Digoxin dan hasil klinis di Global Registry Penyakit Jantung Rematik

Abstrak
Objektif Digoxin banyak digunakan pada pasien dengan penyakit jantung rematik (RHD)
meskipun kurangnya data tentang dampaknya pada hasil klinis. Kami bertujuan untuk menentukan
hubungan penggunaan digoxin pada hasil klinis pada pasien dengan RHD.
Metode Kami melakukan analisis retrospektif dari hubungan penggunaan digoxin dengan
mortalitas pada 2 tahun di registri RHD besar. Hasil sekunder adalah gagal jantung berulang (HF)
dan rawat inap untuk alasan apa pun. Kami menilai hubungan yang menggunakan regresi logistik
multivariabel di seluruh kelompok dan dalam subkelompok pasien dengan atrial fibrilasi (AF) dan
HF. Kami juga memperkirakan efek pengobatan rata-rata dari analisis disesuaikan propensitas
menggunakan bobot pengobatan probabilitas terbalik.
Hasil Informasi tentang penggunaan digoxin pada awal tersedia untuk 98,7% (3298/3343) pasien.
Dalam populasi keseluruhan, digoxin secara bermakna dikaitkan dengan kematian (OR 1,63, 95%
CI 1,30 hingga 2,04, p <0,0001) dan HF berulang (OR 1,48, 95% CI 1,07 hingga 2,04, p = 0,019).
Pada analisis berbobot kecenderungan, efek ini sangat dilemahkan (OR 1,05, 95% CI 1,01 hingga
1,09, p = 0,005). Pasien dengan irama sinus tanpa gagal jantung memiliki peluang kematian yang
disesuaikan dengan kecenderungan yang lebih tinggi dengan penggunaan digoxin (OR 1,06, 95%
CI 1,01-1,12, p = 0,015), tetapi pasien dengan AF dan HF memiliki mortalitas yang lebih rendah
(OR 0,88, 95% CI 0,80 hingga 0,98, p = 0,019).
Kesimpulan Penggunaan digoxin dikaitkan dengan mortalitas yang lebih tinggi pada pasien
dengan RHD, tetapi ini sangat dilemahkan pada penyesuaian kecenderungan, menunjukkan adanya
bias pengobatan yang substansial. Perkiraan yang disesuaikan karenanya mungkin tidak dapat
diandalkan, dan uji coba acak yang besar diperlukan untuk menentukan efek sebenarnya dari
digoxin pada pasien dengan RHD.

PENDAHULUAN
Penyakit jantung rematik (RHD) merupakan penyebab penting morbiditas dan mortalitas di
negara-negara kurang berkembang. Laporan Global Burden of Disease Study baru-baru ini
memperkirakan prevalensi di seluruh dunia saat ini menjadi lebih dari 33 juta kasus dan jumlah
kematian yang disebabkan oleh RHD menjadi hampir 320.000 setiap tahunnya. Daerah endemik di
negara-negara berpenghasilan rendah / menengah mencakup tiga perempat dari jumlah tersebut.
beban penyakit dan kematian. Mortalitas lebih tinggi pada pasien dengan atrial fibrilasi (AF),
gagal jantung (HF) dan kelas fungsional yang buruk. Dalam Global Rheumatic Heart Disease
Registry (REMEDY), yang merekrut 3343 pasien dari 12 negara Afrika, India dan Yaman, lebih
dari seperlima pasien berada di AF, sepertiga berada di HF dan hampir seperempat berada di New
York Heart Association (NYHA) ) kelas III atau IV pada presentasi.2 Mortalitas dalam populasi
ini adalah 16,9% pada 2 tahun.3 Penanda penyakit katup parah, termasuk HF dan kelas fungsional

