Hasil merugikan kehamilan yang disebabkan sifilis di Cina: analisis kohort retrospektif dari

1187 wanita hamil dengan pengobatan sifilis yang berbeda

Abstrak
Latar belakang: Sifilis bertanggung jawab atas beban substansial akibat efek samping yang
dapat dicegah selama kehamilan. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk membandingkan
frekuensi hasil kehamilan yang merugikan di antara wanita sifilis-seropositif yang menerima
rejimen pengobatan yang berbeda pada waktu yang berbeda di Guangzhou, Cina.
Metode: Wanita hamil dengan infeksi sifilis yang menerima layanan prenatal dan persalinan di
Guangzhou antara Januari 2014 dan Desember 2016 dimasukkan. Hubungan antara status
pengobatan dan efek samping gabungan (kelahiran prematur, bayi lebih kecil dari usia
kehamilan, lahir mati, dan aborsi spontan) diperkirakan.
Hasil: Dari 1187 ibu hamil sifilis-seropositif yang termasuk dalam analisis, 900 (75,8%) ibu hamil
sifilis-seropositif menerima pengobatan, dan 287 (24,2%) tidak menerima pengobatan. Hasil
kehamilan yang merugikan diamati di antara 16,3% (147/900) wanita dengan pengobatan dan
33,8% (97/287) wanita tanpa pengobatan. Wanita hamil sifilis-seropositif yang diobati dengan
satu atau dua rangkaian penisilin memiliki risiko yang sama untuk hasil kehamilan yang
merugikan (RR yang disesuaikan = 1,36, CI 95%: 0,94–1,96). Hasil yang merugikan lebih umum
di antara wanita yang titer tes serum non-treponemal> 1: 8 dan menerima pengobatan setelah
28 minggu dibandingkan sebelum 28 minggu (RR yang disesuaikan = 2.34, 95% CI: 1.22-4.48).
Kesimpulan: Wanita yang menerima satu sesi penisilin dan wanita yang menerima dua sesi
penisilin memiliki risiko yang sama untuk hasil kehamilan yang merugikan. Perawatan sifilis
sebelum 28 minggu kehamilan sangat penting. Dibutuhkan strategi untuk mempromosikan
layanan prenatal berkualitas tinggi.
Kata kunci: Sifilis, Pengobatan, Hasil yang merugikan, Ibu hamil

Latar Belakang
Sekitar satu juta wanita hamil terinfeksi sifilis setiap tahun. Banyak dari wanita ini tidak
menerima tes dan pengobatan, yang merupakan kehilangan kesempatan kesehatan masyarakat
yang besar. Sifilis pada kehamilan menyebabkan lahir mati, kematian neonatal, prematuritas,
berat badan lahir rendah, dan sifilis kongenital. Sebagai episentrum epidemi sifilis global, Cina
memiliki beban berat sifilis di kalangan wanita hamil. Data dari sistem pengawasan nasional
China dan Organisasi Kesehatan Dunia menunjukkan prevalensi infeksi sifilis di antara wanita
hamil di China adalah antara 0,3–1,0%. Misalnya, pada 2013, sistem pengawasan nasional China
melaporkan 15.884 kasus sifilis di antara wanita hamil yang melahirkan, 55,6% (8829) dari kasus
ini dinyatakan positif selama kehamilan dan 43,8% (6968) dinyatakan positif saat persalinan.
Untuk mencegah penularan sifilis dari ibu ke anak, pemerintah China membentuk sistem
Pencegahan Terpadu Penularan dari Ibu ke Anak (IPMTCT). Sistem ini menyediakan tes opt-out,
sifilis gratis, HIV, dan hepatitis B pada kunjungan pranatal pertama dan saat melahirkan. Wanita
yang didiagnosis dengan sifilis diberikan pengobatan gratis. Selain itu, Cina memiliki sistem
kesehatan ibu longitudinal komprehensif yang secara akurat menangkap data yang menjelaskan
hasil dan pengobatan yang merugikan. Kota Guangzhou memiliki semua institusi medis yang
dicakup oleh sistem IPMTCT dan pemantauan yang ditingkatkan. Ini memberikan peluang kuat
bagi penelitian untuk lebih memahami pengobatan sifilis di kalangan ibu hamil.
Penelitian sebelumnya tentang sifilis ibu di Cina berfokus pada hasil yang relatif jarang dari
sifilis kongenital dan bukan pada spektrum besar hasil kehamilan yang merugikan yang
diketahui terkait dengan infeksi sifilis. Selain itu, sebagian besar pengetahuan kita tentang hasil
sifilis pada kehamilan berasal dari studi observasional kecil atau dari era pra-penisilin. Tujuan
dari penelitian ini adalah untuk membandingkan frekuensi hasil kehamilan yang merugikan di
antara wanita sifilis-seropositif yang menerima rejimen pengobatan yang berbeda pada waktu
yang berbeda di Guangzhou, Cina.

