Imunologi Pertemuan 13
Imunoterapi
Immunomodulator X Cancer
Created by Devika Nurhasanah, M. Pharm. Sci., Apt.
Perkembangan Imunoterapi
• Dalam beberapa dekade terakhir imunoterapi telah
menjadi bagian penting dalam mengobati beberapa
jenis kanker. Perawatan imunoterapi baru sedang
diuji dan disetujui, dan cara-cara baru untuk
bekerja dengan sistem kekebalan ditemukan
dengan sangat cepat.
• Imunoterapi bekerja lebih baik untuk beberapa
jenis kanker (tunggal atau kombinasi)
6/4/2020
• perawatan yang menggunakan bagian tertentu dari
sistem kekebalan tubuh seseorang untuk melawan
penyakit seperti kanker.
• Ini dapat dilakukan dalam beberapa cara:
1. Merangsang, atau meningkatkan, pertahanan alami
sistem kekebalan tubuh Anda sehingga bekerja lebih
keras atau lebih pintar untuk menemukan dan
menyerang sel-sel kanker
2. Membuat zat di laboratorium yang seperti
komponen sistem kekebalan dan menggunakannya
untuk membantu memulihkan atau meningkatkan
cara kerja sistem kekebalan Anda untuk menemukan
dan menyerang sel kanker
Apa yang dilakukan sistem imun?
• Sistem imun→ kumpulan organ, sel khusus, dan zat yang
membantu melindungi diri dari infeksi dan beberapa
penyakit lainnya
• Sistem kekebalan melacak semua zat yang biasanya
ditemukan dalam tubuh. Zat baru apa pun yang tidak
dikenali oleh sistem kekebalan menimbulkan alarm,
menyebabkan sistem kekebalan menyerang. Misalnya,
kuman mengandung zat-zat seperti protein tertentu yang
biasanya tidak ditemukan dalam tubuh manusia. Sistem
kekebalan melihat ini sebagai "asing" dan menyerang
mereka. Respons imun dapat menghancurkan apa pun yang
mengandung zat asing, seperti kuman atau sel kanker.
1
Imunologi Pertemuan 13
Sistem imun vs sel kanker
• Sistem kekebalan memiliki waktu yang lebih sulit
untuk menargetkan sel kanker.
• kanker dimulai ketika sel-sel yang normal dan sehat
berubah atau diubah dan mulai tumbuh di luar
kendali.
• Karena sel kanker sebenarnya dimulai pada sel
normal, sistem kekebalan tidak selalu
mengenalinya sebagai sel asing.
Jenis imunoterapi kanker
1. Checkpoint Inhibitors: Obat-obatan ini pada
dasarnya berperan sebagai 'rem' dari sistem
kekebalan tubuh, yang membantunya mengenali dan
menyerang sel-sel kanker.
2. Chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy:
Terapi ini mengambil beberapa sel-T dari darah
pasien, mencampurkannya dengan virus khusus yang
membuat sel-T belajar bagaimana cara menempel
pada sel tumor, dan kemudian mengembalikan sel
tersebut ke sel pasien sehingga mereka dapat
menemukan, menempel, dan membunuh kanker.
3. Sitokin: Perawatan ini menggunakan sitokin (protein
kecil yang membawa pesan antar sel) untuk
