Penggunaan Aldosteron Antagonis Untuk Pengobatan Hipertensi Resisten
Yang Tidak Terkontrol
Tanja Dudenbostel1 and David A. Calhoun1
Latar Belakang
Berbagai penelitian menunjukkan bahwa
aldosteronisme primer (PA) adalah umum pada
pasien dengan hipertensi resisten, dengan
perkiraan prevalensi sekitar 20%. Studi
tambahan menunjukkan bahwa lebih dari 20%
dari pasien dengan PA klasik, ada proporsi yang
lebih besar dari pasien dengan derajat
hipaldosteronisme yang lebih rendah yang
berkontribusi lebih luas pada resistensi
pengobatan antihipertensi. Mengingat
pengamatan ini, adalah intuitif bahwa
penggunaan antagonis aldosteron akan
memberikan manfaat antihipertensi pada pasien
dengan hipertensi resisten dan bukti kelebihan
aldosteron. Menariknya, bagaimanapun, adalah
temuan klinis yang menunjukkan manfaat
substantif antagonis aldosteron pada pasien
Dimulai lebih dari 15 tahun yang lalu, studi
terpisah telah menunjukkan bahwa
aldosteronisme primer (PA) adalah umum pada
pasien dengan hipertensi resisten, dengan
prevalensi sekitar 20%. Di luar ini 20% pasien
dengan PA klasik, studi lain menunjukkan
tingkat hipaldosteronisme yang lebih rendah,
tetapi bahkan lebih umum, yang, tidak kurang,
kemungkinan berkontribusi pada resistensi
pengobatan antihipertensi.
Bertepatan dengan penelitian yang
menunjukkan bahwa hipaldosteronisme adalah
penyebab umum hipertensi resisten, ada
peningkatan jumlah penelitian yang
menunjukkan manfaat preferensi antagonis
aldosteron untuk pengobatan hipertensi resisten.
Studi awal, dalam hal ini, biasanya penilaian
kecil, label terbuka, tak terkontrol dari
dengan hipertensi resisten, tetapi tanpa bukti
demonstratif hipaldosteronisme, yaitu, dengan
tingkat aldosteron yang tampaknya normal atau
bahkan rendah.
Kesimpulan
Spironolakton jelas ditetapkan sebagai agen
keempat yang paling efektif untuk pengobatan
hipertensi resisten yang tidak terkontrol.
Pengamatan yang muncul menyarankan peran
lebih lanjut dari spironolactone untuk menangkal
efek diet tinggi natrium, terutama pada pasien
obesitas dan hipertensi.
Kata kunci: aldosteron; antagonis aldosteron;
tekanan darah; hipertensi; kegemukan;
hipertensi resisten; spironolakton.
doi: 10.1093 / ajh / hpw105
spironolactone digunakan sebagai pengobatan
lini ketiga atau keempat untuk hipertensi resisten
yang tidak terkontrol. Penilaian selanjutnya
diperkuat dan dibuat lebih menarik dalam
mengevaluasi kohort yang lebih besar dan dalam
mengkonfirmasikan manfaat antihipertensi dari
spironolactone dengan menggunakan
pemantauan tekanan darah ambulan (BP). Baru-
baru ini, keunggulan spironolactone untuk
mengobati hipertensi resisten dibandingkan
dengan kelas agen lain jelas ditunjukkan dengan
publikasi hasil Pathway-2. Temuan Pathway-2,
dikombinasikan dengan hasil penelitian
sebelumnya, jelas menetapkan spironolactone
sebagai agen keempat yang paling tepat untuk
mengobati hipertensi resisten yang tidak
terkontrol. Ulasan ini mencoba untuk menyoroti
studi yang dipilih yang secara kritis
meningkatkan pemahaman kita tentang manfaat
dan memberikan rincian dalam penggunaan
praktis antagonis aldosteron untuk pengobatan
hipertensi resisten. Selain itu, penelitian yang
sangat baru dibahas menyarankan peran
potensial antagonis aldosteron untuk pengobatan
hipertensi terkait obesitas, terutama dalam
pengaturan konsumsi natrium diet tinggi.
Eplerenone vs. Spironolakton untuk Primari
hipertensi
Eplerenone, antagonis reseptor
mineralokortikoid selektif, dengan afinitas yang
lebih tinggi untuk reseptor mineralokortikoid
dan afinitas yang lebih rendah untuk reseptor
progesteron dan androgen daripada
spironolakton, diuji secara luas di seluruh dunia
untuk mendapatkan persetujuan untuk
pengobatan hipertensi umum. Studi-studi ini
informatif baik dalam menunjukkan manfaat
blokade aldosteron untuk pengobatan hipertensi
primer tanpa komplikasi, tetapi juga dalam
membandingkan kemanjuran dan tolerabilitas
eplerenone vs spironolactone dalam kelompok
hipertensi umum. Dalam hal ini, penelitian
Weinberger et al. sangat menarik.12 Penelitian
ini sangat penting dalam mengarah ke
persetujuan eplerenone untuk pengobatan
hipertensi ringan-sedang dan memberikan
wawasan klinis yang penting tentang
penggunaan eplerenone vs spironolactone.
Penelitian Weinberger sangat ambisius dalam
melakukan penelitian multisenter, double-blind,
placebocontrolled, rentang dosis paralel yang
dilakukan di 48 lokasi AS. Penelitian ini secara
ilmiah ketat karena terdiri dari 4 minggu, single-
blind, plasebo diikuti oleh periode pengobatan
acak, 8 minggu, double-blind. Kelompok
pengobatan termasuk eplerenone 50, 100, atau
400 mg setiap hari; eplerenone 25, 50, atau 200
mg dua kali sehari; spironolakton 50 mg dua kali
sehari; atau plasebo. Baik kantor dan BP rawat
jalan 24 jam diukur.