1
yang buruk, adalah prediktor terkuat kematian.3 Sementara pengobatan definitif pasien dengan
signifikan keterlibatan katup adalah koreksi bedah atau intervensi kelainan katup, banyak pasien di
negara berpenghasilan rendah / menengah tidak menerima pembedahan tepat waktu atau
valvuloplasti balon.3 Oleh karena itu pasien menerima terapi medis untuk mengendalikan gejala
sambil menunggu pengobatan definitif. Meskipun tidak ada rekomendasi untuk penggunaan
digoxin pada pasien dengan RHD, 4 5 itu umumnya diresepkan. Dalam studi REMEDY, hampir
35% pasien menjalani pengobatan dengan digoxin. 2 Dokter menggunakan digoxin dengan
maksud untuk mengontrol denyut jantung, baik pada pasien dengan AF dan juga pada mereka
yang berada dalam irama sinus dan memiliki stenosis mitral yang signifikan, di mana pengurangan
denyut jantung dapat diterjemahkan ke dalam gradien tekanan transvalvular yang lebih rendah dan
peningkatan gejala.6 Lebih lanjut, seperti pada pasien tanpa penyakit katup, digoxin membentuk
bagian dari rejimen pengobatan pasien dengan RHD yang berada di HF. Namun, tidak ada
penelitian besar, baik secara observasional atau acak, mengevaluasi kemanjuran dan keamanan
digoxin pada hasil klinis pada populasi ini. Di antara pasien dalam gagal jantung tanpa penyakit
katup, satu percobaan besar menunjukkan bahwa digoxin memiliki efek netral pada mortalitas
tetapi secara signifikan mengurangi rawat inap untuk gagal jantung.7 Namun, data yang lebih baru
dari studi pengamatan besar menunjukkan bahwa penggunaan digoxin dikaitkan dengan
peningkatan mortalitas. 9 Pasien dengan AF non-katup biasanya berusia lanjut dan memiliki
prevalensi tinggi penyakit arteri koroner dan mungkin berisiko lebih besar terhadap efek samping
akibat digoxin (seperti aritmia ventrikel yang mengancam jiwa). Di sisi lain, pasien dengan RHD
masih muda (usia rata-rata 28 tahun dalam REMEDY), dan memiliki prevalensi hipertensi,
diabetes dan penyakit kardiovaskular aterosklerotik yang lebih rendah, sehingga efek digoxin
mungkin berbeda pada populasi ini. Kami melakukan analisis retrospektif data pengamatan pada
penggunaan digoxin dalam studi REMEDY untuk memahami hubungannya dengan mortalitas dan
gagal jantung berulang di antara pasien dengan RHD.

METODE
Desain Studi, Peserta dan Hasil
Desain, karakteristik dasar dan hasil 2 tahun dari Studi REMEDY telah diterbitkan
sebelumnya.2,3,10 Secara singkat, REMEDY adalah pendaftar prospektif, multisenter, internasional,
berbasis rumah sakit yang mendaftarkan 3343 pasien dengan diagnosis klinis RHD, yang terlihat
di 25 rumah sakit di 14 negara (12 negara Afrika, Yaman dan India). Kunci hasil yang menarik
adalah kematian, gagal jantung, stroke, serangan iskemik transien atau emboli sistemik sistem
saraf pusat pada 2 tahun. Untuk keperluan analisis ini, kami mempertimbangkan pasien menjadi
pengguna digoxin jika mereka menggunakan obat pada awal. Hasil utama adalah kematian pada 2
tahun. Hasil lain dipelajari adalah gagal jantung berulang, semua rawat inap dan kejadian operasi
katup atau intervensi perkutan untuk penyakit katup. Kami juga menilai efek penggunaan digoxin
pada komposit hasil kematian atau gagal jantung berulang, dan kematian, gagal jantung berulang
atau rawat inap. Tingkat keparahan lesi katup dan variabel echocardiographic lainnya dijelaskan

2
dengan menggunakan kriteria standar.2 Pasien dianggap memiliki penyakit katup yang parah jika
setidaknya salah satu katup yang terlibat memiliki penyakit parah. HF pada awal dan selama
penelitian (gagal jantung berulang) didiagnosis jika ada dua kriteria berikut hadir: (1) gejala
(dyspnoea on aktivitas atau saat istirahat, ortopnoea, dispnea nokturnal paroksismal atau edema
pergelangan kaki) atau tanda-tanda (rales, peningkatan tekanan vena jugularis atau edema
pergelangan kaki) dari gagal jantung kongestif; (2) tanda-tanda radiologis kemacetan paru; dan (3)
pengobatan dengan diuretik. Operasi untuk penyakit katup didefinisikan sebagai kinerja perbaikan
katup, atau penggantian katup yang terkena dengan jaringan, atau prostesis mekanis. Intervensi
katup perkutan terdiri dari dilatasi balon katup mitral, aorta, atau trikuspid stenosis. Pasien yang
masuk setidaknya satu malam ke rumah sakit dianggap memiliki acara rawat inap. Rincian dan
definisi baseline dan ukuran hasil yang digunakan telah diterbitkan sebelumnya. 2,3,10