merangsang sel imun untuk menyerang kanker.
6/4/2020
Sistem imun vs sel kanker
Jelas ada batasan pada kemampuan sistem kekebalan untuk
melawan kanker sendiri, karena banyak orang dengan sistem
kekebalan yang sehat masih mengembangkan kanker:
1. Terkadang sistem kekebalan tubuh tidak melihat sel-sel
kanker sebagai zat asing karena sel-sel tidak cukup
berbeda dari sel-sel normal.
2. Terkadang sistem kekebalan mengenali sel-sel kanker,
tetapi responsnya mungkin tidak cukup kuat untuk
menghancurkan kanker.
3. Sel-sel kanker itu sendiri juga dapat mengeluarkan zat-zat
yang menjaga sistem kekebalan tubuh untuk menemukan
dan menyerang mereka.
Jenis imunoterapi kanker
• Imunomodulator: Kelompok obat ini umumnya
meningkatkan bagian sistem kekebalan tubuh untuk
mengobati kanker jenis tertentu.
• Vaksin kanker: Vaksin adalah zat yang dimasukkan ke dalam
tubuh untuk memulai respons kekebalan terhadap penyakit
tertentu (biasanya diberikan kepada orang sehat untuk
membantu mencegah infeksi, tetapi beberapa vaksin dapat
membantu mencegah atau mengobati kanker).
• Antibodi monoklonal (mAbs): Ini adalah versi protein
sistem kekebalan buatan manusia. mAbs bisa sangat
berguna dalam mengobati kanker karena mereka dapat
dirancang untuk menyerang bagian yang sangat spesifik dari
sel kanker.
• Virus oncolytic: Perawatan ini menggunakan virus yang
telah dimodifikasi di laboratorium untuk menginfeksi dan
membunuh sel tumor tertentu .
2
Imunologi Pertemuan 13
Immunomodulator X Cancer
Created by Devika Nurhasanah, M. Pharm. Sci., Apt.
Introduction
• Imunoterapi → sistem kekebalan pasien itu sendiri
dieksploitasi untuk menghilangkan sel-sel tumor,
telah menjadi salah satu pilihan pengobatan kanker
baru yang paling menonjol dalam dekade terakhir.
• Rintangan utama untuk vaksin kanker klasik adalah
kebutuhan untuk mengidentifikasi antigen spesifik
tumor dan pasien untuk dimasukkan dalam vaksin
6/4/2020
Outiline
• Introduction
• In Situ Vaccination: Activation of the Immune
System
• Immunomodulatory Approaches
1. Oncolytic Viruses (OVs)
2. Radiotherapy
3. Physical Therapies
4. Immunomodulatory Factors
• General Conclusion and Future Perspectives
Introduction
• Oleh karena itu, vaksinasi in situ merupakan
pendekatan alternatif dan menjanjikan. Jenis
imunoterapi ini melibatkan pemberian intratumoral
langsung dari berbagai agen imunomodulator dan
menggunakan tumor itu sendiri sebagai sumber
antigen.
• Tujuan utamanya adalah untuk mengubah
lingkungan mikro tumor imunodorman menjadi
lingkungan imunostimulator, memungkinkan sistem
kekebalan tubuh untuk memberantas semua lesi
tumor dalam tubuh.
3
Imunologi Pertemuan 13 6/4/2020