Sebanyak 409 subjek menyelesaikan studi.
Eplerenone memberikan 400 mg setiap hari
pengurangan BP sistolik kantor (SBP) dan BP
diastolik (DBP) dibandingkan dengan baseline
masing-masing sebesar −15.0 dan .78.7 mm
Hg.12 Eplerenone 200 mg dua kali sehari
mengurangi SBP dan DBP kantor ke tingkat
yang sama (−14.8 dan −8.9 mm Hg, masing-
masing). Karena kekhawatiran hiperkalemia
dengan dosis yang tinggi ini, terutama pada
pasien dengan diabetes, eplerenone kemudian
disetujui untuk digunakan hingga 100 mg setiap
hari. Pada level ini, diberikan sebagai dosis
harian tunggal, SBP kantor berkurang −7.9 /
−4.4 mm Hg. Ketika diberikan sebagai 50 mg
dua kali sehari, pengurangan BP kantor adalah -
11,7 / -7,8 mm Hg, yang secara statistik lebih
besar dari 100 mg yang diberikan sebagai dosis
harian tunggal.
Perubahan kadar BP ambulatori 24 jam
menunjukkan efek antihipertensi yang serupa
dalam kaitannya dengan dosis yang berbeda dan
jadwal dosis eplerenone. Dosis 400 mg sekali
sehari mengurangi SBP dan DBP ambulatori 24
jam masing-masing sebesar −13,7 / 7,7 mm Hg.
Ketika diberikan 200 mg dua kali sehari,
perubahan dalam SBP 24 jam dan DBP
cenderung lebih besar, yaitu, masing-masing
−16.1 / −9.0 mm Hg. Pengurangan BP rawat
jalan dengan eplerenone 100 mg jauh lebih
sedikit apakah diberikan sebagai dosis harian
tunggal atau 50 mg dua kali sehari (masing-
masing .69,6 / −5,6 dan −11,6 / −6,6 mm Hg).
Menariknya, spironolakton 50 mg dua kali
sehari mengurangi BP rawat jalan dan 24 jam
sebanding dengan eplerenon 400 mg setiap
hari.12 Perubahan BP kantor dengan
spironolakton adalah −16,7 / −9,5 mm Hg
dengan penurunan yang sesuai pada BP
ambulatori 24 jam dari −15.8 / 8.7 mm Hg.
Meskipun tidak dibandingkan secara statistik,
pengurangan yang diamati ini secara numerik
lebih unggul daripada dosis maksimum yang
direkomendasikan saat ini yaitu 100 mg
eplerenon setiap hari.
Studi Weinberger et al., Meskipun tidak
dilakukan pada subjek dengan hipertensi
resisten, namun memberikan informasi penting
mengenai dosis eplerenone ketika mengobati
hipertensi resisten. Demikian pula, ia
memberikan informasi komparatif penting
tentang eplerenone dan spironolactone, juga
relevan untuk mengobati resistensi hipertensi.
Pertama, penggunaan eplerenone pada dosis
maksimum yang direkomendasikan saat ini 100
mg setiap hari lebih baik jika diberikan dalam
dosis terbagi 50 mg. Dengan demikian,
tampaknya masuk akal ketika menggunakan
eplerenone untuk mengobati hipertensi resisten,
untuk menggunakan dosis 50 mg dua kali sehari
untuk mencapai manfaat maksimal. Kedua,
spironolakton 50 mg dua kali sehari jauh lebih
berkhasiat dalam hal pengurangan tekanan darah
dibandingkan eplerenone pada dosis yang sama.
Karena selektivitas reseptor mineralokortikoid
yang lebih besar, eplerenone memang memiliki
insiden efek samping yang lebih rendah,
terutama nyeri payudara, ginekomastia, dan
disfungsi seksual, dibandingkan dengan
penggunaan spironolakton. Namun, mengingat
keunggulan antihipertensi, tampaknya lebih
disukai untuk memulai terapi dengan
spironolakton dan dititrasi sebagaimana
ditoleransi, tetapi beralih ke eplerenon jika efek
samping memerlukan penarikan spironolakton.
Hyperaldosteronisme Dan Hypertension
Resistan
Berbagai penelitian menunjukkan bahwa PA
adalah penyebab umum hipertensi resisten.
Penilaian biokimia pada pasien berturut-turut
yang dirujuk ke klinik khusus hipertensi untuk
hipertensi resisten yang tidak terkontrol
menunjukkan bahwa sekitar 20% akan
memenuhi kriteria biokimia untuk memiliki
PA.1-4 Namun, di luar itu 20% dari pasien yang
memiliki PA klasik, penelitian lebih lanjut
menunjukkan tingkat hipaldosteronisme yang
lebih rendah yang juga mungkin berkontribusi
terhadap resistensi pengobatan antihipertensi.
Misalnya, Gaddam et al. di University of
Alabama di Birmingham (UAB) menemukan
bahwa lebih dari 60% pasien yang dirujuk ke
klinik hipertensi UAB untuk hipertensi resisten
telah menekan aktivitas renin plasma dan 35%
memiliki rasio aktivitas aldosteron plasma /
renin plasma yang meningkat, keduanya
mencerminkan derajat kelebihan aldosteron.
bahkan tanpa adanya kadar aldosteron urin 24
jam yang cukup untuk mendiagnosis PA
sebenarnya. Dengan adanya bukti kelebihan
aldosteron di luar minoritas pasien dengan PA
yang dapat dibuktikan, tampaknya tidak masuk
akal untuk mengantisipasi manfaat luas
antagonis aldosteron untuk pengobatan
hipertensi resisten.