Metode Statistik
Kami membandingkan karakteristik dasar dari pengguna digoxin dan non-pengguna menggunakan
uji-t independen dan Χ2 tes yang sesuai. Kami melakukan regresi logistik univariable dan
multivariable untuk menilai efek digoxin pada hasil berikut: kematian, gagal jantung berulang,
rawat inap, intervensi katup bedah atau perkutan dan pada komposit kematian atau gagal jantung
berulang, dan kematian, gagal jantung berulang atau rawat inap. Variabel-variabel yang termasuk
dalam model multivariabel diputuskan apriori berdasarkan relevansinya dengan prognosis dan
identik dengan yang digunakan sebelumnya dalam analisis hasil utama kami. 3 Mereka adalah: usia,
jenis kelamin, kehadiran AF atau atrial flutter, kelas NYHA, riwayat gagal jantung atau gagal
jantung saat pendaftaran, operasi atau intervensi katup jantung sebelumnya, riwayat stroke atau IE,
penyakit parah (penyakit katup parah pada setidaknya satu katup yang terkena), keterlibatan
multivalve dan penggunaan profilaksis sekunder. Kami melakukan analisis subkelompok untuk
menilai modifikasi efek dengan adanya AF atau HF pada awal, pada hubungan digoxin pada hasil
utama. Di Selain itu, kami menguji interaksi antara jenis kelamin, massa tubuh indeks (BMI) dan
penggunaan beta-blocker bersamaan dengan digoxin, dengan menambahkan istilah interaksi yang
sesuai dalam model. Akhirnya, kami juga menilai efek penggunaan digoxin dalam subpopulasi
pasien yang memiliki AF dan HF pada awal jika dibandingkan dengan mereka yang tidak
memiliki keduanya.

Analisis yang Disesuaikan dengan Kecenderungan

Kami menghasilkan skor kecenderungan untuk setiap pasien menggunakan logistik regresi dengan
digoxin sebagai variabel dependen. Variabel yang digunakan dalam model ini (tercantum dalam
gambar 2) dipilih berdasarkan pada hubungan potensial mereka dengan penggunaan digoxin dan
klinis hasil, sesuai dengan rekomendasi ahli.11-14 Setelah menghasilkan skor kecenderungan kami
menguji kesamaan distribusi, tumpang tindih yang memadai dari distribusi (umum dukungan)
(angka tambahan online S1) dan keseimbangan terjamin dari kovariat antara kedua kelompok
(digoxin dan tidak ada digoxin) dalam blok skor kecenderungan. Setelah menciptakan yang

3
seimbang skor kecenderungan, kami menggunakan metode pembobotan (bobot perlakuan
probabilitas terbalik, IPTW) dan metode pencocokan (1:2 calliper cocok dengan penggantian,
dengan lebar calliper ditetapkan pada 0,2×SD dari logit dari skor kecenderungan) untuk
memastikan keseimbangan dari kovariat antara kedua kelompok.14 Keseimbangan dinilai oleh
persentase bias standar untuk setiap kovariat. Secara keseluruhan berarti persentase standar bias
<5%, atau terstandarisasi perbedaan rata-rata <0,1, dianggap mengindikasikan keseimbangan yang
baik. Kami memperkirakan efek pengobatan rata-rata dari digoxin pada hasil menggunakan IPTW
sebagai analisis utama dan menguatkan hasil menggunakan yang diperoleh dari pencocokan
kaliper 1:2. Lebih lanjut, jika efek subkelompok signifikan secara statistik hadir, kami
menghasilkan skor kecenderungan terpisah untuk subkelompok pasien yang berada di AF, HF atau
keduanya pada awal (variabel terdaftar di online tabel tambahan S2) dan mengikuti prosedur
serupa untuk memperoleh perkiraan efek penggunaan digoxin pada hasil. Efek penggunaan
digoxin pada hasil diperkirakan menggunakan OR dan 95% CI mereka. Nilai p <0,05 dianggap
signifikan secara statistik. Semua analisis dilakukan dengan menggunakan Stata V.14 (StataCorp,
College Station, Texas) dan analisis kecenderungan dilakukan dengan menggunakan pscore,
psmatch2, dr dan teffects paket.

