 ]. risiko diprediksi untuk fungsi ginjal yang cepat
penurunan di bawah 10% didefinisikan sebagai rendah, risiko di atas 50%
sebagai tinggi, dan 10-50% sebagai perantara.
Studi ini disetujui oleh Komite Regional untuk Kedokteran dan Etika
Penelitian. Hal itu dilakukan sesuai dengan Deklarasi Helsinki. Semua
celana partici- memberikan persetujuan tertulis.
kontribusi penulis
Mao, SH dirancang penelitian, menganalisis data dan membuat draft laporan. PZ dilakukan
analisis CE-MS. BE, PZ direvisi naskah. Semua penulis membaca dan menyetujui naskah
akhir.
rincian penulis
1 Departemen Nephrology, St Rumah Sakit Olav University, Trondheim, Norwegia.
2 Departemen Penelitian Kanker dan Molecular Medicine, Fakultas Kedokteran, Universitas
Norwegia Sains dan Teknologi, Trondheim, Norwegia.
3 Mosaiques Diagnostik GmbH, Hannover, Jerman. 4 Ginjal Research Group, Departemen Clinical
Medicine, University of Bergen, Bergen, Norwegia.
5 Departemen Kedokteran, Rumah Sakit Haugesund, Haugesund, Norwegia. 6 Pusat ginjal Translational
Medicine, University of California San Diego (UCSD), La Jolla, USA.
Sesuai dengan pedoman etis
kepentingan yang bersaing
Petra Zürbig dipekerjakan oleh Mosaiques Diagnostics GmbH. Bjørn Egil Vikse telah menjadi
profesor di University of Bergen, posisi sebagian dibiayai oleh Amgen Inc, sejak Juli 2012. Para
penulis lain telah ada kepentingan bersaing.
pendanaan
Penelitian ini didukung oleh dana dari Komite Penghubung antara Central Norway Otoritas
Kesehatan Daerah (RHA) dan Universitas Norwegia Sains dan Teknologi (NTNU).
Hasil awal dari studi ini dipresentasikan sebagai poster di 2012 American Society of
Nephrology Ginjal Minggu di San Diego, Amerika Serikat.
Diterima: 15 Januari 2015 Diterima: 18 Juli 2015
Referensi
1. Coresh J, Selvin E, Stevens LA, Manzi J, Kusek JW, Eggers P, et al. Prevalensi penyakit
ginjal kronis di Amerika Serikat. JAMA J Am Med Assoc. 2007; 298 (17): 2038-47.
2. Hallan SI, Coresh J, Astor SM, Asberg A, Powe NR, Romundstad S, et al. perbandingan
internasional dari hubungan prevalensi penyakit ginjal kronis dan risiko ESRD. J Am Soc
Nephrol. 2006; 17 (8): 2275-84.
3. Levey AS, de Jong PE, Coresh J, El Nahas M, Astor SM, Matsushita K, et al. Definisi,
klasifikasi, dan prognosis dari penyakit ginjal kronis: laporan KDIGO Kontroversi
Conference. Ginjal Int. 2011; 80 (1): 17-28. doi: 10.1038 / ki.2010.483 .
4. Halbesma N, Kuiken DS, Brantsma AH, Bakker SJ, Wetzels JF, De Zeeuw
D, et al. Makroalbuminuria merupakan penanda risiko yang lebih baik daripada rendah diperkirakan GFR untuk
mengidentifikasi individu yang berisiko untuk menurunkan GFR dipercepat dalam penyaringan populasi. J Am Soc
Nephrol JASN. 2006; 17 (9): 2582-90. doi: 10,1681 / ASN.2005121352 .
5. Berhane AM, Weil EJ, Knowler WC, Nelson RG, Hanson RL. Albuminuria dan laju filtrasi
glomerulus diperkirakan sebagai prediktor penyakit ginjal stadium akhir diabetes dan
kematian. Clin J Am Soc Nephrol CJASN. 2011; 6 (10): 2444-51. doi: 10,2215 /
CJN.00580111 .
Halaman 8 dari 9
6. Panduru N. kemih jenis liver asam lemak protein dan perkembangan nefropati diabetik
mengikat dalam diabetes tipe 1. Diabetes Care. 2013; 36 (7): 2077-83.