Metode
Desain studi dan peserta
Studi kohort retrospektif ini menggunakan data dalam sistem IPMTCT Guangzhou. Antara
Januari 2014 dan Desember 2016, total 1391 (dari 7.009.069; 0,02%) ibu hamil yang menerima
layanan kehamilan dan persalinan di Guangzhou didiagnosis mengidap sifilis dan dilaporkan ke
sistem IPMTCT. Wanita hamil sifilis-seropositif yang memilih untuk mengakhiri kehamilannya (n
= 94), dengan kehamilan ektopik (n = 31), dengan kehamilan kembar atau multipel (n = 30),
dengan tidak ada informasi yang menunjukkan apakah mereka menerima pengobatan sifilis
atau tidak (n = 45), dan dengan informasi hasil yang tidak lengkap (n = 4) dikeluarkan. Sebanyak
1187 wanita dilibatkan dalam analisis ini (Gbr. 1). Dataset sistem IPMTCT Guangzhou adalah
milik Pusat Informasi Kesehatan Wanita dan Anak Guangzhou. Data dianonimkan dan
kemudian, persyaratan izin dibebaskan dan persetujuan partisipatif diperoleh oleh Dewan
Persetujuan Etika Pusat Medis Wanita dan Anak-anak Guangzhou (2017072601).
Diagnosis sifilis pada kehamilan Diagnosis sifilis memerlukan tes treponemal positif dan tes
antibodi non-treponemal positif. Tes treponemal termasuk uji aglutinasi partikel treponema
pallidum (TPPA) dan enzyme linked immunosorbent assay (ELISA). Tes serum non-treponemal
termasuk tes serum toluidine red unheated (TRUST) dan rapid plasma reagin (RPR).

Pengobatan untuk pencegahan penularan sifilis dari ibu ke anak

Menurut pedoman nasional, wanita hamil sifilis-seropositif harus diberikan dua rangkaian
pengobatan sifilis untuk pencegahan penularan dari ibu ke anak. Satu kursus lengkap termasuk
penisilin benzathine 2,4 juta unit secara intramuskuler per minggu selama tiga minggu berturut-
turut atau prokain penisilin 0,8 juta unit secara intramuskular setiap hari selama 15 hari
berturut-turut. Ceftriaxone (1 g intravena atau intramuskular setiap hari selama 10 hari
berturut-turut) dapat digunakan sebagai alternatif penicillin. Untuk wanita yang alergi terhadap
penisilin, eritromisin (500 mg per oral 4 kali sehari selama 15 hari berturut-turut) dapat
digunakan. Studi ini membagi peserta menjadi empat kelompok berdasarkan pengobatan sifilis
yang diselesaikan selama kehamilan: (1) dua program: menyelesaikan dua program pengobatan
penuh selama kehamilan, dengan selang waktu lebih dari satu minggu antara satu sama lain; (2)
satu kursus: menyelesaikan setidaknya satu kursus pengobatan selama kehamilan, tetapi
kurang dari dua kursus penuh; (3) pengobatan yang tidak memadai: menyelesaikan kurang dari
satu kursus pengobatan lengkap atau pasien yang memiliki informasi yang menunjukkan bahwa
mereka menerima pengobatan tetapi tanpa data yang mengkonfirmasi penyelesaian
pengobatan; (4) tidak ada pengobatan. Selain itu, wanita dibagi menjadi empat kelompok
berdasarkan usia kehamilan saat memulai pengobatan dan pengobatan yang diberikan: (1)
pengobatan penisilin dimulai sebelum usia kehamilan 28 minggu; (2) pengobatan penisilin
dimulai pada atau setelah usia kehamilan 28 minggu; (3) pengobatan non-penisilin; (4) tidak
ada pengobatan.