HASIL
Dari 3343 pasien di REMEDY, 3298 (98,7%) memiliki informasi tentang penggunaan digoxin
awal, dan 1144 (34,7%) di antaranya adalah pada digoxin. Proporsi pasien yang mangkir antara
mereka yang memakai dan yang tidak menggunakan digoxin adalah serupa (gambar 1). Pasien
yang menggunakan digoxin pada awal lebih mungkin untuk tinggal negara-negara berpenghasilan
rendah, lebih tua, dalam AF, HF dan kelas fungsional rendah, dan lebih cenderung menggunakan
diuretik dan ACE inhibitor (atau penghambat reseptor angiotensin). (tabel tambahan online S1)
Secara keseluruhan, 51% (1709 / 3343) pasien memiliki penyakit katup berat. Prevalensi penanda
klinis dan ekokardiografi keterlibatan katup yang parah lebih tinggi di antara mereka digoxin yang
ditentukan (tabel 1). Setelah bobot skor kecenderungan, kami mencapai keseimbangan yang sangat
baik antara kedua kelompok sebagaimana dibuktikan oleh perbedaan rata-rata standar yang kecil
(<5%) antara kovariat (gambar 2). Variabel yang digunakan untuk menghasilkan skor
kecenderungan dan pengurangan persentase bias digambarkan pada gambar 2. Neraca kovariat
untuk analisis cocok kaliper 1:2 ditunjukkan dalam angka tambahan online S2 dan S3.

4
Efek Digoxin pada Hasil Klinis

Gambar 1 Aliran pasien yang berkontribusi terhadap digoxin versus tanpa analisis digoxin. Angka untuk
pasien yang menggunakan digoxin pada saat pendaftaran ke dalam penelitian. Perbaikan, Registri Penyakit
Jantung Global Rematik.

Semua Pasien
Di antara semua pasien, penggunaan digoxin secara bermakna dikaitkan dengan kematian (OR
1,63, 95% CI 1,30 hingga 2,04, p <0,0001) dan HF berulang (OR 1,48, 95% CI 1,07 hingga 2,04,
p = 0,019) pada 2 tahun (tabel 2). Tidak ada dampak digoxin pada rawat inap atau kinerja
intervensi perkutan atau bedah. Hasil gabungan kematian atau gagal jantung, dan kematian, gagal
jantung atau rawat inap juga meningkat secara signifikan dengan penggunaan digoxin (tabel 2).
Hubungan digoxin dengan mortalitas tidak dimodifikasi oleh BMI rendah, jenis kelamin
perempuan atau penggunaan beta-blocker secara bersamaan (nilai p untuk interaksi masing-masing
0,14, 0,08 dan 0,35). Pada analisis skor tertimbang skor kecenderungan, efek digoksin terhadap
mortalitas secara nyata dilemahkan, meskipun secara statistik tetap signifikan secara statistik (OR
1,05, 95% CI 1,01 hingga 1,09, p = 0,005). Efek pada hasil komposit juga dilemahkan, tetapi
hubungan dengan HF berulang tidak lagi signifikan secara statistik (tabel 2). Analisis kecocokan
skor kecenderungan dengan metode pencocokan kaliper 2:1 menghasilkan hasil yang identik (tabel
tambahan online S3).