Manfaat Preferensial Spironolakton Untuk
Perawatan Hypertension Resistan Yang
Tidak Dikendalikan
Salah satu laporan awal dari manfaat
preferensial spironolactone untuk pengobatan
hipertensi resisten adalah penelitian Perancis
dari Ouzan et al. diterbitkan pada 2002. Dalam
penelitian ini, penulis menambahkan
spironolactone pada rejimen 25 pasien yang
tidak terkontrol dengan 2 atau lebih obat
antihipertensi. Sebagian besar pasien menerima
3 atau 4 obat-obatan dan kadar BP-nya parah,
dengan pembacaan SBP kantor untuk masing-
masing peserta berkisar antara 157 hingga 230
mm Hg dan DBP kantor berkisar antara 80
hingga 110 mm Hg. Spironolakton diberi dosis 1
mg / kg berat badan per hari. Dosis rata-rata
yang digunakan tidak dilaporkan, tetapi
mungkin akan berada dalam kisaran 80-100 mg.
Perubahan di kantor BP dilaporkan untuk setiap
peserta individu dan juga perubahan rata-rata
dalam 24 jam BP rawat jalan pada follow-up 1
bulan setelah menambahkan spironolactone.
 Semua peserta studi memiliki peningkatan
BP kantor dengan pembacaan SBP kantor
individu setelah pengobatan dengan
spironolakton mulai dari 120-150 dan diastolik
hingga 80-90 mm Hg. Rerata SBP rawat jalan 24
jam menurun secara signifikan dari 152 ± 2
menjadi 128 ± 2 mm Hg dan DBP dari 86 ± 2
hingga 76 ± 2 mm Hg. Dua puluh tiga dari 25
subyek telah mengontrol TD kantor (<140/90
mm Hg) pada 1 bulan dan semua 25 pasien
dengan follow-up 3 bulan. Juga dengan tindak
lanjut 3 bulan, jumlah rata-rata obat
antihipertensi menurun dari 3,2 ± 0,2 menjadi
2,1 ± 0,2 mm Hg.
Studi ini penting untuk menjadi mungkin
yang paling awal untuk menunjukkan manfaat
tambahan spironolactone untuk secara khusus
mengobati hipertensi resisten dan dalam
mengkonfirmasi manfaat dengan pemantauan
BP rawat jalan.7 Tingkat pengurangan BP
sangat mengesankan, terutama mengingat
seberapa parah kantor BP bacaan sebelum
menambahkan spironolactone. Temuan ini
menunjukkan bahwa spironolakton dapat
memberikan antihipertensi preferensial dalam
mengurangi TD pada pasien yang tidak
terkontrol pada beberapa kelas agen lainnya.
Manfaat Luar Spironolakton Rendah-Dosis
Studi tentang Nishizaka et al. adalah penting
dalam memajukan penggunaan spironolakton
untuk pengobatan hipertensi resisten dengan
menunjukkan manfaat antihipertensi dengan
dosis rendah spironolakton dan dalam
menunjukkan manfaat luas dalam kelompok
yang beragam yang mencakup subyek Afrika
Amerika dan Kaukasia dengan berbagai tingkat
aldosteron. Penelitian dilakukan di UAB sebagai
evaluasi, prospektif openlabel dosis rendah
spironolactone ketika ditambahkan ke rejimen
multi-obat setidaknya 3 atau lebih obat.
Sebanyak 76 pasien dilibatkan dalam analisis, 41
di antaranya adalah orang Afrika-Amerika.
Peserta studi rata-rata menggunakan 4 obat,
termasuk, dalam semua mata pelajaran,
penghambat enzim pengonversi angiotensin
(ACE) atau penghambat reseptor angiotensin
(ARB), amlodipine, dan hidroklorotiazid.
Evaluasi biokimia penuh untuk status aldosteron
dilakukan pada semua subjek pada awal.
Berdasarkan evaluasi itu, 34 dari 76 subjek
memenuhi kriteria untuk biokimia PA
(aldosteron urin 24 jam ≥12 μg dan aktivitas
renin plasma <1,0 ng / ml / jam). Spironolakton
ditambahkan pada 12,5 mg / hari dan dititrasi
menjadi 50 mg jika kantor BP tetap tidak
terkontrol pada setiap kunjungan tindak lanjut.
Pengobatan spironolakton menghasilkan
penurunan rata-rata SBP dan DBP kantor
masing-masing 25 ± 20 dan 12 ± 12 mm Hg.6
Dosis rata-rata spironolakton pada akhir
penelitian adalah sekitar 30 mg, yang berarti
sebagian besar subjek memiliki BP yang
dikontrol dengan spironolakton yang diberi dosis
pada 25 mg setiap hari. Tidak ada perbedaan
rasial dalam menanggapi spironolakton dalam
mata pelajaran Afrika-Amerika dan Kaukasia
menunjukkan tingkat manfaat yang sama dengan
dosis rata-rata yang sama dari spironolakton.
Menariknya, manfaat antihipertensi dari
spironolactone adalah serupa di semua mata
pelajaran terlepas dari status aldosteron. Artinya,
pengurangan TD adalah serupa terlepas dari
tingkat aldosteron, meskipun pasien yang
didiagnosis dengan PA lebih mungkin telah
dititrasi menjadi 50 mg spironolactone. Ini
mungkin salah satu implikasi klinis terpenting
dari penelitian ini dalam menunjukkan bahwa
manfaat antihipertensi spironolactone ketika
merawat pasien dengan hipertensi resisten tidak
terbatas pada pasien dengan tingkat aldosteron
yang terbukti tinggi. Manfaat antihipertensi yang
serupa juga terjadi pada pasien dengan tingkat
aldosteron yang tampaknya normal atau rendah,
menunjukkan manfaat luas dari spironolakton
ketika digunakan untuk mengobati pasien yang
gagal dalam kelas agen antihipertensi lainnya.