7. Hallan SI, Ritz E, Lydersen S, Romundstad S, Kvenild K, Orth SR. Menggabungkan GFR dan albuminuria untuk
mengklasifikasikan CKD meningkatkan prediksi ESRD. J Am Soc Nephrol JASN. 2009; 20 (5): 1069-1077.
doi: 10,1681 / ASN.2008070730 .
8. Lambers Heerspink HJ, Gansevoort RT, Brenner BM, Cooper ME, Parving HH, Shahinfar S, et
al. Perbandingan ukuran yang berbeda dari ekskresi protein urin untuk prediksi peristiwa ginjal.
J Am Soc Nephrol JASN. 2010; 21 (8): 1355-1360. doi: 10,1681 / ASN.2010010063 .
9. Pepe MS, Janes H, Longton G, Leisenring W, Newcomb P. Keterbatasan rasio odds
dalam mengukur kinerja diagnostik, prognostik, atau skrining penanda. Am J Epidemiol.
2004; 159 (9): 882-90.
10. Baik DM, Zürbig P, Argilés À, Bauer HW, Behrens G, Coon JJ, et al. Alami peptida kemih
manusia untuk digunakan dalam diagnosis penyakit ginjal kronis. Mol Cell Yang Proteomika.
2010; 9 (11): 2424-37. doi: 10,1074 / mcp.M110.001917 .
11. Urquidi V, Rosser CJ, Goodison S. Molekuler tren diagnostik pada kanker urologis: biomarker
untuk diagnosis non-invasif. Curr Med Chem. 2012; 19 (22): 3653-63.
12. Clarke W, Silverman SM, Zhang Z, Chan DW, Klein AS, Molmenti EP. Karakterisasi allograft
penolakan ginjal dengan analisis proteomik kemih. Ann Surg. 2003; 2237 (5): 660-4. doi: 10,1097
/ 01.SLA.0000064293.57770.42
Diskusi 4-5.
13. Neilson EG. Menemukan kaki laut baru untuk proteomik urin. J Am Soc Nephrol. 2009; 20 (6): 1162.
doi: 10,1681 / asn.2009040372 .
Data System ginjal 14. AS. Data yang Laporan USRDS Tahunan (2000-2009): Atlas dari Penyakit
Ginjal Kronis dan End-Penyakit Ginjal Stadium di Amerika Serikat, National Institutes of
Health. (Diakses 22 Maret 2010, di http: // www.usrdsorg / adrhtm ). 2010.
15. Devarajan P. Muncul biomarker cedera ginjal akut. Contrib Nephrol. 2007; 156: 203-12.
doi: 10,1159 / 0000102085 .
16. Stodkilde L, Madsen MG, Palmfeldt J, Topcu SO, Norregaard R, Olsen LH, et al. analisis
proteome kemih pada hidronefrosis bilateral bawaan. Scand J Urol Nephrol. 2012. doi: 10,3109
/ 00365599.2012.708669 .
17. Julian BA, Wittke S, Haubitz M, Zurbig P, Schiffer E, McGuire BM, et al. biomarker urin IgA
nefropati dan penyakit ginjal lainnya IgA terkait. Dunia J Urol. 2007; 25 (5): 467-76. doi: 10,1007
/ s00345-007-0192-5 .
18. González-Buitrago JM, Ferreira L, Lorenzo I. kemih proteomik. Clin Chim Acta. 2007; 375 (1-2):
49-56. doi: 10,1016 / j.cca.2006.07.027 .
19. Argiles A, Siwy J, Duranton F, Gayrard N, Dakna M, Lundin U, et al. CKD273, sebuah proteomik baru
classifier menilai CKD dan prognosis nya. PLoS One. 2013; 8 (5): e62837. doi: 10.1371 /
journal.pone.0062837 .
20. Siwy J, Schanstra JP, Argiles A, Bakker SJ, Beige J, Boucek P, et al. Multisenter calon validasi
dari classifier berbasis peptidome kemih untuk diagnosis tipe 2 nefropati diabetik. Nephrol
Dial Transplantasi Off Publ Eur Dial Transplantasi Assoc Eur Ren Assoc. 2014; 29 (8):
1563-1570. doi: 10,1093 / NDT / gfu039 .
21. Kistler AD, Serra AL, Siwy J, Poster D, Krauer F, Torres VE, et al. biomarker proteomik
kemih untuk diagnosis dan stratifikasi risiko penyakit ginjal polikistik autosomal dominan:
studi multisenter. PLoS One. 2013; 8 (1): e53016. doi: 10.1371 / journal.pone.0053016 .