5
Pasien dalam AF
Digoxin digunakan oleh 454 (41%) pasien di AF dan 548 (31,5%) pasien tanpa AF. Lebih banyak
pasien yang menggunakan digoxin meninggal keduanya di antara pasien dalam AF (113, 24,9% vs
94, 14,4%) dan di antara mereka yang memiliki ritme sinus (148, 27% vs 133, 10,7%),
dibandingkan dengan mereka yang tidak menggunakan digoxin. Dalam analisis multivariabel,
digoxin dikaitkan dengan kemungkinan kematian yang secara signifikan lebih tinggi di antara
pasien dalam ritme sinus daripada di antara pasien dalam AF (p untuk interaksi = 0,03), yang tetap
signifikan, meskipun sangat dilemahkan pada penyesuaian kecenderungan (OR 1,07, 95% CI 1,03
hingga 1,11, p = 0,001) (tabel 3). Penyesuaian berat badan kecenderungan tidak menunjukkan
pengaruh yang signifikan terhadap mortalitas dengan penggunaan digoxin di antara pasien dalam
AF (OR 1,01, 95% CI 0,95-1,07, p = 0,87) (tabel 3). Untuk gagal jantung berulang, dan gabungan
kematian atau gagal jantung, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam efek digoxin di antara
mereka dengan dan tanpa AF pada awal (tambahan online tabel S4 dan S5).

Pasien di HF
Sekitar setengah dari pasien (532, 50,2%) yang berada di HF, atau yang memiliki riwayat HF,
menggunakan digoxin dibandingkan dengan sekitar seperempat dari mereka yang tidak memiliki
HF (481, 25,8%). Proporsi yang lebih besar dari pasien yang menggunakan digoxin meninggal,
baik di antara pasien dengan (156, 29,3% vs 98, 18,6%) dan tanpa HF (110, 22,9% vs 130, 9,4%).
Mirip dengan efek pada pasien dengan AF, penggunaan digoxin dikaitkan dengan kemungkinan
kematian yang lebih besar di antara pasien yang tidak memiliki gagal jantung dibandingkan
dengan mereka yang memiliki gagal jantung (tabel 3). Pada penyesuaian kecenderungan, ini tetap
signifikan meskipun sangat dilemahkan (OR 1,08, 95% CI 1,04-1,12, p <0,0001). Analisis
kecenderungan berat badan yang disesuaikan menyarankan efek netral penggunaan digoxin pada
mortalitas di antara pasien dengan HF (OR 0,99, 95% CI 0,94-1,06, p = 0,83) (tabel 3). Hasil
serupa terlihat untuk gagal jantung berulang, dan gabungan kematian atau gagal jantung (tabel
tambahan online S4 dan S5).

Pasien dengan AF dan HF

Proporsi pasien yang signifikan (412, 14,1%) memiliki HF dan AF pada awal. Lebih dari setengah
dari pasien ini (245, 59,5%) menggunakan digoxin. Hampir seperempat dari pasien tanpa HF atau
AF (265/1151, 23%) juga menerima digoxin. Di antara pasien dengan HF dan AF, proporsi yang
sama dari pengguna digoxin meninggal dibandingkan dengan non-pengguna (65, 26,5% vs 42,
25,2%). Namun, di antara mereka yang tidak memiliki HF atau AF, proporsi kematian di antara
pengguna digoxin lebih besar daripada di antara non-pengguna (58, 21,9% vs 77, 8,7%). Asosiasi
ini bertahan dalam analisis multivariabel (OR untuk pasien tidak dalam AF atau HF 2,26, 95% CI
1,5 hingga 3,42; ATAU untuk pasien dengan HF dan AF 0,71, 95% CI 0,43 hingga 1,17, p untuk
interaksi <0,0001). Namun, tidak ada perbedaan dalam peluang pengembangan gagal jantung
berulang. (tabel tambahan online S4) Penyesuaian skor kecenderungan memberi kesan kerusakan

6
persisten pada pasien dengan AF atau HF, dan efek perlindungan digoxin dalam mortalitas untuk
pasien yang memiliki AF dan HF (OR 0,88, 95% CI 0,80 hingga 0,98, p = 0,019) (tabel 3). Hasil
untuk hasil gabungan kematian atau gagal jantung secara luas serupa pada kelompok pasien ini
(tabel tambahan online S5).

Tabel 1 Adanya penyakit parah di setidaknya satu dari katup yang terlibat. † Dimensi diastolik ujung
ventrikel kiri> 50mm pada anak-anak dan >55mm pada orang dewasa. LIC, negara berpenghasilan rendah;
LMIC, negara berpenghasilan menengah ke bawah; NYHA, New York Kelas fungsional Asosiasi Jantung;
UMIC, negara berpenghasilan menengah ke atas.