Hasil dan definisi yang merugikan

Hasil utama dari penelitian ini adalah gabungan hasil kehamilan yang merugikan yang meliputi:
(1) kelahiran prematur: kelahiran hidup yang dilahirkan antara usia kehamilan 24 dan <37
minggu; (2) bayi kecil untuk usia kehamilan (SGA): berat lahir <persentil ke-10, berdasarkan
Konsorsium Janin dan Bayi Baru Lahir Internasional untuk kriteria abad kedua puluh satu; (3)
lahir mati: kematian janin pada atau setelah usia kehamilan 28 minggu atau kematian
intrapartum; dan (4) aborsi spontan: didefinisikan sebagai keguguran spontan sebelum usia
kehamilan 28 minggu. Kami memilih untuk tidak memasukkan infeksi kongenital dalam
manuskrip ini karena alasan berikut: banyak klinik kurang pengetahuan dan diagnosa yang
diperlukan untuk membuat diagnosis sifilis kongenital yang akurat, yang mengakibatkan bias
kesalahan klasifikasi; lahir mati, kelahiran prematur, dan akibat buruk lainnya bertanggung
jawab atas morbiditas substansial menurut perkiraan tahun hidup yang disesuaikan dengan
kecacatan; penelitian lain berfokus pada sifilis kongenital dan intervensi ibu di China.
Informasi tentang hasil kehamilan dilaporkan oleh rumah sakit tempat partisipan melahirkan.
Data persalinan (termasuk tanggal persalinan, usia kehamilan, jenis kelamin, berat lahir, status
lahir hidup) diperoleh melalui Sistem Pengawasan Kesehatan dan Persalinan Guangzhou
Perinatal (GPHCDSS) elektronik. Database Guangzhou dimulai pada tahun 2000 dan mencakup
99% semua ibu dan bayi yang melahirkan di Guangzhou. Informasi dari database IPMTCT dan
GPHCDSS dapat dihubungkan melalui pencocokan ID dan nama ibu. Dalam kedua sistem, usia
kehamilan saat lahir dinyatakan sebagai minggu lengkap dan didasarkan pada USG trimester
pertama atau kedua. Dengan tidak adanya data USG yang tercatat, periode menstruasi terakhir
digunakan untuk menghitung usia kehamilan.
Gambar. 1 Bagan alir ukuran sampel peserta penelitian (Guangzhou, Cina, 2014-2016)

Analisis statistik
Analisis deskriptif digunakan untuk meringkas informasi sosio-demografis peserta penelitian.
Tes chi-squared digunakan untuk membandingkan informasi sosio-demografis dan karakteristik
klinis peserta. T-test hanya digunakan untuk menganalisis usia. Kasus pengobatan non-penisilin
dijelaskan, tetapi tidak dianalisis lebih lanjut karena ukuran sampel yang kecil. Model regresi
binomial digunakan untuk menganalisis korelasi wanita hamil sifilis-seropositif yang menerima
rejimen pengobatan yang berbeda dan hasil kehamilan yang merugikan, dan dengan titer tes
serum non-treponema yang berbeda dan hasil kehamilan yang merugikan, dengan risiko relatif
yang sesuai (RR) dan interval kepercayaan 95% ( CI) dilaporkan dan disesuaikan untuk pembaur
potensial (usia ibu, status perkawinan, registrasi rumah tangga, paritas, status pengobatan dan
waktu mulai pengobatan selama kehamilan). Kami selanjutnya memeriksa hubungan antara
perawatan yang berbeda dan hasil kehamilan yang merugikan, bertingkat untuk titer tes serum
non-treponemal. Semua analisis dilakukan dengan menggunakan SAS versi 9.3 (SAS Institute,
Cary, USA). Signifikansi ditetapkan sebagai α = 0,05.