Studi tentang Nishizaka et al. informatif
dalam menunjukkan manfaat spironolakton
untuk mengobati hipertensi resisten dengan
dosis serendah 25 mg setiap hari. Penting juga
untuk menunjukkan manfaat terlepas dari ras
pasien Afrika-Amerika dan Kaukasia mengalami
pengurangan TD yang serupa.6 Terakhir,
penelitian ini penting dalam menunjukkan
bahwa spironolakton secara luas efektif dalam
mengobati hipertensi resisten dan manfaatnya
tidak terbatas pada pasien dengan tingkat
aldosteron tertinggi (Gambar 1). Pengamatan ini
secara mekanis penting dalam menunjukkan
bahwa derajat relatif dari hipaldosteronisme
kemungkinan berkontribusi terhadap resistensi
pengobatan antihipertensi di luar 20% pasien
yang didiagnosis dengan PA klasik.
Gambar 1. Pengurangan SBP (bar penuh) yang diinduksi
Spironolactone dan bar terbuka pada 6 minggu, 3 bulan,
dan 6 bulan follow-up pada subjek dengan hipertensi
resisten (panel atas). Pengurangan SBP dan DBP yang
diinduksi spironolakton pada follow-up 6 minggu, 3 bulan,
dan 6 bulan pada subjek dengan PA (bar diisi) dan tanpa
PA (non-PA: bar terbuka) (panel bawah). Singkatan: DBP,
tekanan darah diastolik; PA, aldosteronisme primer; SBP,
tekanan darah sistolik.
Manfaat Jangka Panjang Spironolactone
Anglo-Skandinavia Cardiac Outcomes Trial-
Tekanan Darah Menurunkan Arm (ASCOT)
adalah besar, prospektif, perbandingan hasil
rejimen antihipertensi yang didasarkan pada
amlodipine atau atenolol. Per protokol,
spironolactone digunakan atas kebijaksanaan
para peneliti ketika obat studi gagal untuk
mengontrol TD. Dalam pengaturan ini, lebih
dari 1.400 peserta ASCOT menerima
spironolakton 35-50 mg setiap hari sebagai
terapi tambahan lini keempat. Durasi rata-rata
pengobatan spironolakton adalah 1,3 tahun dan
dosis median adalah 25 mg. Rata-rata dosis
harian awal dan akhir masing-masing adalah 35
dan 41 mg.
Dengan penambahan spironolakton,
pengurangan rata-rata dalam SBP adalah 21,9
dan DBP adalah 9,5 mm Hg.13 Temuan ini
penting dalam mengkonfirmasikan manfaat
antihipertensi luas dari spironolactone pada
dosis rendah dalam kelompok besar pasien yang
tidak dipilih selain karena memiliki hipertensi
resisten yang tidak terkontrol. . Penelitian ini
juga penting dalam menunjukkan durasi manfaat
jangka panjang dengan penggunaan
spironolactone, dalam hal ini, melebihi 1 tahun.
Dengan kelompok yang diperlakukan
sedemikian besar, para peneliti dapat melakukan
beberapa perbandingan subkelompok dalam
upaya untuk mengidentifikasi prediktor respon
BP terhadap spironolactone. Secara umum,
pengurangan TD yang serupa diamati tanpa
memandang usia, jenis kelamin, dan diabetes.
Efek spironolactone tidak dimodifikasi dengan
penggunaan diuretik tiazid atau ACE inhibitor
secara bersamaan.
Secara keseluruhan, analisis ASCOT
berperan penting dalam mengkonfirmasikan
manfaat antihipertensi luas dari spironolakton
dosis rendah untuk mengurangi BP secara
substansial pada pasien dengan hipertensi
resisten yang tidak terkontrol.13 Yang penting,
manfaatnya terbukti persisten. Terakhir, manfaat
didasarkan luas dengan yang lebih tua vs yang
lebih muda dan pria vs wanita memanifestasikan
pengurangan TD serupa secara berkelanjutan.
Spironolactone vs. Kombinasi ach inhibitor /
arb
 Studi yang dijelaskan di atas mengevaluasi
manfaat antihipertensi dari spironolactone untuk
mengobati hipertensi resisten semua dilakukan
sebagai label terbuka, penilaian yang tidak
terkontrol, yaitu, tidak ada yang termasuk
pembanding aktif dalam hal manfaat BP. Sebuah
studi oleh Alvarez-Alvarez et al. adalah salah
satu penilaian klinis pertama yang mengatasi
kekurangan ini dalam membandingkan
spironolakton dengan kontrol aktif, dalam hal
ini, blokade ganda dari sistem renin-angiotensin-
aldosteron (RAAS) dengan penggunaan
kombinasi inhibitor ACE dan ARB.8 Penelitian
ini adalah dilakukan sebagai label terbuka,
prospektif, evaluasi cross-over spironolactone vs
kombinasi inhibitor ACE dan ARB.
Kelompok pengobatan pertama terdiri dari
penambahan ACE inhibitor atau ARB sesuai
kebutuhan pada rejimen antihipertensi yang ada
untuk mencapai blokade RAAS ganda selama 12
minggu.8 Ini diikuti oleh pembasahan 4 minggu
dari blocker RAAS yang ditambahkan.
Spironolakton kemudian ditambahkan ke
rejimen yang ada, awalnya pada 25 mg dan
titrasi menjadi 50 mg, jika diperlukan untuk BP
yang tidak terkontrol. Pengobatan dengan
spironolactone juga selama 12 minggu.
Pemantauan BP ambulan dilakukan sebelum dan
akhir setiap periode pengobatan 12 minggu.
Sebanyak 42 subjek menyelesaikan protokol.