DISKUSI
Dalam kohort besar pasien dengan RHD simptomatik, penggunaan digoxin dikaitkan dengan
peningkatan mortalitas yang kecil tetapi signifikan. Hubungan ini terutama didorong oleh efek
digoxin di antara pasien tanpa AF atau HF. Sebaliknya, di antara pasien dengan indikasi
konvensional untuk penggunaan digoxin seperti AF atau HF, analisis yang disesuaikan dengan
kecenderungan menyarankan efek netral pada mortalitas, dan potensi penurunan mortalitas pada

7
mereka yang memiliki AF dan HF. Hasil ini didasarkan pada analisis yang kuat (494 kematian),
kuat, dan disesuaikan dengan kecenderungan dalam kelompok pasien yang ditandai dengan baik
dengan RHD. Namun, hasil ini perlu ditafsirkan dengan hati-hati karena sifat analisis yang non-
acak dan retrospektif, dan perbedaan besar antara perkiraan yang disesuaikan dan kecenderungan
disesuaikan, yang menyoroti besarnya bias.

Digoxin dalam RHD

Sepengetahuan kami, ini adalah satu-satunya studi yang terkait penggunaan digoxin untuk hasil
klinis pada pasien dengan RHD. Beberapa sebelumnya penelitian telah mendaftarkan sejumlah
kecil pasien dan memiliki melaporkan hasil subjektif atau pengganti seperti gejala kapasitas
bantuan dan olahraga. Dalam label terbuka, uji coba silang, Ahuja et al mengacak 10 pasien
dengan AF untuk menerima digoxin, verapamil atau metoprolol dan membandingkan
kemanjurannya agen dalam meningkatkan gejala dan kapasitas olahraga. Dari tiga obat, digoxin
menghasilkan peningkatan paling sedikit pada gejala subjektif dan kapasitas latihan puncak
treadmill. Di Kontrol Tingkat versus Ritme dalam studi Percobaan Fibrilasi Atrium Rematik,
meskipun rejimen kontrol tingkat tidak Dievaluasi secara sistematis, digoxin digunakan sebagai
terapi tambahan untuk diltiazem pada 15% pasien dalam kelompok kontrol tingkat
mengoptimalkan pengobatan.15 Namun, tak satu pun dari studi ini dirancang atau diberdayakan
untuk mengevaluasi hasil yang sulit sehubungan dengan penggunaan digoxin.

Digoksin dan Kematian

Sejumlah penelitian observasional dan beberapa acak uji coba telah membahas efek penggunaan
digoxin dan mortalitas pada pasien dengan AF non-katup dan gagal jantung, tetapi telah
menghasilkan hasil yang kontras. Studi observasional secara umum menyarankan bahwa
penggunaan digoxin dikaitkan dengan sekitar 20% lebih tinggi mortalitas. 8,9,16 Di sisi lain, digoxin
telah ditunjukkan untuk memiliki efek netral pada mortalitas dalam uji coba acak. 7,17 Sebagian
besar perbedaan ini kemungkinan disebabkan oleh faktor perancu oleh indikasi (resep / bias
pengobatan) di observasional studi.18 Dalam metaregress semua penyebab kematian sesuai
terhadap risiko bias, Ziff et al menunjukkan peningkatan risiko mortalitas dengan meningkatnya
risiko bias.17 Disesuaikan dengan kecenderungan analisis dapat membantu mengurangi perancu
karena variabel yang diketahui sampai batas tertentu. Diharapkan, penelitian yang menggunakan
analisis kecocokan kecenderungan menunjukkan risiko yang sangat dilemahkan kematian terkait
dengan digoxin, dengan beberapa melaporkan netral efek dan lain-lain menunjukkan peningkatan
risiko yang lebih kecil dari itu diperoleh setelah penyesuaian multivariabel konvensional analisis,
kami menemukan OR 1,63 untuk kematian pada multivariabel penyesuaian yang dilemahkan
secara nyata menjadi 1,05 dalam analisis proporsional-tertimbang, yang mirip dengan rasio risiko
(RR) diperoleh oleh Ziff et al (RR 1.61 dan 1.18).17 Perbedaan besar dalam risiko antara
kecenderungan disesuaikan dan tidak disesuaikan. analisis menyoroti bias resep substansial dalam
digoxin gunakan dalam penelitian observasional.