22. Zurbig P, Jerums G, Hovind P, MacIsaac R, Mischak H, Nielsen SE, et al. proteomik kemih
untuk diagnosis awal nefropati diabetik. Diabetes.
2012. doi: 10,2337 / db12-0348 .
23. Pencina MJ, D'Agostino RB Sr, D'Agostino RB Jr, Vasan RS. Mengevaluasi kemampuan
menambahkan prediksi penanda baru: dari area di bawah kurva ROC untuk reklasifikasi dan
seterusnya. Stat Med. 2008; 27 (2): 157-72. doi: 10,1002 / sim.2929 Diskusi 207-12.
24. Genovese F. matriks ekstraselular dalam ginjal Sebuah sumber biomarker invasif non
novel fibrosis ginjal. Fibrogenes Tissue Repair. 2014; 7 (4): 1-14.
25. Catania JM, Chen G, Parrish AR. Peran matriks metaloproteinase di patofisiologi ginjal. Am J
Physiol ginjal Physiol. 2007; 292 (3): F905-11. doi: 10,1152 / ajprenal.00421.2006 .
26. Ghoul BE, Squalli T, Servais A, Elie C, Meas-Yedid V, Trivint C, et al. Kemih prokolagen III
aminoterminal propeptide (PIIINP): a fibrotest untuk nephrologist. Clin J Am Soc Nephrol
CJASN. 2010; 5 (2): 205-10. doi: 10,2215 / CJN.06610909 .
Øvrehus et al. Clin Proteom (2015) 00:21
27. Altemtam N, Nahas ME, Johnson T. kemih aktivitas metaloproteinase matriks pada penyakit
ginjal diabetik: penanda potensi perkembangan penyakit. Nefron ekstra. 2012; 2: 219-32. doi: 10,1159
/ 000.339.645 .
28. Zeisberg M, Neilson EG. Mekanisme fibrosis tubulointerstitial. J Am Soc Nephrol JASN. 2010;
21 (11): 1819-1834. doi: 10,1681 / ASN.2010080793 .
29. Scolari F, Izzi C, Ghiggeri GM. Uromodulin: dari monogenik penyakit multifaktorial. Nephrol Dial
Transplantasi Off Publ Eur Dial Transplantasi Assoc Eur Ren Assoc. 2014. doi: 10,1093 / NDT /
gfu300 .
30. El-Achkar TM, Wu XR. Uromodulin cedera ginjal: penghasut, pengamat, atau pelindung?
Am J Ginjal Dis Off J Natl Ginjal Ditemukan. 2012; 59 (3): 452-61. doi: 10,1053 /
j.ajkd.2011.10.054 .
31. Zhou J, Chen Y, Liu Y, Shi S, Wang S, Li X, et al. ekskresi urin uromodulin memprediksi
perkembangan penyakit ginjal kronis akibat nefropati IgA. PLoS One. 2013; 8 (8):
e71023. doi: 10.1371 / jurnal. pone.0071023 .
32. Lou O, Alcaide P, Luscinskas FW, Muller WA. CD99 Adalah Mediator Kunci migrasi
transendothelial neutrofil. J Immunol. 2007; 178 (2): 1136-
43. doi: 10,4049 / jimmunol.178.2.1136 .
33. Nangaku M. Pelengkap membran menyerang menengahi C5b9 kompleks penyakit interstitial
pada sindrom nefrotik eksperimental. J Am Soc Nephrol JASN. 1999; 10: 2323-31.
34. Kazanecki CC, Uzwiak DJ, Denhardt DT. Pengendalian osteopontin sinyal dan fungsi dengan
fosforilasi pasca-translasi dan protein folding. J Sel Biochem. 2007; 102 (4): 912-24. doi: 10,1002
/ jcb.21558 .
35. Gang X, Ueki K, Kon S, Maeda M, Naruse T, Nojima Y. Mengurangi ekskresi osteopontin
utuh pada pasien dengan nefropati IgA. Am J Ginjal Dis Off J Natl Ginjal Ditemukan.
2001; 37 (2): 374-9. doi: 10,1053 / ajkd.2001.21316 .