Semua pasien memiliki hipertensi resisten yang
tidak terkontrol dengan penggunaan rata-rata 4
obat, sehingga, dalam kebanyakan kasus, obat
yang diuji ditambahkan sebagai obat keempat
atau kelima. Secara keseluruhan, spironolakton
lebih unggul daripada dua blokade RAAS baik
dalam mengurangi kantor dan BP rawat jalan.
Secara khusus, ACE inhibitor dan ARB
gabungan mengurangi SBP kantor pada 12
minggu follow-up sebesar 12,9 ± 19,2 mm Hg,
sementara DBP kantor tidak berubah. Sebagai
perbandingan, penambahan spironolakton juga
pada 12 minggu follow-up, SBP kantor
berkurang, dan DBP oleh 32,2 ± 20,6 / 10,9 ±
11,6 mm Hg yang luar biasa. Pengurangan
tingkat BP ambulatori juga sangat disukai
spironolactone. Dual RAAS blockade
mengurangi SBP dan DBP ambulatori 24 jam
masing-masing sebesar 7,1 ± 13,4 dan 3,4 ± 6,2
mm Hg, sedangkan nilai yang sesuai untuk
spironolactone masing-masing adalah 20,8 ±
14,6 dan 8,8 ± 7,3 Hg. Dalam hal tingkat
kontrol, spironolakton mencapai kontrol BP
kantor (<140/90 mm Hg) pada 53,8% peserta
studi dibandingkan dengan hanya 26,6% dari
peserta selama blokade RAAS ganda. Seperti
yang diukur oleh ABPM, kontrol dicapai pada
20,5% peserta dengan blokade RAAS ganda
dibandingkan dengan 56,4% saat menerima
spironolakton.
Studi ini dari Alvarez-Alvarez et al.
informatif untuk menjadi yang pertama
menunjukkan bahwa spironolakton secara
khusus lebih unggul daripada pilihan pengobatan
lain, dalam hal ini kombinasi penggunaan
inhibitor ACE dan penggunaan ARB, sebagai
obat keempat atau kelima.8 Laporan ini penting
karena menunjukkan bahwa spironolakton tidak
memiliki manfaat istimewa dalam mengobati
hipertensi resisten dan bahwa hanya
menambahkan pengobatan aktif lain sebagai
obat kelima dari keempat tidak akan mencapai
tingkat yang sama dari manfaat antihipertensi
tambahan.
Perbandingan Diandalkan Spironolakton
Dengan Placebo
Penambahan Spironolactone pada Pasien
dengan Hipertensi Arteri Tahan (ASPIRANT)
adalah uji coba acak, double-blind, single-center
parallel-arm perbandingan dosis rendah
spironolactone (25 mg setiap hari) dengan
plasebo pada pasien dengan hipertensi
resisten.14 Tujuan akhir utama adalah
perubahan kadar BP ambulatori siang hari
setelah 8 minggu perawatan. Pasien yang
terdaftar rata-rata 4,5 obat antihipertensi,
termasuk, untuk sebagian besar pasien, baik
hidroklorotiazid atau indapamid. Penelitian ini
dihentikan lebih awal karena pengurangan
substansial dalam SBP rawat jalan dengan
memiliki 117 pasien menyelesaikan penelitian.
Dibandingkan dengan plasebo, spironolakton
secara signifikan mengurangi ambulatori siang
hari dan SBP malam hari masing-masing sebesar
.45.4 dan .68.6 mm Hg. Perbedaan terkait dalam
DBP ambulatori siang dan malam hari masing-
masing .01.0 dan −3.0 mm, juga mendukung
spironolakton, tetapi secara statistik tidak
berbeda dari plasebo.
Setelah analisis hasil awal, pendaftaran
penelitian dilanjutkan, dengan penyelesaian
tambahan 33 pasien atau 150 total. Dengan
ukuran sampel yang lebih besar, pengurangan
TD yang mendukung spironolactone bahkan
lebih besar. Dibandingkan dengan plasebo,
spironolakton secara signifikan mengurangi SBP
ambulatori siang dan malam hari masing-masing
sebesar .89.8 dan −13.0 mm Hg. Penurunan
yang sesuai dalam DBP ambulatori siang dan
malam hari oleh masing-masing −3.2 dan −6.4
mm Hg, yang secara statistik berbeda dari
plasebo.
Percobaan APSPIRANT penting dalam
memastikan, dengan menggunakan pemantauan
rawat jalan, dalam desain acak ganda, manfaat
antihipertensi independen dari spironolakton
dosis rendah untuk pengobatan hipertensi
resisten yang tidak terkontrol. Ini juga informatif
dalam mengukur tingkat manfaat antihipertensi
dengan spironolactone dalam melaporkan
pengurangan rata-rata BP rawat jalan siang hari
sekitar −10 / −3 mm Hg.
Demonstrasi Definitif Spironolakton Sebagai
Agen Keempat Dibandingkan Dengan Kelas
Agen Lain
Sementara semakin banyak penelitian yang
menambah data yang dominan bahwa
spironolactone memberikan manfaat istimewa
dalam mengatasi resistensi pengobatan
antihipertensi, sebagian besar penelitian tidak
memiliki tingkat kekakuan ilmiah tertinggi
karena sebagian besar pusat tunggal, label
terbuka, dan / atau tidak terkontrol penilaian
manfaat antihipertensi. Studi PATHWAY-2
yang sangat mengesankan, disponsori oleh
British Society of Hypertension, mengatasi
keterbatasan ini dalam melakukan evaluasi
besar, multisenter, acak, ganda, kontrol silang
terkontrol plasebo dari spironolactone,
doxazosin, dan bisoprolol pada subjek yang
tidak terkontrol pada standar 3 rejimen obat
yang terdiri dari ACE inhibitor atau ARB,
penghambat saluran kalsium, dan diuretik.10
Subjek yang diterima secara acak, plasebo, atau
3 obat pengobatan aktif masing-masing selama
12 minggu. Jumlah dosis adalah spironolakton
25-50 mg, doxazosin 4-8 mg, dan bisoprolol 5-
10 mg setiap hari, dengan semua subjek dititrasi
dengan dosis yang lebih tinggi, masing-masing,
setelah 6 minggu pertama pengobatan. Titik
akhir primer adalah perubahan dalam SBP
rumah.