Hasil
Peserta
Di antara 1187 peserta yang disertakan, 244 (21,2%) peserta memiliki setidaknya satu hasil
gabungan yang merugikan kehamilan, termasuk 17 (1,4%) aborsi spontan, 24 (2,0%) masih
lahir, 125 (10,5%) kelahiran prematur, dan 86 ( 7,2%) SGA (Tabel 1).
Gambar 2 menunjukkan respon dosis titer tes serum non-treponemal dan hasil yang merugikan
di antara wanita hamil sifilis-seropositif di Guangzhou. Usia ibu, status perkawinan, registrasi
rumah tangga, paritas dan status pengobatan disesuaikan dalam model ini.

Tabel 1 Hasil kehamilan yang merugikan dari peserta penelitian di Guangzhou, Cina, 2014-2016

Mengingat ukuran subkelompok, kami mengelompokkan variabel titer uji serum non-
treponemal menjadi "≤ 1: 8" dan "> 1: 8". Wanita dengan titer tes serum non-treponema> 1: 8
memiliki tingkat efek samping yang lebih tinggi dibandingkan dengan wanita dengan titer ≤1: 8
(RR yang disesuaikan = 1,60, 95% CI: 1,25-2,05).
Karakteristik peserta dibandingkan antara wanita dengan dan tanpa hasil yang merugikan
(Tabel 2). Usia rata-rata peserta ini adalah 30,2 (standar deviasi 5,9) tahun. Mayoritas peserta
adalah migran (839, 70,6%) dan didiagnosis di rumah sakit umum (1016, 85,6%). 402 (33,9%)
peserta didiagnosis dengan sifilis pada atau setelah 28 minggu kehamilan, di mana 200 (16,8%)
didiagnosis saat melahirkan. Di antara 1187 wanita yang disertakan, 682 (57,4%) memulai
pengobatan penisilin sebelum kehamilan 28 minggu, 200 (16,8%) memulai pengobatan pada
atau setelah 28 minggu kehamilan, 18 (1,5%) menerima pengobatan non-penisilin, dan 287
(24,2%) tidak menerima perawatan apa pun selama kehamilan. Usia kehamilan rata-rata saat
melahirkan untuk kelahiran hidup adalah 39 minggu. Usia wanita hamil sifilis-seropositif dengan
hasil kehamilan yang merugikan lebih rendah daripada mereka yang tidak memiliki hasil
kehamilan yang merugikan (29,1 vs 30,5, p <0,001). Wanita hamil sifilis-seropositif yang tidak
menikah, didiagnosis pada atau setelah 28 minggu kehamilan, pergi ke rumah sakit pinggiran
kota dan tanpa pengobatan lebih cenderung memiliki hasil yang merugikan (p <0,05).

Gambar. 2 Risiko hasil gabungan yang merugikan di antara wanita hamil sifilis-seropositif
dengan titer tes serum non-treponemal (Guangzhou, Cina, 2014-2016)

Risiko relatif dari hasil kehamilan yang merugikan menurut status pengobatan
Hubungan antara rejimen pengobatan sifilis dan gabungan hasil kehamilan yang merugikan
ditunjukkan pada Tabel 3. Dua ratus empat puluh satu wanita mengalami hasil kehamilan yang
merugikan. Di antara wanita ini, 109 (16,0%) diobati dengan penisilin sebelum usia kehamilan
28 minggu, 35 (17,5%) diobati dengan penisilin pada atau setelah 28 minggu kehamilan, dan 97
(33,8%) tidak diobati. Setelah disesuaikan untuk kovariat, hasil yang merugikan serupa di antara
wanita yang diobati dengan penisilin sebelum kehamilan 28 minggu dan mereka yang diobati
pada atau setelah kehamilan 28 minggu (RR yang disesuaikan = 1,13, CI 95%: 0,79-1,61, p =
0,471). Hasil yang merugikan secara signifikan lebih umum di antara mereka yang tidak diobati
dibandingkan dengan mereka yang diobati dengan penisilin sebelum kehamilan 28 minggu (RR
yang disesuaikan = 2.07, CI 95%: 1.59-2.68). Setelah disesuaikan untuk kovariat, jika
dibandingkan dengan mereka yang diobati dengan dua jenis penisilin, hasil yang merugikan
serupa di antara wanita yang diobati dengan satu jenis penisilin (RR yang disesuaikan = 1,36,
95% CI: 0,94-1,96).