36. Hemmelgarn B. Hubungan antara fungsi ginjal, proteinuria dan hasil yang merugikan.
JAMA. 2010; 303 (5): 423-9.
37. Wen CP, Yang YC, Tsai MK, Wen SF. Urine dipstick untuk mendeteksi jejak proteinuria: alat kurang
dimanfaatkan untuk penanda risiko kurang dihargai. Am J Ginjal Dis Off J Natl Ginjal Ditemukan.
2011; 58 (1): 1-3. doi: 10,1053 / j. ajkd.2011.05.007 .
38. Fliser D, Novak J, Thongboonkerd V, Argiles A, Jankowski V, Girolami MA, et al. Kemajuan dalam
analisis proteome kemih dan penemuan biomarker. J Am Soc Nephrol. 2007; 18 (4): 1057-71.
doi: 10,1681 / ASN.2006090956 .
Halaman 9 dari 9
39. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, Zhang YL, Castro AF III, Feldman HI, et al. Sebuah persamaan
baru untuk memperkirakan laju filtrasi glomerulus. Ann Intern Med. 2009; 150 (9): 604-12.
40. Kolch W, Neususs C, Pelzing M, Mischak H. kapiler elektroforesis-spektrometri massa sebagai alat
yang ampuh dalam diagnosis klinis dan penemuan biomarker. Mass Spectrom Rev 2005; 24 (6):
959-77. doi: 10,1002 / mas.20051 .
41. Neuhoff N, Kaiser T, Wittke S, Krebs R, Pitt A, Burchard A, et al. Spektrometri massa untuk
mendeteksi protein yang diekspresikan secara berbeda: perbandingan laser
permukaan-ditingkatkan desorpsi / ionisasi dan kapiler elektroforesis / massa spektrometri.
Cepat Commun Mass Spectrom RCM. 2004; 18 (2): 149-56. doi: 10,1002 / rcm.1294 .
42. Coon JJ, Zurbig P, Dakna M, Dominiczak AF, Decramer S, Fliser D, et al. analisis CE-MS
dari proteome kemih manusia untuk penemuan biomarker dan penyakit diagnostik.
Proteomik Clin Appl. 2008; 2 (7-8): 964. doi: 10,1002 / prca.200800024 .
43. Girolami M, Mischak H, Krebs R. Analisis kompleks, dataset multidimensi. Obat Discov
Hari Technol. 2006; 3 (1): 13-9. doi: 10,1016 / j. ddtec.2006.03.010 .
44. aplikasi Yang Z. Biologi mesin dukungan vektor. Singkat Bioinform. 2004; 5: 328-38.
45. Yang ZR, Chou KC. Bio-dukungan mesin vektor untuk proteomik komputasi. Bioinformatika.
2004; 20 (5): 735-41. doi: 10,1093 / bioinformatika / btg477 .
46. ​Wittke S, Fliser D, Haubitz M, Bartel S, Krebs R, Hausadel F, et al. Penentuan peptida dan
protein dalam urin manusia dengan spektrometri elektroforesis massa kapiler, alat yang
cocok untuk pembentukan penanda diagnostik baru. J Chromatogr A. 2003; 1013 (1-2):
173-81. doi: 10,1016 / s0021-9673 (03) 00.713-1 .
47. Siwy J, Mullen W, Golovko saya, Franke J, Zurbig P. Manusia basis data peptida kemih untuk
beberapa penemuan penyakit biomarker. Proteomik Clin Appl. 2011; 5 (5-6): 367-74. doi: 10,1002 /
prca.201000155 .
48. Kerr KF, Wang Z, Janes H, McClelland RL, Psaty BM, Pepe MS. indeks reklasifikasi bersih untuk
mengevaluasi instrumen prediksi risiko: tinjauan kritis. Epidemiologi. 2014; 25 (1): 114-21. doi: 10,1097
/ EDE.0000000000000018 .
Mengirimkan naskah Anda berikutnya untuk BioMed Central dan mengambil
keuntungan penuh dari:
• pengajuan online yang nyaman
• peer review menyeluruh
• Tidak ada kendala ruang atau biaya angka warna fi
• publikasi langsung pada penerimaan
• Inklusi di PubMed, CAS, Scopus dan Google Scholar
• Penelitian yang tersedia secara bebas untuk redistribusi
Mengirimkan naskah Anda di
www.biomedcentral.com/submit