In Situ Vaccination: Activation of In Situ Vaccination: Activation of

the Immune System
• Vaksin in situ harus dapat mengubah lingkungan
mikro imunosupresif atau dorman (TME) menjadi
imunostimulator, yang memungkinkan sel T efektor
masuk ke dalam lapisan tumor dan membunuh sel
tumor.
• Dengan vaksinasi in situ, perubahan dalam pola
sekresi sitokin diinduksi, yang mengarah pada
perubahan dalam jenis, jumlah dan status aktivasi
limfosit infiltrasi tumor (TIL), yang menghasilkan
respons imun anti tumor yang efektif.
the Immune System
• Fitur penting kedua dari vaksin in situ adalah
kemampuan untuk menginduksi kematian sel
imunogenik (ICD).
• ICD didefinisikan sebagai bentuk spesifik kematian
sel teregulasi yang menginduksi pelepasan TAA dan
memicu respons imun anti-tumor.
• ICD → release DAMP yang memperingatkan
organisme dari situasi bahaya, menghasilkan
induksi respon imun yang terkait dengan
pembentukan memori imunologis.

strategi vaksinasi in situ yang merangsang respons kekebalan anti-tumor

melalui induksi ICD

Immunomodulatory
Approaches

4
Imunologi Pertemuan 13
1. Virus Oncolytic (OVs)
• virus yang dilemahkan, bermutasi, atau jinak yang
secara khusus menargetkan sel kanker dan tidak
menginfeksi sel normal yang tidak berubah.
• Daftar OV yang digunakan untuk terapi
berkembang pesat dan termasuk reovirus, virus
stomatitis vesikuler, virus vaccinia, virus penyakit
Newcastle, virus campak, virus polio, virus herpes
simpleks, virus coxsackievirus, adenovirus, dan
virus Maraba.
Radiotherapy
• Saat ini, RT adalah terapi garis depan untuk sekitar
50% dari semua pasien dengan kanker yang baru
didiagnosis, tunggal atau dalam kombinasi dengan
operasi atau kemoterapi.
• Kemajuan terbaru dalam teknologi dan pendekatan
RT telah berfokus pada membatasi toksisitas dan
mencapai efektivitas terapeutik yang lebih besar
• efek klinis radiasi pengion terutama berasal dari
induksi kerusakan DNA, yang dapat menyebabkan
kematian sel tumor.
6/4/2020
Mekanisme Virus Oncolytic (OVs)
• replikasi selektif virus dalam sel tumor akan
menghasilkan pembunuhan sel sementara secara
simultan merangsang sistem kekebalan melalui
induksi ICD.
• Melalui rekrutmen dan aktivasi DC presentasi silang
diikuti oleh stimulasi limfosit spesifik ICD ini akan
menginduksi respon imun anti tumor yang efektif.
Mekanisme RT
Bukti praklinis menunjukkan bahwa RT tumor yang
ditargetkan dapat merangsang sistem kekebalan setidaknya
melalui tiga mekanisme berbeda.
1. menginduksi ICD, yang mengarah pada pelepasan neo-
antigen. Dengan demikian, RT dapat meningkatkan
pengenalan dan pembunuhan sel tumor dengan sel T CD8
+. RT dapat mengatasi pengecualian sel T dari tumor
dengan mempromosikan pelepasan kemokin yang
menarik sel T efektor ke TME. Dengan mengatasi
penghalang pembuluh darah, infiltrasi sel T juga
difasilitasi.
5
Imunologi Pertemuan 13
Mekanisme RT
2. meningkatkan MHC kelas I dan komponen lain
(untuk memproses antigen). Respons imun anti
tumor juga ditingkatkan melalui ekspresi sitokin
dan kemokin proinflamasi, serta ligan pengaktif
sel pembunuh alami (NK) yang dihasilkan sebagai
respons terhadap RT.
3. aktivasi jalur cGAS-dependent dan STING-
dependent memicu pensinyalan IFN tipe I di DC,
semakin memperkuat respons imun adaptif
sebagai respons terhadap RT
Overview of different physical therapies
6/4/2020
Physical Therapies
• Perawatan destruktif berbeda yang menginduksi
trauma akut lokal di lokasi tumor, sehingga
menginduksi pelepasan TAA.
• bertujuan untuk memulai respon imun bawaan
yang menargetkan baik lesi yang dirawat maupun
lesi yang berbeda.
• Terapi fisik ini dapat dikombinasikan dengan jadwal
perawatan klasik atau faktor imunomodulasi
lainnya, dengan tujuan untuk meningkatkan respon
imun anti tumor
Immunomodulatory Factors
• Melalui administrasi lokal dari faktor pertumbuhan,
sitokin, dan molekul imunomodulator, kita dapat
meningkatkan semua langkah yang diperlukan
untuk menginduksi respon imun anti tumor yang
efektif dan menangkal mekanisme yang digunakan
tumor untuk keluar dari kontrol kekebalan tubuh,
sambil membatasi toksisitas yang terkait dengan
administrasi sistemik molekul-molekul ini.
• Strategi-strategi ini, yang dapat digunakan sebagai
terapi yang berdiri sendiri atau dalam kombinasi
dengan OV dan / atau RT
6
Imunologi Pertemuan 13 6/4/2020