Tabel 2 Karakteristik peserta dibandingkan di seluruh wanita hamil sifilis-seropositif dengan dan
tanpa hasil kehamilan yang merugikan di Guangzhou, Cina, 2014-2016
Di antara peserta dengan titer tes serum non-treponemal ≤1: 8, setelah disesuaikan untuk
kovariat, hasil yang merugikan serupa antara wanita yang dirawat pada atau setelah kehamilan
28 minggu dibandingkan dengan mereka yang dirawat sebelum usia kehamilan 28 minggu (RR
yang disesuaikan = 0,91, 95% CI: 0,60–1,38) (Tabel 4). Di antara peserta dengan titer tes serum
non-treponemal> 1: 8, setelah disesuaikan untuk kovariat, kejadian hasil yang merugikan secara
signifikan lebih tinggi di antara mereka yang diobati pada atau setelah kehamilan 28 minggu
dibandingkan dengan mereka yang diobati dengan penisilin sebelum usia kehamilan 28 minggu
(RR yang disesuaikan = 2,34 , 95% CI: 1.22–4.48).
Diskusi Penelitian kohort retrospektif ini meneliti hubungan antara rejimen pengobatan sifilis
dan hasil kehamilan yang merugikan di antara wanita hamil dengan sifilis. Kami menemukan
bahwa hasil yang merugikan lebih umum di antara wanita dengan titer tes serum non-
treponemal> 1: 8 yang menerima pengobatan penisilin setelah 28 minggu kehamilan. Kami
mengamati wanita hamil sifilis-seropositif yang menerima satu atau dua rangkaian pengobatan
penisilin memiliki tingkat hasil kehamilan yang merugikan yang serupa. Studi kami memajukan
literatur dengan memeriksa hasil gabungan yang merugikan (bukan hasil tunggal) dengan
ukuran sampel yang besar, mengintegrasikan dua sumber data berkualitas tinggi, dan
memanfaatkan sistem kesehatan ibu anak yang ekstensif di China.

Tabel 3 Risiko efek samping gabungan di antara wanita hamil sifilis-seropositif berdasarkan
status pengobatan sifilis di Guangzhou, Cina, 2014-2016
Penelitian kami telah menunjukkan bahwa hasil yang merugikan lebih umum di antara mereka
yang titer tes serum non-treponemal adalah> 1: 8 dan menerima pengobatan penisilin setelah
28 minggu kehamilan. Hal ini menunjukkan bahwa satu kali penggunaan penisilin sebelum 28
minggu kehamilan sangat penting untuk mencegah hasil yang merugikan dari sifilis, sementara
ada potensi penularan T. pallidum dari ibu ke anak sedini kehamilan 9-10 minggu, data kami
menunjukkan bahwa pengobatan sebelum Kehamilan 28 minggu dapat menghindari beban
besar hasil yang merugikan.

Tabel 4 Risiko hasil gabungan yang merugikan di antara wanita hamil sifilis-seropositif dengan
titer tes serum non-treponemal yang berbeda berdasarkan status pengobatan sifilis di
Guangzhou, Cina, 2014-2016