8
Digoksin, Gagal Jantung Berulang dan Rawat Inap
Tidak seperti dalam penelitian sebelumnya dari AF non-katup dan HF, kami tidak mengamati
manfaat digoxin pada HF berulang atau rawat inap. Mungkin ada beberapa penjelasan yang
mungkin untuk perbedaan ini. Pertama, bahkan jika dalam kenyataannya digoxin mengurangi HF,
efeknya dapat ditutupi oleh perbedaan substansial dalam risiko yang melekat antara pasien yang
diresepkan digoxin dan mereka yang tidak. Kedua, memburuknya gagal jantung pada pasien
dengan RHD mungkin karena perkembangan penyakit katup atau timbulnya penyakit katup baru
yang tidak mungkin dipengaruhi oleh digoxin. Kami tidak mengumpulkan informasi tentang
penyebab penerimaan ke rumah sakit selama masa tindak lanjut. Rawat inap pada pasien dengan
penyakit katup bisa karena perkembangan penyakit katup, masuk untuk kinerja intervensi
mendesak atau karena untuk komplikasi seperti stroke, endokarditis infektif atau kambuhnya
demam rematik, tidak ada yang dipengaruhi oleh penggunaan digoxin.

Penggunaan Digoxin pada Pasien Tanpa AF atau HF

Gambar 2 Persentase standar bias di seluruh kovariat sebelum dan sesudah bobot perlakuan probabilitas
terbalik. Figur menggambarkan keseimbangan dari kovariat antara kelompok perlakuan dan kelompok
pembanding sebelum dan sesudah pembobotan probabilitas terbalik. Perbedaan rata-rata terstandarisasi dari
kovariat setelah pencocokan (ditunjukkan oleh lingkaran padatan merah) berada dalam kisaran ± 5 margin
yang telah ditentukan yang menunjukkan komparabilitas yang baik antara kedua kelompok. NYHA, Asosiasi
Jantung New York; P / H / O, Riwayat stroke sebelumnya.

9
Tidak seperti pasien tanpa penyakit katup, yang digoksin hanya digunakan pada mereka yang
memiliki AF atau HF, proporsi yang signifikan pasien dengan RHD menerima digoksin tanpa
adanya ini kondisi (terutama dengan maksud untuk mengurangi transvalvular gradien tekanan dan
gejala pada pasien dengan mitral stenosis). Dalam penelitian ini, dokter yang merawat tampaknya
memiliki resep digoxin tanpa adanya AF atau HF untuk pasien yang memiliki penyakit parah,
dimensi ventrikel kiri dan atrium kiri yang lebih besar, bersama dengan diuretik dan penghambat
ACE atau blocker reseptor (tabel tambahan online S6). Kami menemukan peningkatan yang
signifikan dalam peluang kematian dengan penggunaan digoxin di pasien tanpa AF atau HF.
Digoxin tampaknya berunding penurunan angka kematian yang signifikan di antara mereka yang
memiliki kedua AF dan HF yang bertahan dalam analisis yang disesuaikan dengan kecenderungan.
Ini hasilnya konsisten dengan penelitian sebelumnya yang menunjukkan bahwa manfaat digoxin
paling menonjol pada pasien dengan HF parah, 7 dan risiko kematian paling tinggi pada mereka
yang tidak HF dan risiko jantung baseline terendah. Mekanisme peningkatan mortalitas dengan
digoxin di antara pasien berisiko rendah tidak jelas. Masuk akal bahwa di antara pasien di AF dan
HF, dan gangguan neuroendokrin yang menyertai, yang bermanfaat efek digoxin dapat
menyeimbangkan efek buruknya seperti proarrhythmia, sementara pasien berisiko rendah hanya
dapat terpapar pada efek buruknya tanpa memperoleh manfaat apa pun.20,21 Data ini berpotensi
digunakan untuk memandu pilihan populasi pasien untuk dimasukkan dalam kontrol acak uji coba
digoxin dalam RHD.