a. Growth Factor b. Cytokines

Respons kekebalan terhadap sel-sel ganas dapat

ditingkatkan dengan meningkatkan jumlah APC dalam Sitokin adalah protein pemodulasi imun yang kuat dengan peran penting dalam pemeliharaan
homeostasis imun, inisiasi, dan regulasi respons inflamasi, mengendalikan patogen, dan menegakkan
tumor yang dapat mengubah TAA menjadi sel T CD8 + mekanisme tolerogenik. Pengiriman sitokin in situ merupakan pendekatan yang menarik untuk
merombak sistem kekebalan tubuh dan sifat pembantunya dapat meningkatkan kemanjuran vaksin

Immunomodulatory Molecules a. Checkpoint inhibitors

• Selain interaksi awal antara molekul TCR dan MHC
pada APC, kostimulasi sel T sangat penting untuk
mengembangkan respons imun anti tumor yang
efektif. Berbagai strategi dapat dipertimbangkan
untuk memperkuat sinyal kostimulatori dan
mencegah downregulasi interaksi ini dalam TME.
• Untuk mencegah autoimun dan untuk mengendalikan respon imun terhadap self-
antigen, checkpoint inhibitor imun diekspresikan pada sel T.
• Inhibitor checkpoint yang saat ini disetujui menargetkan molekul yang terkait dengan
protein T-limfosit T-limfosit molekul (CTLA-4), PD-1, dan PD-L1.
• Molekul ini berperan untuk pengaturan respon imun dan ekspresinya sering disregulasi
dalam TME (baik pada sel tumor dan sel imun) sehingga mencegah pembunuhan sel
tumor yang efektif oleh sel T efektor. Blokade CTLA-4 menyebabkan peningkatan luas
respon imun

7
Imunologi Pertemuan 13 6/4/2020

b. CD40

• CD40 diekspresikan oleh sel B, APC, serta sel non-imun dan
sel tumor.
• Pada kondisi inflamasi, ligan CD40 (CD40L) secara sementara
diekspresikan pada sel T dan sel non-imun lainnya, dan
pengikatan pada CD40 menginisiasi berbagai proses
molekuler dan seluler termasuk inisiasi dan perkembangan
imunitas adaptif seluler dan humoral
• DNA asing (virus atau bakteri) dalam sel, diproses melalui cGAS menjadi dinukleotida
siklik, yang merupakan ligan untuk STING sensor intracytoplasmic.
• Aktivasi jalur STING menghasilkan transkripsi IFN pro-inflamasi dan gen lain yang terkait
dengan sistem kekebalan tubuh bawaan → penggunaan agonis STING dapat
mempromosikan respon imun anti tumor.
• studi praklinis yang menunjukkan bahwa STING adalah mediator utama dalam
menginduksi respons sel T terhadap tumor.
• jalur ini terbukti berperan dalam memediasi efek anti-tumor dari berbagai checkpoint

General Conclusions and Future

Perspectives
• Manfaat utama imunoterapi adalah generasi sel T CD8 +
memori sehingga memberikan perlindungan yang tahan
lama terhadap metastasis dan mencegah kekambuhan

☺ Thank You ☺
penyakit.
• Induksi kematian sel tumor dan aktivasi DC perlu terjadi
secara bersamaan (dalam waktu dan tempat) untuk
mengarah pada respon imun anti tumor yang kuat. Dengan
menggabungkan RT, OV atau terapi fisik dengan pengiriman
lokal faktor imunomodulator, keduanya dapat dicapai
sehingga menghasilkan respon imun yang kuat.
• Tantangan untuk vaksinasi in situ adalah untuk
mengembangkan pendekatan yang optimal untuk
menghindari imunosupresi lokal, yang merupakan
karakteristik untuk tumor, secara bersamaan menghasilkan
respons imun anti-tumor sistemik yang efektif.