Pada akhir studi, 285 pasien menerima
spironolactone, 282 doxazosin, 285 bisoprolol,
dan 274 menerima plasebo; 230 pasien
menyelesaikan semua 4 siklus perawatan.
Spironolakton jauh lebih unggul daripada
plasebo dan 2 perawatan aktif lainnya.
Dibandingkan dengan plasebo, spironolakton
mengurangi SBP rumah rata-rata sebesar 8,70
mm Hg; sebesar 4,48 mm Hg dibandingkan
dengan bisoprolol; dan sebesar 4,03 mm Hg
dibandingkan dengan doxazosin. Secara
keseluruhan, 56% pasien memiliki SBP rumah
mereka terkontrol hingga <135 mm Hg, yang
lebih unggul daripada tingkat kontrol dengan
bisoprolol (44%) dan doxazosin (42%).
 Menariknya, ada hubungan terbalik yang
jelas antara penurunan SBP dan tingkat renin
plasma, sementara tidak ada hubungan yang
diamati dengan bisoprolol atau doxazosin.
Spironolakton adalah pengobatan penurun BP
yang terbaik di seluruh distribusi renin, bahkan
pada tingkat konsentrasi renin tertinggi, tetapi
pada ujung distribusi yang lebih rendah,
besarnya keunggulan spironolakton sangat
menonjol, dengan pengurangan rata-rata dalam
SBP mendekati 20 mm Hg dibandingkan dengan
plasebo. Juga informatif adalah demonstrasi
manfaat dosis besar dari spironolactone ketika
titrasi dari 25 hingga 50 mg. Rata-rata, titrasi
spironolactone menghasilkan tambahan 3,86 mm
Hg dalam SBP. Sebaliknya, titrasi bisoprolol
menghasilkan, rata-rata, hanya penambahan 1,49
mm Hg tambahan dalam SBP, sementara titrasi
doxazosin ke dosis yang lebih tinggi tidak
menghasilkan manfaat tambahan.
Dengan diterbitkannya studi Pathway-2,
spironolactone jelas ditetapkan sebagai agen
keempat yang paling efektif untuk pengobatan
hipertensi resisten. Manfaat ini berada di atas
rejimen 3-obat standar dari ACE inhibitor atau
ARB, penghambat saluran kalsium, dan diuretik.
Pathway-2 juga penting dalam menunjukkan
dengan jelas manfaat titrasi dosis spironolactone
hingga 50 mg setiap hari. Selanjutnya, temuan
Pathway-2 menyoroti manfaat nyata dari
antagonis aldosteron pada pasien dengan
aktivitas renin yang ditekan. Manfaat tersebut
konsisten dengan kelebihan aldosteron yang
berkontribusi luas terhadap pengembangan
resistensi pengobatan antihipertensi.
Penggunaan Eplerenon Untuk Pengobatan
Hypertension Resistan
Sementara manfaat eplerenone untuk
mengobati hipertensi ringan-sedang sudah
mapan, evaluasi kegunaannya untuk secara
khusus mengobati hipertensi resisten terbatas.
Calhoun dan White melakukan evaluasi
eplerenone prospektif, label terbuka, 2-pusat
sebagai terapi tambahan untuk pengobatan
hipertensi resisten yang tidak terkontrol.16
Eplerenone ditambahkan pertama kali pada 50
mg setiap hari dan jika BP tetap tidak terkontrol
(BP kantor> 140 / 90 mm Hg) setelah 4 minggu
pada dosis itu, dititrasi sampai 50 mg dua kali
sehari. Seluruh periode pengobatan aktif adalah
selama 12 minggu. Titik akhir termasuk
perubahan di tingkat BP klinis dan rawat jalan.
Sebanyak 52 pasien menyelesaikan protokol.
Pasien yang menerima studi memulai rata-rata
3,7 obat antihipertensi, termasuk dalam semua
mata pelajaran, penghambat ACE atau ARB,
penghambat saluran kalsium, dan diuretik
thiazide.16 Dosis akhir rata-rata eplerenone
adalah 50 mg setiap hari, dengan 31 dari 52
subjek mencapai kontrol BP pada dosis awal 50
mg setiap hari. Setelah 12 minggu perawatan,
eplerenone mengurangi BP klinik sebesar 17,6 /
7,9 mm Hg dan BP rata-rata 24 jam sebesar
−12,2 / −6,0 mm Hg. Secara keseluruhan, 63,4%
pasien memiliki BP klinik mereka dikontrol
(<140/90 mm Hg) dan 39,0% mencapai kontrol
tingkat BP ambulatori 24 jam mereka (<135/85
mm Hg).