Dibandingkan dengan dua jenis pengobatan, satu jenis penisilin memiliki tingkat hasil yang
merugikan yang serupa dalam penelitian ini. Pedoman nasional China merekomendasikan dua
sesi intramuskular benzathine penicillin, dengan setiap kursus terdiri dari satu suntikan per
minggu selama tiga minggu. Namun, pedoman nasional seringkali tidak diikuti dalam praktik
klinis. Studi kami menemukan hanya setengah dari wanita hamil yang dirawat karena sifilis
menerima pengobatan yang memenuhi pedoman nasional. Meskipun penelitian kami tidak
dirancang untuk menetapkan non-inferioritas antara satu dan dua program, hal itu
menunjukkan bahwa satu program mungkin masuk akal, setidaknya untuk mencegah hasil yang
merugikan termasuk dalam penelitian kami.
Data kami juga menunjukkan bahwa sebagian besar wanita hamil sifilis-seropositif adalah
wanita migran. Wanita migran memiliki hasil kehamilan yang lebih buruk dibandingkan dengan
wanita hamil dari Guangzhou. Studi kami konsisten dengan literatur sebelumnya yang
menunjukkan hasil kehamilan yang lebih buruk di antara para migran di Cina dan Italia.
Kurangnya atau ketidakmampuan untuk mengakses layanan dapat menjelaskan mengapa
wanita hamil migran dengan sifilis dalam penelitian kami mengalami penundaan skrining dan
menurunkan tingkat pengobatan. Kemiskinan, kurangnya asuransi kesehatan, dan
ketidakmampuan untuk mendapatkan kembali manfaat asuransi kesehatan di kota-kota besar
mungkin menjadi hambatan untuk menerima layanan ANC bagi wanita hamil migran. Strategi
untuk meningkatkan akses ke perawatan kehamilan, menjamin kualitas yang sama dari layanan
ANC di berbagai pengaturan, memperluas cakupan asuransi, dan mempromosikan pengujian
sifilis mungkin berguna untuk mengatasi masalah ini.
Ada beberapa keterbatasan dalam penelitian ini. Pertama, kami hanya memasukkan data dari
satu kota besar. Guangzhou adalah pusat provinsi dan memiliki sumber daya yang lebih besar
serta infrastruktur yang lebih baik untuk skrining dan pengobatan sifilis dalam kehamilan
daripada kebanyakan pengaturan lain di China. Kedua, meskipun semua perempuan diskrining
untuk infeksi HIV, kami tidak memiliki data yang menjelaskan koinfeksi menular seksual lainnya
yang juga dapat menyebabkan hasil buruk pada kehamilan. Ketiga, wanita hamil di China sering
menerima perawatan di beberapa rumah sakit dan oleh banyak dokter. Akibatnya, membuat
kesimpulan tentang pengaruh rumah sakit atau dokter tertentu menjadi tantangan. Namun,
dalam studi ini, kami berhasil menghubungkan semua kasus yang dilaporkan. Keempat, hanya
sedikit wanita yang diobati dengan ceftriaxone, obat yang mungkin berguna bagi wanita yang
alergi terhadap penisilin. Kelima, infeksi awal dan infeksi ulang tidak dapat dibedakan
berdasarkan serologi sifilis saja, dan oleh karena itu penelitian kami tidak dapat membuat
kesimpulan mengenai tingkat infeksi ulang di antara wanita hamil. Akhirnya, kami tidak
membedakan hasil berdasarkan kapan pasien didiagnosis.
Studi ini memiliki beberapa implikasi penelitian dan kebijakan. Penelitian implementasi lebih
lanjut diperlukan untuk meningkatkan skrining dan memperluas pengobatan. Langkah-langkah
perbaikan kualitas untuk meningkatkan pengujian sifilis dini dan ketepatan waktu pengobatan
setelah pengujian sifilis dini di antara semua wanita harus diselidiki lebih lanjut. Mengingat
dilema etika yang melekat pada studi dengan kelompok pembanding, penelitian kohort lebih
lanjut mungkin paling tepat. Pemodelan penelitian untuk menyarankan strategi kebijakan
tertentu mungkin juga berguna. Di tingkat kebijakan, diperlukan paket layanan bagi
perempuan, khususnya perempuan migran. Strategi untuk menyederhanakan dan
mengintegrasikan program pengobatan sifilis saat ini dengan lebih baik juga diperlukan.

Kesimpulan
Studi kami mengungkapkan hasil yang merugikan serupa antara wanita hamil sifilis-seropostive
yang menerima satu atau dua program pengobatan penisilin dan pengobatan sebelum usia
kehamilan 28 minggu dapat menghindari beban hasil yang merugikan yang besar. Hasil
penelitian kami memiliki implikasi praktis untuk pencegahan dan pengobatan hasil kehamilan
yang merugikan akibat sifilis. Dibutuhkan strategi untuk mempromosikan layanan perawatan
kesehatan pranatal yang lebih berkualitas dan lebih komprehensif.