Tabel 2 aOR, ATAU disesuaikan dengan usia, jenis kelamin, pendidikan, atrial fibrilasi, keparahan penyakit
katup, keterlibatan banyak katup, kelas New York Heart Association (NYHA), gagal jantung pada masa lalu
atau saat pendaftaran, operasi atau intervensi katup sebelumnya, profilaksis penisilin sekunder; penambahan
stroke sebelumnya dan endokarditis infektif menghasilkan hasil yang identik. Efek digoxin pada kematian
tidak dimodifikasi oleh indeks massa tubuh rendah (BMI) (nilai p untuk interaksi = 0,142), jenis kelamin
perempuan (nilai p untuk interaksi = 0,084) atau penggunaan beta-blocker secara bersamaan (nilai p untuk
interaksi = 0,335) ). † Efek pengobatan rata-rata (ATE) yang dihasilkan dari bobot perlakuan probabilitas
terbalik. HF, gagal jantung.

10
KETERBATASAN
Keterbatasan yang paling penting dari penelitian kami adalah bahwa ini adalah analisis retrospektif
dari data pengamatan, dan karena itu tunduk pada semua bias yang terkait dengan desain ini,
terutama dikacaukan oleh indikasi (bias resep). 19 Kami berusaha untuk mengurangi
ketidakseimbangan antara digoxin dan tidak ada digoxin kelompok yang menggunakan skor
kecenderungan bobot dan pencocokan, tetapi ada perbedaan besar dalam risiko yang terkait
dengan digoxin gunakan antara analisis multivariabel dan yang disesuaikan dengan
kecenderungan. Dengan adanya bias yang besar, kami percaya bahwa tidak ada jumlah
penyesuaian statistik yang akan cukup untuk menghasilkan perkiraan efek yang dapat diandalkan.
Redaman substansial dari kematian berlebih yang tampak meningkatkan kemungkinan bahwa
risiko kelebihan residu mungkin palsu.19 Kami hanya memasukkan variabel yang ada pada awal
dalam analisis kami, dan tidak memperhitungkan terjadinya AF atau HF, dan inisiasi digoxin
selama follow naik. Mengingat bahwa penelitian ini dilakukan di rangkaian sumber daya rendah,
kami tidak mengukur kadar digoxin serum, yang mungkin terkait dengan kematian. 22 Akhirnya,
kami tidak mengumpulkan data tentang penyebab kematian. Informasi ini akan memberikan
wawasan yang bermanfaat tentang mekanisme yang berkontribusi terhadap peningkatan mortalitas
dengan digoxin.

KESIMPULAN
Penggunaan digoxin tampaknya dikaitkan dengan mortalitas yang sedikit lebih tinggi pada pasien
dengan RHD, yang terutama terlihat pada pasien yang tidak memiliki AF atau HF. Tetapi estimasi
ini didasarkan pada analisis retrospektif, dan kecenderungan yang disesuaikan mungkin tidak
dapat diandalkan karena bias substansial yang terkait dengan resep digoxin dan penggunaannya.
Namun, data ini menunjukkan bahwa pasien dengan RHD yang memiliki AF, dan atau HF
berpotensi memperoleh beberapa manfaat dari penggunaan digoxin. Data kami memberikan

11
dorongan dan informasi latar belakang yang dapat membantu dalam merancang uji coba besar
penggunaan digoxin pada pasien dengan RHD.

PESAN KUNCI
Apa yang sudah diketahui tentang masalah ini?
► Di antara pasien dengan fibrilasi atrium non-katup (AF), data pengamatan menunjukkan bahwa
digoksin dapat meningkatkan mortalitas. Namun, tidak ada data yang terkait penggunaan digoksin
dengan hasil klinis pada pasien dengan penyakit jantung rematik (RHD).
Apa yang bisa ditambahkan studi ini?
► Ini adalah laporan pertama dari efek digoxin pada hasil klinis pada pasien dengan RHD. Data
ini menunjukkan kemungkinan asosiasi digoxin dan kematian pada populasi ini, khususnya di
antara mereka yang tidak memiliki AF atau gagal jantung (gagal jantung).
Bagaimana ini berdampak pada praktik klinis?
► Redaman hubungan digoxin dengan mortalitas dengan penyesuaian kecenderungan
menunjukkan adanya bias pengobatan yang substansial dalam analisis pengamatan, dan menyoroti
perlunya uji coba acak digoxin dalam RHD. Sementara itu, mungkin bijaksana bagi dokter untuk
menghindari penggunaan digoxin pada pasien dengan RHD yang tidak memiliki AF atau HF.

12