Meskipun dibatasi oleh desain label terbuka,
penelitian ini menunjukkan bahwa eplerenone,
seperti spironolactone, efektif dalam mengobati
hipertensi resisten yang tidak terkontrol. Tidak
ada perbandingan langsung, orang tidak dapat
menganggap eplerenone lebih unggul atau
bahkan sebanding dengan spironolakton untuk
mengobati hipertensi resisten. Mengingat data
yang tersedia, yaitu, keunggulan spironolactone
dibandingkan eplerenone pada hipertensi ringan-
sedang seperti yang diamati oleh Weinberger et
al., Kemungkinan spironolactone juga akan lebih
unggul daripada eplerenone ketika menangani
hipertensi resisten, setidaknya dalam dosis yang
umum digunakan rentang (yaitu, 25-50 mg
setiap hari untuk spironolactone dan 50-100 mg
setiap hari untuk eplerenone). Oleh karena itu,
tampaknya tepat, untuk memaksimalkan manfaat
antihipertensi, untuk pertama menggunakan
spironolactone sebagai pengobatan tambahan
untuk hipertensi resisten, dan memesan
eplerenone untuk pasien yang tidak dapat
mentolerir yang sebelumnya, kemungkinan
besar karena nyeri payudara, ginekomastia, dan /
atau disfungsi seksual.
Obesitas visceral sebagai penyebab
hyperaldosteronisme?
Berdasarkan analisis lebih dari 2.000 pasien
dengan hipertensi resisten, Dudenbostel et al.
Gambar 2. Rata-rata kadar UAldo 24 jam untuk kuartil
BMI pada pria vs wanita. Kolom putih mewakili
perempuan dan kolom hitam mewakili laki-laki.17
Singkatan: BMI, indeks massa tubuh; Ualdo, aldosteron
kemih
Menariknya, korelasi antara kadar aldosteron
dan BMI, sementara benar laki-laki dan
perempuan, lebih jelas di mantan, sehingga laki-
laki memiliki tingkat aldosteron keseluruhan
lebih tinggi, dan dibandingkan dengan
perempuan, dimanifestasikan sebagai
peningkatan curam aldosteron dalam kaitannya
dengan peningkatan BMI.17 Sementara
penjelasan untuk perbedaan gender ini terbuka
untuk dugaan, penulis menyarankan bahwa satu
penjelasan yang mungkin adalah adipositas
visceral, yang lebih berkarakter laki-laki, dan
yang diketahui lebih aktif secara hormonal
daripada karakteristik adipositas perifer pada
baru-baru ini melaporkan bahwa baik aldosteron
plasma dan aldosteron urin 24 jam berkorelasi
positif dengan peningkatan indeks massa tubuh
(BMI) (Gambar 2) .17 Korelasi positif terbukti
baik untuk pria dan wanita, dan setelah
mengoreksi berat badan yang lebih tinggi dari
Afrika. Pasien-pasien Amerika, sama-sama
berlaku baik pada subjek-subjek Afrika-Amerika
maupun Kaukasia. Sebaliknya, BMI berbanding
terbalik dengan aktivitas plasma renin,
menunjukkan bahwa peningkatan kadar
aldosteron dalam kaitannya dengan peningkatan
berat badan tidak tergantung pada renin.
wanita. , dapat berfungsi sebagai sumber penting
dari stimulus pelepasan aldosteron yang belum
teridentifikasi. Kemungkinan secretagog
aldosteron terkait adipocyte tersebut didukung
oleh demonstrasi pelepasan faktor stimulasi
aldosteron dari adiposit terisolasi.
Temuan Dudenbostel et al. menunjukkan
bahwa hipaldosteronisme yang lazim pada
pasien dengan hipertensi resisten dapat
dikaitkan, setidaknya sebagian, dengan
peningkatan obesitas, terutama obesitas visceral.
Jika benar, itu akan melibatkan kelebihan
aldosteron sebagai mediator penting hipertensi
terkait obesitas, dan dengan demikian ,
meningkatkan kemungkinan peran preferensi
antagonis aldosteron, tidak hanya untuk
pengobatan hipertensi resisten, tetapi lebih luas
untuk pengobatan hipertensi terkait obesitas.
Adipocytes Sebagai Sumber Langsung
Aldosteron Terkemuka Dengan Disfungsi
Vaskuler
Studi eksperimental menunjukkan, selain
melepaskan produk sekretori yang merangsang
pelepasan aldosteron adrenokortikal, adiposit
berfungsi sebagai sumber langsung aldosteron
dalam jumlah yang cukup untuk berkontribusi
terhadap peradangan perivaskular, disfungsi
endotel, dan kekakuan pembuluh darah.20 Studi
kultur sel menunjukkan bahwa adiposit memiliki
sintase aldosteron. dan bahwa ekspresi
aldosteron sintase dan produksi aldosteron
meningkat pada adiposit dewasa yang diisolasi
dari tikus db / db, model obesitas terkait
diabetes. Dalam model tikus yang sama ini,
blokade aldosteron dengan penggunaan
eplerenone meningkatkan disfungsi endotel
arteri. 20 Temuan ini menunjukkan bahwa
aldosteron yang dilepaskan dari adiposit
kemungkinan berkontribusi terhadap disfungsi
endotel dan kekakuan pembuluh darah, terutama
pada individu yang obesitas, dan dengan
demikian berkontribusi pada perkembangan
hipertensi resisten.
Peran langsung yang dimainkan oleh
aldosteron yang diturunkan dari adipocyte dalam
menyebabkan kekakuan pembuluh darah lebih
lanjut didukung oleh studi klinis yang
menunjukkan bahwa blokade aldosteron
meningkatkan fungsi vaskular pada pasien
hipertensi. Savoia et al. mengevaluasi efek
eplerenone vs atenolol pada kekakuan arteri
resistensi dari jaringan subkutan gluteal manusia
yang dinilai dengan miografi bertekanan. Dalam
evaluasi doubleblind, penulis menemukan
bahwa sementara penggunaan atenolol dikaitkan
dengan peningkatan kekakuan dinding arteri,
eplerenone secara signifikan mengurangi
kekakuan dinding ke tingkat yang sebanding
dengan kontrol normotensif. Peningkatan
kekakuan dinding arteri yang disebabkan oleh
eplerenone dikaitkan dengan penurunan rasio
kolagen / elastin, dan pengurangan mediator
inflamasi yang bersirkulasi. Dalam penelitian
ini, baik atenolol maupun eplerenone tidak
mempengaruhi relaksasi endotelial yang
bergantung pada pembuluh resistensi kecil.
Namun, penelitian lain klinis telah melaporkan
peningkatan fungsi endotel dari arteri besar
dengan spironolactone. Nishizaka et al.,
Misalnya, melaporkan peningkatan signifikan
dalam dilatasi yang diperantarai aliran arteri
brachialis setelah 3 bulan pengobatan dengan
spironolakton pada pasien dengan hipertensi
resisten. Gabungan, studi eksperimental dan
klinis ini memberikan bukti bahwa pelepasan
aldosteron terkait adiposit berkontribusi pada
pengembangan hipertensi, termasuk hipertensi
resisten, dengan mempromosikan peradangan,
disfungsi endotel, dan pengerasan pembuluh
darah.
Spironolakton untuk perawatan preferensial
dari kelebihan sodium dietary?
Ghazi et al. melaporkan analisis yang
menarik yang menunjukkan bahwa kemanjuran
antihipertensi spironolactone ditingkatkan pada
pasien yang mengkonsumsi diet tinggi sodium.
Dalam analisis retrospektif ini, respons BP
terhadap penggunaan spironolactone sebagai
terapi tambahan untuk terapi hipertensi resisten
yang tidak terkontrol telah dievaluasi. Sebelum
menambahkan spironolakton, semua subjek
yang dievaluasi telah menjalani, sebagai bagian
dari evaluasi klinis rutin mereka, analisis
pengumpulan urin 24 jam yang dilakukan
selama konsumsi diet normal setiap pasien.
Sebanyak 79 pasien dianalisis, di antaranya,
sekitar setengahnya adalah wanita dan
setengahnya adalah orang Amerika keturunan
Afrika. Yang penting, pasien ini sebagian besar
mengalami obesitas, dengan 76% memiliki
BMI> 30 kg / m2.
Setelah penambahan spironolakton 12,5–25
mg setiap hari ke obat yang ada, pengurangan
TD terkait secara signifikan lebih tinggi pada
pasien yang mengonsumsi natrium dalam jumlah
besar berdasarkan ekskresi natrium urin 24 jam
(> 200 meq / hari) .11 Khususnya, pasien pada
diet tinggi natrium memanifestasikan
pengurangan BP yang lebih besar dengan
penggunaan spironolactone pada urutan sekitar
12 mm Hg, dan secara keseluruhan,
kemungkinan respons SBP yang
menguntungkan (> 10 mm Hg) terkait dengan
peningkatan konsumsi natrium. Hubungan
positif antara diet natrium dan spironolakton ini badan, baik pada pria maupun wanita, tetapi
berlaku untuk pasien dengan kadar aldosteron khususnya pada yang pertama. Dalam sebuah
tinggi atau rendah, menunjukkan efek natriuretik studi terpisah pada sebagian besar pasien
preferensial spironolakton dalam pengaturan obesitas dengan hipertensi resisten, manfaat
konsumsi natrium diet, setidaknya dalam spironolactone tampaknya meningkat dalam
kelompok pasien kelebihan berat badan dan kaitannya dengan peningkatan konsumsi natrium
obesitas ini. Jika dikonfirmasi secara prospektif, makanan seperti yang tercermin oleh ekskresi
Temuan ini menunjukkan bahwa antagonis natrium urin 24 jam. Dikombinasikan, temuan
aldosteron mungkin sangat bermanfaat dalam baru-baru ini menunjukkan bahwa hipertensi
menangkal efek hipertensi dari menelan resisten, kelebihan aldosteron, dan asupan
sejumlah besar natrium, khas dari diet modern. natrium diet tinggi dapat dikaitkan dengan
kelebihan berat badan atau obesitas, sehingga
Kesimpulan penggunaan spironolactone, terutama dalam
Serangkaian penelitian telah menunjukkan kombinasi dengan diuretik thiazide yang bekerja
lama seperti chlorthalidone, mungkin sangat
bahwa PA adalah penyebab umum dari
hipertensi resisten. Studi terkait lebih lanjut bermanfaat dalam mengobati hipertensi terkait
menunjukkan bahwa bahkan lebih umum adalah obesitas.
kadar hipaldosteronisme yang lebih rendah yang
berkontribusi penting terhadap resistensi
pengobatan antihipertensi. Mengingat tubuh
literatur ini, tidak mengherankan bahwa
antagonis aldosteron sekarang telah terbukti
memberikan manfaat preferensial dibandingkan
dengan kelas agen lain untuk mengendalikan
hipertensi resisten. Dengan dipublikasikannya
hasil Pathway-2, spironolactone sekarang
ditetapkan dengan kuat sebagai agen keempat
yang paling efektif untuk mengobati TD tinggi
yang tidak terkontrol pada kombinasi tiga
kombinasi ACE inhibitor atau ARB, amlodipine,
dan diuretik thiazide yang bekerja lama. Hasil
Pathway-2 dalam kombinasi dengan studi
sebelumnya menunjukkan kisaran dosis efektif
untuk spironolactone 12,5-50 mg setiap hari
untuk mengobati hipertensi resisten.

Di luar hipertensi resisten, temuan terbaru

menunjukkan bahwa antagonis aldosteron juga
dapat memberikan manfaat istimewa dalam
mengobati hipertensi terkait obesitas, terutama
dalam pengaturan asupan natrium diet tinggi.
Manfaat yang dihipotesiskan ini didasarkan pada
pengamatan terbaru terkait peningkatan
kelebihan aldosteron terhadap peningkatan berat